阿扎那韋和考比泰特的hiv治療制劑的制作方法
【專(zhuān)利摘要】闡述了HIV化合物阿扎那韋和考比泰特的制劑和利用這些制劑的治療方法。
【專(zhuān)利說(shuō)明】阿扎那韋和考比泰特的ΗIV治療制劑
[0001] 與相關(guān)申請(qǐng)的交叉參考 本申請(qǐng)要求于2013年10月7日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)序列號(hào)61 /887，574的優(yōu)先權(quán)，所述 美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)通過(guò)引用全文并入本文。 發(fā)明領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明設(shè)及含有抗逆轉(zhuǎn)錄病毒化合物的雙藥組合、針對(duì)HIV有用的制劑。特別地， 本發(fā)明設(shè)及阿扎那韋(atazanavir)和考比泰特(cobicistat)的雙層組合制劑。另外，本發(fā) 明設(shè)及具有良好的物理性質(zhì)和低降解物(degradant)水平的阿扎那韋和考比泰特的固定劑 量組合片劑，W及兩種活性藥物組分的有效遞送。本發(fā)明還設(shè)及給需要治療的患者施用運(yùn) 些制劑的方法。
[0003] 發(fā)明背景 HIV-1(人免疫缺陷病毒-1)感染仍是重大醫(yī)學(xué)問(wèn)題，到2013年底，全世界數(shù)W千萬(wàn)計(jì)的 人仍被感染。HIV和AIDS(獲得性免疫缺陷綜合征）的病例數(shù)目已迅速上升。在2005年，報(bào)告 了大約500萬(wàn)例新感染，并且310萬(wàn)人死于AIDS。目前可用于HIV治療的藥物包括核巧逆轉(zhuǎn)錄 酶(RT)抑制劑或批準(zhǔn)的單丸劑組合:齊多夫定(或AZT或RETROVIR?)、去徑肌巧(或VIDEX?)、 司他夫定(或ZERIT?)、拉米夫定(或3TC或ΕΡ?ν?Γ)、扎西他濱(或孤C或HIVID?)、班巧酸阿 己卡韋（或ZIAGEN?)、替諾福韋二R比巧醋富馬酸鹽（Tenofovir disoproxil fumarate salt)(或VIREAD?)、恩曲他濱（或FTC - EMTRIVA?)、C0MBIVIR? (含有-3TC加上AZT)、 TRIZIVir(含有阿己卡韋、拉米夫定和齊多夫定XEPZICOM?(含有阿己卡韋和拉米夫定）、 T抓VADA? (含有VIREAD?和EMTRIVA? );非核巧逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑:奈韋拉平(或VIRAMUNE? )、地 拉韋定(或3650?1?1'01〇和依非韋倫(或51]51'1￥4*)、4了1?1?1^^(了抓￥404@ + 81]51'1￥4*)和依 曲韋林，W及擬膚蛋白酶抑制劑或批準(zhǔn)制劑:沙奎那韋、巧地那韋、利托那韋、奈非那韋、安 普那韋、洛匹那韋、KALETRA?(洛匹那韋和利托那韋）、達(dá)蘆那韋、阿扎那韋（REYATAZ?)和替 拉那韋（4?1'1￥此@)和考比泰特，^及整合酶抑制劑例如雷特格韋（156^1?655@)和 dolutegravir(仍未批準(zhǔn)），W及進(jìn)入抑制劑例如恩夫韋膚（T-20)(FUZE〇r)和馬拉韋羅 (SH^ZENTRY?)。
[0004] 如果單獨(dú)使用，則運(yùn)些藥物各自僅能暫時(shí)遏制病毒復(fù)制。然而，當(dāng)組合使用時(shí)，運(yùn) 些藥物對(duì)病毒血癥和疾病進(jìn)展具有深刻作用。事實(shí)上，由于組合療法的普遍應(yīng)用，在AIDS患 者中的死亡率中的顯著降低近期已記錄在案。然而，盡管運(yùn)些令人印象深刻的結(jié)果，30至 50%的患者可能最終仍失敗于組合藥物療法。不足夠的藥物效力、不依從、有限的組織穿透 和在某些細(xì)胞類(lèi)型內(nèi)的藥物特異性限制（例如大多數(shù)核巧類(lèi)似物在靜止細(xì)胞中不能憐酸 化)可能是敏感病毒的不完全抑制的原因。此外，當(dāng)存在亞最佳藥物濃度時(shí)，與頻繁的突變 滲入組合的HIV-1的高復(fù)制率和快速周轉(zhuǎn)導(dǎo)致藥物抗性變體的出現(xiàn)和治療失敗。因此，需要 顯示出不同的抗性模式和有利的藥物代謝動(dòng)力學(xué)W及安全概況的新型抗HIV藥劑，W提供 更多治療選項(xiàng)。
[0005] 上述藥物之一阿扎那韋目前已確立自身作為HIV治療中的第一線抗逆轉(zhuǎn)錄病毒 劑。它具有化學(xué)式C3姐日2佈〇7, W及l(fā)UPAC名稱(chēng)W-[(l幻-1-{[(2&3幻-3-?基-4-[(2幻-2- [(甲氧幾基)氨基]-3,3-二甲基-W'-{[4-川比晚-2-基)苯基]甲基}下燒酷阱]-1-苯基下燒- 2-基]氨基甲酯基}-2,2-二甲基丙基]氨基甲酸甲醋。它的結(jié)構(gòu)式在下文闡述：
該化合物在通過(guò)引用并入本文的美國(guó)專(zhuān)利號(hào)5,849,911中得到闡述且請(qǐng)求保護(hù)。阿扎 那韋不同于大多數(shù)其他PI之處在于它可W每天給予一次(而不是需要多個(gè)劑量/天），并且 對(duì)患者的脂質(zhì)譜(血液中的膽固醇及其他脂肪物質(zhì)的量)具有較小作用。如同其他蛋白酶抑 制劑，它僅與其他HI V藥劑組合使用。
[0006] 阿扎那韋可作為REYATAZ?(硫酸阿扎那韋）得自化istol-Myers Squ;Lbb Company, Princeton，New Jersey。如本文使用的，術(shù)語(yǔ)"阿扎那韋（a1:azanavi;r)"和"ATV"是同義的， 并且意指阿扎那韋。如本文使用的，術(shù)語(yǔ)"硫酸阿扎那韋（atazanavir sulfate)"意指阿扎 那韋硫酸鹽。硫酸阿扎那韋的化學(xué)名稱(chēng)是(35,85,95，125)-3，12-雙（1，1-二甲基乙基)-8- 徑基-4,11-二氧代-9-(苯基甲基)-6-[[4-(2-化晚基)苯基]甲基]-2,5,6，10，13-五氮雜十 四燒二酸二甲醋，硫酸鹽(sulfate) (1:1)。它的分子式是C3抽52佩〇7 ·此S〇4，其對(duì)應(yīng)于802.9的 分子量(硫酸鹽）。
[0007] REYATAZ?目前被批準(zhǔn)用于與其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒劑組合用于治療HIV-1感染。它W 膠囊形式W100 mg(毫克）、150 mg、200 mg和300 mg的強(qiáng)度（strength)提供。在美國(guó)和歐盟 化U)，對(duì)于患有HIV感染的首次接受治療的患者和有治療經(jīng)驗(yàn)的患者兩者，批準(zhǔn)的ATV劑量 是伴隨食物每天一次與利托那韋ΓΚΤν") 100 mg組合的300 mg。（參見(jiàn)REYATAZ?(硫酸阿扎 男β韋）膠囊-Reyataz包裝說(shuō)明書(shū)http ://packageinserts . bms . com/pi/pi_ rey曰t曰z.pdf. ο
[000引阿扎那韋被快速吸收(Tmax~2.5小時(shí)），且證實(shí)非線性藥物代謝動(dòng)力學(xué)(ΡΚ)，在每 天一次(QD) 200至800 mg的劑量范圍上，大于AUC(下文定義)和Cmax(下文定義)值的劑量 比例增加。穩(wěn)態(tài)在4至8天之間達(dá)到，具有大約2至3倍的累積。阿扎那韋與食物一起給予，因 為它增強(qiáng)生物利用度且降低PK變化性。在健康受試者和感染HIV的成人受試者中與清淡飲 食一起施用的ATV的平均消除半衰期在每天400 mg的穩(wěn)態(tài)劑量時(shí)為大約7小時(shí)。
[0009] 還具有意義的是稱(chēng)為考比泰特山〇扣別3*曰*)(在本文中被稱(chēng)為乂 0ΒΓ)的藥物。它 用于HIV的治療，但不特異性殺死病毒。相反，它具有抑制肝臟酶的顯著能力，所述肝臟酶代 謝用于治療HIV的其他藥劑?？急忍┨厥羌?xì)胞色素 P450 3A酶(包括重要的CYP3A4亞型）的有 力抑制劑。它還抑制腸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白質(zhì)，增加幾種HIV藥劑包括阿扎那韋的總體吸收?？急忍┨?具有化學(xué)式C40也3化化S2和下述結(jié)構(gòu)式：
該化合物在通過(guò)引用并入本文的美國(guó)專(zhuān)利號(hào)8,148,374中得到闡述且請(qǐng)求保護(hù)。
[0010] 考比泰特通過(guò)美國(guó)FDA批準(zhǔn)作為固定劑量組合STRIBILD ? (埃替拉韋、考比泰特、 恩曲他濱和富馬酸替諾福韋二化巧醋（tenofovir disoproxil化marate))的部分銷(xiāo)售，W 治療HIV感染。
[0011] 歐委會(huì)也已授予每天一次TYB0ST? (考比泰特150 mg片劑）的銷(xiāo)售許可，所述 TYB0ST ?為加強(qiáng)某些HIV藥的血液水平的藥物代謝動(dòng)力學(xué)增強(qiáng)劑。TYB0ST ?指示為作為在 患有HIV-1感染的成人中的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒組合療法的部分的HIV蛋白酶抑制劑阿扎那韋每 天一次300 mg和達(dá)蘆那韋每天一次800 mg的加強(qiáng)劑。更多信息可W在http:// WWW. ema. europa. eu/ema 處找至 Ij。
[0012] 與HIV藥劑包括阿扎那韋和考比泰特兩者施用相關(guān)的一個(gè)另外問(wèn)題是患者依從 性。因?yàn)樗蠬IV藥物均必須作為組合方案的部分服用，所W必須存在新的和更好的途徑W 確?；颊邔?shí)際上服用開(kāi)出的每種藥劑。如果有太多分開(kāi)的丸劑在太多時(shí)間間隔要吞咽，貝U 給藥變得不方便，并且堅(jiān)持治療是不太可能的。類(lèi)似地，如果丸劑或其他劑量單位自身難W 吞咽，則患者的依從性也可能受到嚴(yán)重?fù)p害。
[0013] 因此，本領(lǐng)域目前需要的是含有有力抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物的新的易于施用的組合制 劑，所述抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物用于針對(duì)HIV的治療。運(yùn)些新的雙藥制劑應(yīng)是方便且易于施用 的，W及在物理上穩(wěn)定的并且具有低降解物(degradant)水平，并且從而提供重要的HIV藥 劑的有效給藥。
[0014] 特別地，需要含有阿扎那韋和考比泰特的穩(wěn)定、易于施用的固定劑量組合(FDC)。 [001引發(fā)明概述 通過(guò)本發(fā)明，目前能夠降低已與HIV療法中改善的患者堅(jiān)持相關(guān)的丸劑負(fù)荷。依照本發(fā) 明，提供了包含300 mg ATV和150 mg C0BI的新的抑C片劑。FDC是由優(yōu)選通過(guò)濕法制粒過(guò)程 制造的片劑的ATV硫酸鹽成粒，和優(yōu)選通過(guò)干法制粒過(guò)程制造的C0BI成粒制造的雙層片劑。
[0016] 在第一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明設(shè)及針對(duì)HIV有用的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物的雙藥制劑 (two-化ug formulation)，其包含蛋白酶抑制劑阿扎那韋和考比泰特。
[0017] 本發(fā)明進(jìn)一步設(shè)及阿扎那韋和考比泰特W雙層片劑形式的雙藥組合，其是高度穩(wěn) 定的，具有非常有利的釋放概況，并且具有最低限度的降解物雜質(zhì)且無(wú)可見(jiàn)裂紋。
[0018] 本發(fā)明還設(shè)及使用含有阿扎那韋和考比泰特兩者的制劑，用于感染有HIV的患者 的一種或多種治療方法，所述制劑對(duì)于施用是簡(jiǎn)單方便的。
[0019] 在一個(gè)進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本發(fā)明還設(shè)及制備下文闡述的制劑的一種或多種方 法，W及如此制備的制劑。
[0020] 本發(fā)明的運(yùn)些目的W及其他目的在隨后的說(shuō)明書(shū)和所附權(quán)利要求中將變得顯而 易見(jiàn)。
[0021] 附圖簡(jiǎn)述 圖1是含有硫酸阿扎那韋和考比泰特的比較整體(monolithic)(單層)片劑的剖面?zhèn)纫?圖。
[0022] 圖2是顯示對(duì)于整體片劑(比較）、本發(fā)明的雙層片劑、Ξ層片劑（比較)和考比泰特 單一藥劑片劑(比較），在40°C和75%相對(duì)濕度下在8周后的考比泰特雜質(zhì)的圖。
[0023] 圖3是考比泰特的氧化降解的圖示。
[0024] 圖4是含有硫酸阿扎那韋和考比泰特層的比較Ξ層片劑的剖面?zhèn)纫晥D，具有介于 兩層之間的惰性賦形劑層。
[0025] 圖5是根據(jù)本發(fā)明含有硫酸阿扎那韋和考比泰特層的雙層片劑的剖面?zhèn)纫晥D。
[0026] 圖6是在長(zhǎng)期條件下（12個(gè)月），關(guān)于阿扎那韋/考比泰特片劑的總考比泰特雜質(zhì)的 圖。
[0027] 實(shí)施方案詳述 作為本發(fā)明的雙藥制劑的部分，第一活性組分是阿扎那韋。它可其基礎(chǔ)化學(xué)形式 利用，也可W作為鹽或前體藥物利用。特別地，硫酸阿扎那韋優(yōu)選用于本文的組合制劑中。
[0028] 第二活性組分是考比泰特，并且可技術(shù)人員可用的其形式中的任一種利用。
[0029] 根據(jù)本文描述的所有各個(gè)實(shí)施方案，本發(fā)明的制劑可劑量單位制劑口服施 用，所述劑量單位制劑含有技術(shù)人員可用的無(wú)毒的藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑和稀釋劑。 還可W包括一種或多種佐藥。
[0030] 本發(fā)明的藥物制劑優(yōu)選采取可口服施用片劑的形式。藥學(xué)上可接受的載體、賦形 劑或稀釋劑可W用于形成片劑，并且是藥用制劑領(lǐng)域中利用的那些。
[0031] 作為片劑，作為非限制性實(shí)例，運(yùn)些制劑可W含有微晶纖維素、徑甲基纖維素、徑 乙基纖維素、徑丙基纖維素化PC)、徑丙基甲基纖維素化PMC)、交聚維酬、交聯(lián)簇甲基纖維素 鋼、淀粉徑乙酸鋼和/或其他可用的賦形劑聚合物，W及憐酸二巧、淀粉、硬脂酸、硬脂酸儀 和乳糖和/或技術(shù)人員可用的其他賦形劑、粘合劑、增量劑、崩解劑、稀釋劑和潤(rùn)滑劑。在某 些實(shí)施方案中，微?；Y(jié)晶肥1鹽也可W是合適的。
[0032] 特別地，賦形劑微晶纖維素、淀粉徑乙酸鋼、交聚維酬、徑丙基纖維素和交聯(lián)簇甲 基纖維素鋼、W及硬脂酸和硬脂酸儀優(yōu)選用于本文。
[0033] 為了制備本發(fā)明的制劑，優(yōu)選在形成最終的阿扎那韋-考比泰特片劑之前，首先分 開(kāi)制備阿扎那韋和考比泰特的成粒。為了制備阿扎那韋成粒，活性劑首先與一種或多種上 述賦形劑一起在合適的混合器中混合，W將材料共混。優(yōu)選地，阿扎那韋（作為硫酸阿扎那 韋）與第一量的微晶纖維素、淀粉徑乙酸鋼和交聚維酬、W及徑丙基纖維素和硬脂酸滲和。 運(yùn)種混合物用水進(jìn)行濕法制粒，隨后為濕法研磨，并且隨后使顆粒干燥。其后，將第二量的 微晶纖維素、淀粉徑乙酸鋼和交聚維酬加入顆粒中且進(jìn)一步共混。隨后將硬脂酸儀加入共 混物中，并且在合適的容器中收集最終的阿扎那韋成粒。
[0034] 優(yōu)選地，在一個(gè)實(shí)施方案中，所利用的阿扎那韋量將是運(yùn)樣的，W便在最終片劑制 劑中遞送約300 mg藥物(作為游離堿）。
[0035] 為了制備作為阿扎那韋-考比泰特片劑的部分的考比泰特成粒，考比泰特優(yōu)選與 合適載體例如二氧化娃一起利用?？急忍┨?在二氧化娃上)隨后與第一量的微晶纖維素 W 及交聯(lián)簇甲基纖維素鋼共混。隨后加入第一量的硬脂酸儀，并且將材料共混。隨后將該混合 物娠壓(rolled)、壓實(shí)并篩選，W產(chǎn)生顆粒。隨后將第二量的微晶纖維素加入混合，并最后 加入混合第二量的硬脂酸儀。隨后在合適的容器中收集最終的考比泰特成粒。
[0036] 優(yōu)選地，在一個(gè)實(shí)施方案中，所利用的考比泰特量將是運(yùn)樣的，W便在最終片劑制 劑中遞送約150 mg藥物。
[0037] 為了制備含有阿扎那韋和考比泰特兩者的最終片劑，阿扎那韋成粒混合物和考比 泰特成?；旌衔飪烧呔褂帽绢I(lǐng)域可獲得的設(shè)備壓縮成雙層片劑。優(yōu)選地，雙層模具工藝 (tooling process)用于制備本文的片劑?？商娲?，Ξ層模具工藝可W用于(具有雙層設(shè) 置)制備本文的雙層片劑。還優(yōu)選本發(fā)明的片劑不是整體的。
[0038] 進(jìn)一步優(yōu)選本發(fā)明的片劑在從壓片機(jī)中釋放24小時(shí)內(nèi)，在室溫條件（~25°C和1 個(gè)大氣壓(atm.))下不顯示可見(jiàn)（用肉眼)裂紋。
[0039] 本發(fā)明的片劑具有在約28 - 39 SCU范圍內(nèi)的硬度值。
[0040] 當(dāng)在約8周時(shí)W及在40°C和75%相對(duì)濕度(畑)下進(jìn)行測(cè)量時(shí)，進(jìn)一步優(yōu)選本發(fā)明的 片劑具有小于約3.5%的總考比泰特雜質(zhì)（如下文定義的）。甚至更優(yōu)選地，片劑在運(yùn)些條件 下具有小于約3%的總考比泰特雜質(zhì)。甚至更優(yōu)選地，片劑在運(yùn)些條件下具有小于約2.5%的 總考比泰特雜質(zhì)。
[0041] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，還優(yōu)選當(dāng)在約12個(gè)月時(shí)和在5°C下進(jìn)行測(cè)量時(shí)，W及當(dāng)在約 12個(gè)月時(shí)W及在25°C和60%或75%畑下進(jìn)行測(cè)量時(shí)，W及當(dāng)在約12個(gè)月時(shí)W及在30°C和60% 或75% RH下進(jìn)行測(cè)量時(shí)，本發(fā)明的片劑具有小于約2%的總考比泰特雜質(zhì)。甚至更優(yōu)選地，片 劑在前述條件下具有小于約1.4%的總考比泰特雜質(zhì)。甚至更優(yōu)選地，片劑在運(yùn)些條件下具 有小于約1.2%的總考比泰特雜質(zhì)。
[0042] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，進(jìn)一步優(yōu)選本發(fā)明的片劑具有如下的規(guī)格:小于或等于約 4.0%的總考比泰特雜質(zhì)，W及如下的各個(gè)降解物水平:小于或等于約0.2%的BMT-115982; W 及小于或等于約0.2%的BMT-0089290。
[0043] 一旦收集壓縮片劑，就可W優(yōu)選制備任選的包衣懸浮液。核屯、片劑隨后可W使用 該包衣懸浮液進(jìn)行薄膜包衣。最終片劑優(yōu)選含有基于制劑總重量約20-45% (w/w)的阿扎那 韋，W及基于制劑總重量約15-40% (w/w)的考比泰特(具有載體）。還優(yōu)選基于最終制劑的 總重量，阿扎那韋和考比泰特一起占約35-85% (w/w)。
[0044] 作為本發(fā)明的部分闡述的本文雙組分制劑各自可W每天一次或幾次在約1至100 mg/kg體重的劑量范圍內(nèi)口服施用于人，通常在延長(zhǎng)時(shí)期內(nèi)，例如數(shù)天、數(shù)周、數(shù)月或甚至數(shù) 年。一個(gè)優(yōu)選的劑量范圍為約1至10 mg/kg體重/ 口服劑量。另一個(gè)優(yōu)選的劑量范圍為約1至 20 mg/kg體重/口服劑量。優(yōu)選地，本文制劑調(diào)配成每天一次、每周一次或甚至每月一次或 更長(zhǎng)的劑型，含有本文闡述的阿扎那韋和考比泰特的雙藥組合。更優(yōu)選地，本文闡述的最終 片劑制劑將遞送約300 mg阿扎那韋和約150 mg考比泰特。
[0045] 然而，應(yīng)理解對(duì)于任何特定患者的具體劑量水平和給藥頻率可W改變，并且將取 決于各種因素，包括采用的具體化合物的活性、該化合物的代謝穩(wěn)定性和作用長(zhǎng)度、年齡、 體重、一般健康狀況、性別、飲食、施用模式和時(shí)間、排泄速率、藥物組合、具體病癥的嚴(yán)重程 度、W及接受療法的主體、W及其他可能的因素。
[0046] 依照本發(fā)明，進(jìn)一步提供了用于治療病毒感染例如HIV感染和AIDS的治療方法。治 療設(shè)及給需要此類(lèi)治療的患者施用本文闡述的一種或多種藥物制劑，其含有抗病毒有效量 的兩種抗逆轉(zhuǎn)錄病毒化合物阿扎那韋和考比泰特，連同一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、 賦形劑或稀釋劑。如本文使用的，術(shù)語(yǔ)"抗病毒有效量"意指組合物和方法的每種活性組分 的總量，其足W顯示有意義的患者利益，即特征在于HIV感染抑制的急性狀況的抑制、改善 或治愈。當(dāng)應(yīng)用于雙藥組合時(shí)，該術(shù)語(yǔ)指導(dǎo)致療效的活性成分的組合量。如本文和權(quán)利要求 中使用的，術(shù)語(yǔ)"治療（treat)、治療（treating)、治療（treatment)"意指預(yù)防、改善或治愈 HIV和/或與HIV感染相關(guān)的疾病和狀況。
[0047] 下文實(shí)施例舉例說(shuō)明本發(fā)明的各個(gè)方面和實(shí)施方案，但不應(yīng)解釋為限制其范圍： 實(shí)施例1 -制造方法 阿扎那韋(ATV)成粒的制造 下文是用于制造用于ATV/C0BI薄膜包衣片的ATV成粒的方法的描述。需要時(shí)，材料可W 進(jìn)行預(yù)篩選。
[0048] 1.將微晶纖維素(粒內(nèi)部分）、硫酸阿扎那韋、硬脂酸、淀粉徑乙酸鋼(粒內(nèi)部分）、 交聚維酬(粒內(nèi)部分)和徑丙基纖維素加入合適的混合器中，并且將材料共混。
[0049] 2.用水將來(lái)自步驟1的預(yù)混料濕法制粒。
[0050] 3.使用合適的Comil將來(lái)自步驟2的顆粒濕法研磨。
[0051] 4.在合適的流化床干燥器中干燥來(lái)自步驟3的顆粒。
[0052] 5.使用合適的Comil將來(lái)自步驟4的干顆粒區(qū)分大小。
[0053] 6.將微晶纖維素(粒外部分）、淀粉徑乙酸鋼(粒外部分）、和交聚維酬(粒外部分） 加入來(lái)自步驟5的顆粒中，并且在合適的混合器中共混。
[0054] 7.將硬脂酸儀(粒外部分)加入來(lái)自步驟6的共混物中，并且在合適的混合器中共 混。將ATV成粒收集到合適的容器內(nèi)。
[00巧]考比泰特(C0BI)成粒的制造 下文是用于制造用于ATV/C0BI薄膜包衣片的考比泰特(C0BI)成粒的方法的描述。需要 時(shí)，材料可W進(jìn)行預(yù)篩選。
[0056] 1.將在二氧化娃上的考比泰特、微晶纖維素(粒內(nèi)部分）、和交聯(lián)簇甲基纖維素鋼 加入合適的混合器中，并且將材料共混。
[0057] 2.將硬脂酸儀(粒內(nèi)部分)加入含有來(lái)自步驟1的預(yù)混料的合適混合器中，并且將 材料共混。
[0058] 3.將來(lái)自步驟2的預(yù)混料2混合物娠壓壓實(shí)。用合適的分級(jí)篩研磨壓實(shí)的材料，W 產(chǎn)生顆粒。
[0059] 4.將微晶纖維素(粒外部分)加入來(lái)自步驟3的顆粒中，并且在合適的混合器中共 混。
[0060] 5.將硬脂酸儀(粒外部分)加入來(lái)自步驟4的共混物中，并且在合適的混合器中共 混。將COB I成粒收集到合適的容器內(nèi)。
[0061 ] ATV/C0BI薄膜包衣片的制造 下文是用于由ATV成粒和C0BI成粒制造 ATV/C0BI薄膜包衣片的方法的描述。
[0062] 1.將ATV成粒和C0BI成粒混合物壓縮成片劑。將核屯、片劑收集到散裝容器(bulk container)內(nèi)。
[0063] 2.通過(guò)在水中混合化a化y Pi址包衣材料制備包衣懸浮液。
[0064] 3.使用步驟2中制備的包衣懸浮液，薄膜包衣來(lái)自步驟1的核屯、片劑。
[0065] 4.將薄膜包衣片包裝到適當(dāng)?shù)娜萜鲀?nèi)。
[0066] 實(shí)施例2批次大小和配方 關(guān)于ATV/C0BI薄膜包衣片的代表性批次大小和配方分別在表1和2中提供。
注:阿扎那韋(作為游離堿)的量理論上等價(jià)于87.8%阿扎那韋硫酸鹽。 所示量等價(jià)于150 mg考比泰特(不含二氧化娃）。二氧化娃上的考比泰特的數(shù)量基于關(guān) 于二氧化娃上的考比泰特的藥物含量因子(DC巧進(jìn)行調(diào)整，具有微晶纖維素中的伴隨調(diào)整。 q.s.=足重;NA =不適用。
[0067]實(shí)施例3 -具有300 mg(作為游離堿）硫酸阿扎那韋/ 150 mg考比泰特的ATV/ C0BI薄膜包衣片的組成在下表3中闡述：
阿扎那韋（作為游離堿）的量理論上等價(jià)于87.8%阿扎那韋硫酸鹽。數(shù)量基于理論測(cè)定 "按現(xiàn)狀(as is)"是87.8%;341.7 mg硫酸阿扎那韋等價(jià)于300 mg阿扎那韋。調(diào)整可W基于 藥品批次的實(shí)際測(cè)定"按現(xiàn)狀"進(jìn)行，所述藥品批次用于藥物產(chǎn)品制造。
[0068] 考比泰特藥品是二氧化娃上的考比泰特。所示量等價(jià)于150 mg考比泰特(不含二 氧化娃）。二氧化娃上的考比泰特的數(shù)量基于關(guān)于二氧化娃上的考比泰特的藥物含量因子 (DC巧進(jìn)行調(diào)整，具有微晶纖維素中的伴隨調(diào)整。
[0069] (NC =非藥典N(xiāo)F =國(guó)家處方集Ph.化r.=歐洲藥典USP =美國(guó)藥典）。
[0070] 實(shí)施例3A/3B -關(guān)于ATV/C0BI固定劑量組合薄膜包衣片(FCT)的建議規(guī)格在下表 3A中闡述： ATV/C0BI FCT的每個(gè)批次的鑒定（identity)和質(zhì)量根據(jù)下表3A中提供的建議規(guī)格進(jìn) 行評(píng)價(jià)和證實(shí)。關(guān)于規(guī)格的分析方法編號(hào)后的名稱(chēng)"G"和"S"分別是一般方法和特定方法的 縮寫(xiě)。
[0071] 規(guī)格包括影響藥物產(chǎn)品的制造和質(zhì)量的藥物產(chǎn)品的所有質(zhì)量屬性(外觀、測(cè)定、含 量均勻性、雜質(zhì)/降解物和溶解）。微生物限度也是規(guī)格的部分。
[0072] 所有方法均加 W驗(yàn)證，W證實(shí)它們適合于其監(jiān)控ATV/C0BI FCT質(zhì)量的預(yù)期用途。 根據(jù)目前指南，分析方法就特異性、線性度、準(zhǔn)確度、精確度和穩(wěn)健性加 W驗(yàn)證。關(guān)于劑量單 位的均勻性的測(cè)試反映統(tǒng)一的藥典通則。
[0073] 調(diào)查研究和注冊(cè)穩(wěn)定性(包括臨床試驗(yàn)(肥研究））研究W及ATV/C0BI FCT的商業(yè) 規(guī)模批次的批次分析數(shù)據(jù)概括在表3B中提供。運(yùn)些批次視為建議商業(yè)過(guò)程的代表。
[0074] 表3B中概括的批次分析數(shù)據(jù)連同穩(wěn)定性數(shù)據(jù)一起用于證明建議規(guī)格。建議規(guī)格和 分析方法的證明在下文提供。
- - - - - - - -........................................................................................ 3立個(gè)調(diào)查研究穩(wěn)定性、Ξ個(gè)注冊(cè)穩(wěn)定性和屯個(gè)商業(yè)規(guī)模批次。規(guī)格的證明基于10個(gè)批 次-Ξ個(gè)調(diào)查研究穩(wěn)定性、Ξ個(gè)注冊(cè)穩(wěn)定性和四個(gè)商業(yè)規(guī)模批次提出。所有批次均滿足提 出的驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)。 b關(guān)于調(diào)查研究和注冊(cè)穩(wěn)定性批次的外觀/描述。 K關(guān)于商業(yè)產(chǎn)品的外觀/描述。 d任何個(gè)別未指定的未知起源的雜質(zhì)將針對(duì)COBI峰報(bào)告。 6ATV方法雜質(zhì)和ATV降解物的總和;藥品方法相關(guān)雜質(zhì)并未個(gè)別指定，然而，它們?cè)?總 ATV雜質(zhì)/降解物"下收集。 fCOBI方法雜質(zhì)和COBI降解物的總和;藥品方法相關(guān)雜質(zhì)并未個(gè)別指定，然而，它們?cè)?"總ATV雜質(zhì)/降解物"下收集。
[0075] 雜質(zhì)的表征 在ATV/C0BI FCT中未觀察到ATV相關(guān)雜質(zhì)/降解物。GS-465430、GS-9612、GS-445739、 GS-9398、GS-：344433、GS-9454是考比泰特藥品相關(guān)雜質(zhì)，其也是藥物產(chǎn)品降解物。81了- 111068、811'-111069、811'-115982和811'-089290是另外的考比泰特相關(guān)藥物產(chǎn)品降解物。
[0076] 規(guī)格的證明 關(guān)于建議規(guī)格(表3A中呈現(xiàn))的證明得到下述支持： ?使用建議的商業(yè)制劑和方法制造且在建議的商業(yè)包裝(皿PE瓶）中包裝的總共10個(gè) 批次用于支持ATV/C0BI FCT的建議規(guī)格，所述10個(gè)批次包括3個(gè)調(diào)查研究穩(wěn)定性、3個(gè)注冊(cè) 穩(wěn)定性(包括在生物等效性研究中使用的批次2J73499)和4個(gè)商業(yè)規(guī)模批次(批次# MTXX、 MTXY、MYVB和MYVC)。批次分析數(shù)據(jù)的概括在表3B中呈現(xiàn)。 ?在30°C/75%RH下來(lái)自3個(gè)注冊(cè)穩(wěn)定性批次的九個(gè)月穩(wěn)定性數(shù)據(jù)、來(lái)自2個(gè)調(diào)查研究 穩(wěn)定性批次的15個(gè)月穩(wěn)定性數(shù)據(jù)和來(lái)自一個(gè)調(diào)查研究穩(wěn)定性批次的12個(gè)月穩(wěn)定性數(shù)據(jù)用 于支持ATV/C0BI FCT的建議規(guī)格。穩(wěn)定繪?？捎脭?shù)據(jù)顯示在皿PE瓶中包裝的ATV/C0BI FCT 藥物產(chǎn)品在該研究中使用的長(zhǎng)期膽存條件巧°C、25°C/60%RH和30°C/75%畑）W及加速(40 °C/75%RH)膽存條件下是穩(wěn)定的。
[0077] 在配制方法期間，出乎意料地發(fā)現(xiàn)雙層制劑就穩(wěn)定性、可制造性和計(jì)劃的易于施 用而言是高度合適的。配制途徑自身不是直接的，也不是簡(jiǎn)單的。它是顯著的協(xié)同努力的結(jié) 果。
[0078] 首次嘗試設(shè)及整體(monolithic)(單層)片劑的配制，其中活性劑和賦形劑兩者均 相當(dāng)均勻地分散在整個(gè)片劑(不包括片劑包衣)的各處。運(yùn)在圖1中概念性示出。運(yùn)個(gè)規(guī)劃呈 現(xiàn)了理論挑戰(zhàn)。硫酸阿扎那韋是酸性的，而考比泰特對(duì)酸性降解途徑敏感。然而，不知道在 具有賦形劑的整體制劑基質(zhì)中的硫酸阿扎那韋對(duì)考比泰特的影響程度。盡管如此，充分預(yù) 期連同微晶纖維素 W及其他列出的賦形劑的兩種API阿扎那韋和考比泰特可W配制成穩(wěn)定 的整體片劑。
[0079] 測(cè)試了幾種整體共混物，其在很大程度上是單價(jià)的，并且全部獲得大約300 mg/ 150 mg的阿扎那韋活性劑與考比泰特的所需劑量比。然而，盡管賦形劑的存在，最終整體片 劑制劑證明在考比泰特穩(wěn)定性中比預(yù)期的相當(dāng)大地惡化。如圖2中的圖表示出的，當(dāng)總考比 泰特雜質(zhì)百分比針對(duì)時(shí)間進(jìn)行測(cè)量時(shí)，發(fā)現(xiàn)總雜質(zhì)%在401775%相對(duì)濕度下在封閉瓶中8周 后達(dá)到大約3.50%。運(yùn)被認(rèn)為是無(wú)法接受的，因?yàn)樵撍奖扔米鲄⒖嫉目急忍┨貑我凰巹┢?劑(也顯示于圖2中）高多于2-3倍。當(dāng)預(yù)計(jì)當(dāng)制劑膽存于常溫膽存條件下時(shí)會(huì)發(fā)生什么時(shí)， 圖2中關(guān)于雜質(zhì)線的大的向上斜率指示趨勢(shì)自身也是不利的。運(yùn)個(gè)結(jié)果指示整體片劑將不 用作最終制劑。（考比泰特雜質(zhì)測(cè)量為超過(guò)通過(guò)參考標(biāo)準(zhǔn)鑒定為考比泰特雜質(zhì)或降解產(chǎn)物 的0.05%闊值水平的雜質(zhì)/降解峰，或未鑒定為阿扎那韋雜質(zhì)峰的任何其他峰(未知的）。例 如，圖3示出參考降解產(chǎn)物如何由考比泰特形成）。
[0080] 因此剩下的問(wèn)題是如何形成具有可接受的考比泰特穩(wěn)定性的劑型。還提出通過(guò)具 有介于活性化合物的兩個(gè)分別層之間的惰性第Ξ層來(lái)分開(kāi)兩個(gè)藥物層。運(yùn)在圖4中概念性 示出。因此，開(kāi)發(fā)了Ξ層制劑，其中約250 mg惰性賦形劑材料作為硫酸阿扎那韋制劑層(600 mg)和考比泰特(在Si化上）制劑層(450 mg)之間的中間層或第二層分隔開(kāi)。分別嘗試按重 量計(jì)(二氧化娃重量相對(duì)于中間層)在量中最高達(dá)20%的中間層的各種組成，例如潤(rùn)滑微晶 纖維素（MCC)和具有SYL0ID ?二氧化娃賦形劑的MCC。另一種中間層制劑由大約相等部分 的潤(rùn)滑微晶纖維素和乳糖一水合物的混合物組成。還包括少量（約0.5 - 1重量％)硬脂酸 儀，W潤(rùn)滑惰性中間層制劑?？傊?，惰性層作用于分開(kāi)兩種主要化合物，且從而使兩種主要 化合物之間的相互作用顯著降到最低或得到消除。
[0081] 片劑隨后使用標(biāo)準(zhǔn)Ξ層模具和方法形成。如圖2中可見(jiàn)的，Ξ層片劑具有顯著增強(qiáng) 的考比泰特穩(wěn)定性和降低的降解概況，因?yàn)樵?0°C/75%相對(duì)濕度下在封閉瓶中8周后僅測(cè) 量到約2%考比泰特雜質(zhì)。運(yùn)與考比泰特單一藥劑片劑是非常相當(dāng)?shù)?，并且是與整體阿扎那 韋/考比泰特固定劑量組合片劑(其在8周后具有大約3.50%的考比泰特雜質(zhì)水平)相比較極 大改善的結(jié)果。
[0082] 然而，存在關(guān)于Ξ層片劑的出乎意料的問(wèn)題。盡管利用可接受的方法和方案，但對(duì) 于許多惰性層制劑，在阿扎那韋層和中間惰性層之間通常觀察到顯著裂縫。運(yùn)些裂縫通常 在從壓片機(jī)中脫出后發(fā)展。裂縫通常是肉眼直接可見(jiàn)的。然而，最成問(wèn)題的是裂縫的出現(xiàn)W 及其大小和裂縫總數(shù)目/片劑從一個(gè)Ξ層批次到下一個(gè)Ξ層批次是非常難W預(yù)測(cè)的。
[0083] 隨后采用更大表面積的模具，并且運(yùn)種方法通常生成在相似的壓縮力下不含裂縫 的Ξ層片劑。運(yùn)可能是由于更大的杯面積和/或更低的杯深度。但運(yùn)呈現(xiàn)另外的問(wèn)題。更大 表面積的片劑更寬，并且因此存在運(yùn)些片劑造成更大的吞咽風(fēng)險(xiǎn)的顯著關(guān)注，即使總Ξ層 片劑重量是相同的。服用HIV藥劑的許多人不僅是免疫妥協(xié)的，還可能也是體力不支W及虛 弱的。此外，運(yùn)種療法意欲是長(zhǎng)期的（最高達(dá)數(shù)年）。讓運(yùn)些患者嘗試吞咽具有更寬表面積的 運(yùn)些Ξ層片劑可能太過(guò)費(fèi)力且因此存在太多風(fēng)險(xiǎn)。如果患者不能保持依從，則藥劑無(wú)法發(fā) 揮其目的。
[0084] 因此，在嘗試形成合適的Ξ層制劑后，確定各種方法將無(wú)法獲得可接受的劑型。
[0085] 最終，驚訝地發(fā)現(xiàn)依照作為本發(fā)明在上文闡述的程序形成的雙層片劑是高度有效 的且是本文追求的。雙層片劑（未包衣形式)在圖5中概念性示出。即使在片劑內(nèi)的層界面 處，在兩種化學(xué)不相容性化合物硫酸阿扎那韋和考比泰特之間存在物理接觸，結(jié)果也指示 降解概況非常類(lèi)似于Ξ層片劑的那種。如圖巧旨示的，雙層制劑的降解概況非常接近于8周 后Ξ層制劑的那種。雙層片劑的概況也比整體阿扎那韋/考比泰特片劑的那種好得多，并且 與考比泰特單一藥劑片劑相當(dāng)。運(yùn)還指示在具有所選賦形劑的建立的制劑基質(zhì)內(nèi)，阿扎那 韋和考比泰特是非常相容的。同樣重要的是，與Ξ層片劑不同，對(duì)雙層片劑未觀察到裂紋。 同樣重要的是，如下文實(shí)施例4進(jìn)一步示出的，當(dāng)與單一藥劑阿扎那韋膠囊和考比泰特片劑 的共同施用相比較時(shí)，該雙層制劑還提供了生物等價(jià)的阿扎那韋和考比泰特暴露。因此，雙 層片劑出乎意料地是運(yùn)樣的制劑，其證明為最可行和適合于本文的開(kāi)發(fā)。如圖6也示出的， 本發(fā)明的片劑經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期是高度穩(wěn)定的，當(dāng)在由圖表所示的不同溫度和相對(duì)濕度條件下進(jìn)行 巧慢時(shí)，在12個(gè)月時(shí)具有小于約2%(和更低的)總考比泰特雜質(zhì)。
[0086] 實(shí)施例4 -阿扎那韋/考比泰特固定劑量組合生物等效性研究 進(jìn)行研究W證實(shí)當(dāng)與清淡飲食一起施用時(shí)，相比較與150 mg C0BI片劑共同施用的300 mg ATV膠囊，在ATV/C0BI (300/150 mg)的抑C中的ATV生物等效性。
[0087] 研究作為在健康受試者中的標(biāo)簽公開(kāi)、單一劑量、5時(shí)期、5次治療、隨機(jī)化交叉研 究進(jìn)行。受試者同等隨機(jī)化至八個(gè)治療順序之一 (ABCDE、A抓CE、BACDE、BADGE、ABCD、ABDC、 BACD或BADC)。受試者經(jīng)歷篩選評(píng)估，W在隨機(jī)化前的21天內(nèi)確定合格性。受試者在第1天給 藥前1天允許進(jìn)入臨床設(shè)施。在第1天和第8天時(shí)，根據(jù)指定的治療順序，在清淡飲食后，受試 者接受與150 mg C0BI片劑共同施用的300 mg ATV膠囊，或ATV/C0BI (300/150 mg)的抑C 片劑(分別為治療A或B)。在第15天和第22天時(shí)，根據(jù)指定的治療順序，在禁食條件下，受試 者接受與150 mg C0BI片劑共同施用的300 mg ATV膠囊，或ATV/C0BI (300/150 mg)的抑C 片劑(分別為治療C或D)。在第29天時(shí)，根據(jù)指定的順序，在高脂肪飲食后，一些受試者接受 ATV/C0BI (300/150 mg)的抑C片劑(治療E)。在每次治療之間存在7天清除清除期。
[0088] 在研究自始至終的預(yù)定時(shí)間收集用于藥物代謝動(dòng)力學(xué)(PK)分析的血樣。經(jīng)由身體 檢查(PE)、屯、電圖化CG)、物理測(cè)量、生命體征測(cè)量、臨床實(shí)驗(yàn)室測(cè)試和不良事件(AE)報(bào)告， 就安全性監(jiān)控受試者，并且根據(jù)指定的順序，一些受試者在時(shí)期4結(jié)束時(shí)(第24天)從研究離 開(kāi)，并且剩余受試者繼續(xù)至?xí)r期5,并且在時(shí)期5結(jié)束時(shí)(第31天)離開(kāi)。從第-1天直至從研究 離開(kāi)，受試者保持局限于臨床藥理學(xué)單元(CPU)。
[0089] 研究設(shè)計(jì)示意圖在下文呈現(xiàn)。
a受試者在第1天給藥前進(jìn)行隨機(jī)化 b受試者基于指定的治療順序在時(shí)期4結(jié)束時(shí)(第24天)離開(kāi) K受試者基于指定的治療順序在時(shí)期5結(jié)束時(shí)(第31天)離開(kāi) d篩選和入選 治療A:在清淡飲食后共同施用的阿扎那韋300 mg(膠囊)+ 150 mg考比泰特(片劑） 治療B:在清淡飲食后施用的阿扎那韋300 mg/150 mg考比泰特-抑C(片劑） 治療C:在禁食條件下共同施用的阿扎那韋300 mg(膠囊)+ 150 mg考比泰特(片劑） 治療D:在禁食條件下施用的阿扎那韋300 mg/150 mg考比泰特-抑C(片劑） 治療E:在高脂肪飲食后施用的阿扎那韋300 mg/150 mg考比泰特-抑C(片劑）。
[0090] 在該研究中，阿扎那韋300膠囊（治療A和C)作為得自化istol-Myers Squibb Company，Princeton，NJ的Reyataz(硫酸阿扎那韋）施用，并且150 mg考比泰特片劑（治療A 和C)作為得自Gilead SciencesJoster City,CA的二氧化娃上的考比泰特施用。FDC片劑 (治療B、D和E)如上文實(shí)施例1 -3中所述進(jìn)行制備。
[0091] 該III期試驗(yàn)比較ATV 300 mg + C0BI 150 mg相對(duì)于ATV 300 mg + RTV(利托那 韋）100 mg的功效和安全性(分別為85%相對(duì)于87%病毒抑制）。評(píng)價(jià)在清淡飲食后FDC相對(duì)于 個(gè)別地共同施用的ATV和C0BI中的ATV生物等效性和C0BI的相對(duì)生物利用度。
[0092] 在64個(gè)健康受試者中的運(yùn)種隨機(jī)化、標(biāo)簽公開(kāi)、交叉研究評(píng)價(jià)在單一劑量的ATV 300 mg/COBI 150 mg的抑C或者作為單獨(dú)藥劑共同施用的ATV 300 mg和C0BI 150 mg后的 48小時(shí)ATV和C0BI血漿濃度-時(shí)間曲線圖。治療在清淡飲食后施用，并且隨后為在每個(gè)時(shí)期 之間的7天清除。評(píng)價(jià)的藥物代謝動(dòng)力學(xué)(PK)參數(shù)為Cmax，最大血漿濃度;AUC(INF)，在濃度- 時(shí)間曲線下到無(wú)窮的面積;和AUC(O-T)，從零到具有可測(cè)量濃度的最后一個(gè)時(shí)間點(diǎn)的曲線 下面積。如果關(guān)于FDC相對(duì)于單獨(dú)施用的幾何平均數(shù)比(GMR)的90%置信區(qū)間（CI)落入所有 PK參數(shù)的0.80-1.25的預(yù)定限值內(nèi)，則確定ATV的生物等效性。
[0093] 代表性清淡飲食和難消化飲食如下表4a和4b中。
一朵燕^…'起南書(shū)#淹韓蒂杉;輯:餐，荀騷窮孫Γ盛A25(品α......................
SSSSSSV.NSSSNV.V.·····.?.ν·.·.·.>νν>>···νννννννννννννννν>ν?νν.νννν、、、、、、、、、、V、、V"一 VV*"、""VVVVVVVVV 一、.· ............................................ ......... a來(lái)源:美國(guó)農(nóng)業(yè)部營(yíng)養(yǎng)標(biāo)準(zhǔn)參考數(shù)據(jù)庫(kù)，版本25 (2012)。
[0094] 治療施用如下表5中。
[00M] ATV和C0BI的藥物代謝動(dòng)力學(xué)來(lái)源于血漿濃度相對(duì)于時(shí)間數(shù)據(jù)。待評(píng)價(jià)的藥物代 謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)包括:_
[0096] 通過(guò)驗(yàn)證的藥物代謝動(dòng)力學(xué)分析程序，通過(guò)非區(qū)室法衍生各個(gè)受試者藥物代謝動(dòng) 力學(xué)參數(shù)。實(shí)際時(shí)間用于分析。
[0097] 表6列出了對(duì)于評(píng)價(jià)藥物代謝動(dòng)力學(xué)遵循的取樣時(shí)間表。
[009引血漿樣品通過(guò)驗(yàn)證的LC-MS/MS測(cè)定就ATV和GOBI進(jìn)行分析，所述驗(yàn)證的LC-MS/MS 測(cè)定的細(xì)節(jié)是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。
[0099] 為了證實(shí)在測(cè)試(治療B)和參考制劑(治療A)之間的ATV生物等效性，將線性混合 效應(yīng)模型應(yīng)用于ATV Cmax、AUC(0-T)和AUC(INF)的自然對(duì)數(shù)，其中治療、時(shí)期和順序作為固 定效應(yīng)，并且受試者(順序)作為隨機(jī)效應(yīng)。將關(guān)于對(duì)數(shù)規(guī)模上的差異的點(diǎn)估計(jì)值和90%置信 區(qū)間指數(shù)化，W獲得在原始規(guī)模上的幾何平均數(shù)比率的估計(jì)值。如果對(duì)于ATV Cmax、AUC(〇- T)和AUC(INF)，測(cè)試制劑(300/150 mg ATV/C0BI的抑C片劑)與參考制劑(與150 mg GOBI共 同施用的300 mg ATV膠囊)的幾何平均數(shù)比率的90%置信區(qū)間包含在0.80至1.25內(nèi)，則得出 生物等效性的結(jié)論。
[0100] 類(lèi)似的線性混合效應(yīng)模型用于評(píng)價(jià)在禁食條件下的ATV相對(duì)生物利用度(治療D相 對(duì)于治療C)。對(duì)于Cmax、AUC(〇-T)和AUC(INF)，關(guān)于幾何平均數(shù)比率的點(diǎn)估計(jì)值和90%置信 區(qū)間來(lái)源于線性混合效應(yīng)模型。
[0101] 另外，當(dāng)作為FDC給予時(shí)，具有治療作為固定效應(yīng)和受試者作為隨機(jī)效應(yīng)的簡(jiǎn)化線 性混合效應(yīng)模型用于評(píng)估高脂肪飲食和清淡飲食對(duì)ATV暴露的作用。分開(kāi)的模型用于比較 當(dāng)FDC與高脂肪飲食一起給予時(shí)相對(duì)于禁食的暴露（治療E相對(duì)于治療D)，與高脂肪飲食一 起給予時(shí)相對(duì)于與清淡飲食一起給予時(shí)的暴露(治療E相對(duì)于治療B)，W及與清淡飲食一起 給予時(shí)相對(duì)于禁食的暴露(治療B相對(duì)于治療D)。
[0102] 類(lèi)似地，將線性混合效應(yīng)模型應(yīng)用于COB I Cmax、AUC (ο -τ)和AUC (INF)的自然對(duì) 數(shù)，W比較治療B與治療A，且比較治療D與治療C。提供了關(guān)于Cmax、AUC(0-Τ)和AUC(INF)的 幾何平均數(shù)比率的點(diǎn)估計(jì)值和90%置信區(qū)間。W上文對(duì)于ATV暴露描述相似的方式，評(píng)估高 脂肪飲食和清淡飲食對(duì)C0BI暴露的作用。
[0103] 研究的結(jié)果證實(shí)所有ATV PK參數(shù)GMR 90% CI落入預(yù)定限值內(nèi)，指示FDC與分開(kāi)共 同施用的ATV 300 mg和C0BI 150 mg的生物等效性(下表7)。盡管未詳細(xì)說(shuō)明，抑C中的C0BI 也滿足共同施用各個(gè)藥劑的生物等效性標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)方案治療的五個(gè)受試者具有總膽紅素升 高（1.2-2.1 X ULN)，其為全部改善的或已通過(guò)從研究離開(kāi)而得到解決。
[0104] 當(dāng)作為FDC或單獨(dú)藥劑施用時(shí)，ATV 300 mg和C0BI 150 mg的單一劑量是安全且充 分耐受的。
[0105] 因此，在本發(fā)明的一個(gè)方面，提供了包含硫酸阿扎那韋、考比泰特和藥學(xué)上可接受 的載體的片劑化組合物，所述組合物提供了如通過(guò)AUC(INF)測(cè)量的阿扎那韋的血液濃度概 況，所述AUC(INF)為約80%至125%的35623 ng.h/mL。在本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供了包含硫 酸阿扎那韋、考比泰特和藥學(xué)上可接受的載體的片劑化組合物，所述組合物提供了如通過(guò) AUC(0-T)測(cè)量的阿扎那韋的血液濃度概況，所述AUC(0-T)為約80%至125%的34848 ng. h/ mL。在本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供了包含硫酸阿扎那韋、考比泰特和藥學(xué)上可接受的載體的 片劑化組合物，所述組合物提供了如通過(guò)Cmax測(cè)量的阿扎那韋的血液濃度概況，所述Cmax 為約 80% 至 125% 的 4101 ng/mL。
[0106] 在本發(fā)明的一個(gè)方面，提供了包含硫酸阿扎那韋、考比泰特和藥學(xué)上可接受的載 體的片劑化組合物，所述組合物提供了如通過(guò)AUC(INF)測(cè)量的考比泰特的血液濃度概況， 所述AUC(INF)為約80%至125%的9225 ng.h/mL。在本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供了包含硫酸阿 扎那韋、考比泰特和藥學(xué)上可接受的載體的片劑化組合物，所述組合物提供了如通過(guò)AUC (0-T)測(cè)量的考比泰特的血液濃度概況，所述AUC(0-T)為約80%至125%的8912 ng. h/mL。在 本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供了包含硫酸阿扎那韋、考比泰特和藥學(xué)上可接受的載體的片劑 化組合物，所述組合物提供了如通過(guò)Cmax測(cè)量的考比泰特的血液濃度概況，所述Cmax為約 80〇/〇 至 125% 的 1351 ng/mL。
[0107] 在本發(fā)明的一個(gè)方面，提供了治療患者中的HIV感染的方法，其包括給所述患者施 用具有如上所述的血液濃度概況的組合物。
[0108] 前述說(shuō)明書(shū)僅是舉例說(shuō)明性的，并且不應(yīng)理解為W任何方式限制本發(fā)明的范圍或 潛在原理。事實(shí)上，除本文顯示且描述的那些之外，本發(fā)明的各種改變根據(jù)下述實(shí)施例和前 述說(shuō)明書(shū)對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員將變得顯而易見(jiàn)。此類(lèi)改變也預(yù)期落入所附權(quán)利要求的范圍 內(nèi)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種針對(duì)HIV有用的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物的制劑，其包含： a) 阿扎那韋;和 b) 考比泰特。2. 權(quán)利要求1的制劑，其中所述阿扎那韋采取硫酸阿扎那韋的形式。3. 權(quán)利要求2的制劑，其中所述制劑采取片劑的形式，其中所述片劑不是整體片劑或三 層片劑，所述三層片劑具有惰性賦形劑層作為中間層。4. 權(quán)利要求3的制劑，其中所述片劑是未顯示可見(jiàn)裂紋的雙層片劑。5. 權(quán)利要求4的制劑，其中所述雙層片劑遞送約300 mg作為游離堿的硫酸阿扎那韋和 約150 mg考比泰特。6. 權(quán)利要求5的制劑，其進(jìn)一步包含至少一種賦形劑。7. 權(quán)利要求6的制劑，其進(jìn)一步包含至少兩種賦形劑。8. 權(quán)利要求7的制劑，其包含至少三種賦形劑。9. 權(quán)利要求8的制劑，其中所述賦形劑選自硬脂酸、硬脂酸鎂、微晶纖維素、淀粉羥乙酸 鈉、交聚維酮、羥丙基纖維素和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。10. 權(quán)利要求6的制劑，其中所述賦形劑是微晶纖維素。11. 權(quán)利要求1的制劑，其中所述阿扎那韋占約20-45% (w/w)的所述制劑。12. 權(quán)利要求1的制劑，其中所述考比泰特占約15-40% (w/w)的所述制劑。13. 權(quán)利要求1的制劑，其中所述阿扎那韋和所述考比泰特一起占約35-85% (w/w)的所 述制劑。14. 一種治療患者中的HIV感染的方法，其包括給所述患者施用如權(quán)利要求1中要求保 護(hù)的制劑。15. -種治療患者中的HIV感染的方法，其包括給所述患者施用如權(quán)利要求4中要求保 護(hù)的制劑。16. -種治療患者中的HIV感染的方法，其包括給所述患者施用如權(quán)利要求5中要求保 護(hù)的制劑。17. -種治療患者中的HIV感染的方法，其包括給所述患者施用如權(quán)利要求10中要求保 護(hù)的制劑。18. -種制備阿扎那韋/考比泰特片劑制劑的方法，其包括： a) 分開(kāi)摻和阿扎那韋連同一種或多種賦形劑，其中所述賦形劑中的至少一種是微晶纖 維素，其中所述阿扎那韋首先與第一份所述一種或多種賦形劑摻和，以產(chǎn)生第一阿扎那韋 摻合料，并且進(jìn)一步其中所述第一摻合料隨后用水進(jìn)行濕法制粒，并且隨后進(jìn)行濕法研磨， 區(qū)分大小且干燥，并且其中第二份所述賦形劑隨后與所述干燥的第一摻合料摻和，以產(chǎn)生 第二阿扎那韋摻合料； b) 分開(kāi)摻和考比泰特連同一種或多種賦形劑，其中所述賦形劑中的至少一種是微晶纖 維素，其中所述考比泰特首先與第一份所述一種或多種賦形劑摻和，以產(chǎn)生第一考比泰特 摻合料，其中所述第一摻合料隨后進(jìn)行碾壓壓實(shí)且研磨成顆粒，并且其中第二份所述賦形 劑隨后與所述成粒的第一摻合料摻和，以產(chǎn)生第二考比泰特?fù)胶狭?和 c) 將所述第二阿扎那韋摻合料和所述第二考比泰特?fù)胶狭蠅嚎s成雙層片劑。19. 權(quán)利要求18的方法，其中所述制劑遞送約300 mg作為游離堿的硫酸阿扎那韋和約 150 mg考比泰特。20. 權(quán)利要求18的方法，其中在步驟a)中，所述第一份所述賦形劑是粒內(nèi)賦形劑，并且 所述第二份所述賦形劑是粒外賦形劑;并且進(jìn)一步其中在步驟b)中，所述第一份所述賦形 劑是粒內(nèi)賦形劑，并且所述第二份所述賦形劑是粒外賦形劑。21. 雙層片劑，其根據(jù)權(quán)利要求18的方法產(chǎn)生。22. 權(quán)利要求21的雙層片劑，其中所述片劑在40 °C和75%相對(duì)濕度下在8周后具有小于 約3%的總考比泰特雜質(zhì)。23. 權(quán)利要求22的雙層片劑，其中所述片劑在40 °C和75%相對(duì)濕度下在8周后具有小于 約2.5%的總考比泰特雜質(zhì)，并且進(jìn)一步其中所述片劑未顯示可見(jiàn)裂紋。24. -種包含阿扎那韋、考比泰特和藥學(xué)上可接受的載體的片劑化組合物，所述組合物 提供了如通過(guò)AUC(INF)測(cè)量的阿扎那韋的血液濃度概況，所述AUC(INF)為約80%至125%的 35623 ng.h/mL〇25. -種包含阿扎那韋、考比泰特和藥學(xué)上可接受的載體的片劑化組合物，所述組合物 提供了如通過(guò)AUC(O-T)測(cè)量的阿扎那韋的血液濃度概況，所述AUC(O-T)為約80%至125%的 34848 ng.h/mL〇26. -種包含阿扎那韋、考比泰特和藥學(xué)上可接受的載體的組合物，所述組合物包含小 于或等于約4.0%的總考比泰特雜質(zhì)。27. 如權(quán)利要求26中要求保護(hù)的組合物，其中所述組合物在約12個(gè)月時(shí)包含小于約2% 的總考比泰特雜質(zhì)。28. 如權(quán)利要求27中要求保護(hù)的組合物，其中所述組合物包含小于約1.4%的總考比泰 特雜質(zhì)。29. 如權(quán)利要求28中要求保護(hù)的組合物，其中所述組合物在從壓片機(jī)中釋放后不破裂。30. -種包含阿扎那韋、考比泰特和藥學(xué)上可接受的載體的組合物，所述組合物包含小 于或等于約0.2%的降解物BMT-115982或BMT-089290。31. 如權(quán)利要求30中要求保護(hù)的組合物，其中所述組合物包含小于或等于約4.0%的總 考比泰特雜質(zhì)。32. 如權(quán)利要求31中要求保護(hù)的組合物，其中所述組合物在約12個(gè)月時(shí)具有小于約2% 的總考比泰特雜質(zhì)。33. 如權(quán)利要求32中要求保護(hù)的組合物，其中所述組合物在約12個(gè)月時(shí)具有小于約 1.4%的考比泰特雜質(zhì)。34. 如權(quán)利要求33中要求保護(hù)的組合物，其中所述組合物在從壓片機(jī)中釋放后不破裂。35. -種治療患者中的HIV感染的方法，其包括給所述患者施用如權(quán)利要求34中要求保 護(hù)的組合物。36. -種包含阿扎那韋和考比泰特的片劑，所述片劑包含在40°C和75%相對(duì)濕度下在8 周后具有小于約3%的總考比泰特雜質(zhì)。37. 如權(quán)利要求36中要求保護(hù)的片劑，其中所述片劑在從壓片機(jī)中釋放24小時(shí)內(nèi)，在室 溫條件下不破裂。38. 如權(quán)利要求36中要求保護(hù)的片劑，其中所述片劑具有在約28-39 SCU范圍內(nèi)的硬度 值。39. 如權(quán)利要求38中要求保護(hù)的片劑，其中所述片劑是雙層片劑。40. 如權(quán)利要求39中要求保護(hù)的片劑，其中所述片劑具有小于約2.5%的總考比泰特雜 質(zhì)。41. 一種包含藥學(xué)有效量的阿扎那韋和考比泰特以及藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合 物，其中所述組合物具有按重量計(jì)小于約4%的考比泰特雜質(zhì)。42. 權(quán)利要求41的組合物，其中所述組合物是片劑。43. 權(quán)利要求42的組合物，其中當(dāng)貯存于室溫下時(shí)，所述組合物在約12個(gè)月時(shí)具有小于 約2%的考比泰特雜質(zhì)。44. 權(quán)利要求42的組合物，其中當(dāng)貯存于30 °C/75%RH下時(shí)，所述組合物在約12個(gè)月時(shí)具 有小于約2%的考比泰特雜質(zhì)。45. 權(quán)利要求42的組合物，其中當(dāng)貯存于25 °C/60%RH下時(shí)，所述組合物在約12個(gè)月時(shí)具 有小于約2%的考比泰特雜質(zhì)。46. 權(quán)利要求42的組合物，其中當(dāng)貯存于5°C下時(shí)，所述組合物在約12個(gè)月時(shí)具有小于 約2%的考比泰特雜質(zhì)。47. 權(quán)利要求42的組合物，其中當(dāng)貯存于40 °C和75%RH下時(shí)，所述組合物在約8個(gè)月時(shí)具 有小于約3.5%的考比泰特雜質(zhì)。
【文檔編號(hào)】A61K9/24GK106029058SQ201480066184
【公開(kāi)日】2016年10月12日
【申請(qǐng)日】2014年10月6日
【發(fā)明人】O.M.Y.庫(kù), F.尼法, J.陶, N.K.科塔拉, S.A.瓦里亞
【申請(qǐng)人】百時(shí)美－施貴寶愛(ài)爾蘭控股公司