專(zhuān)利名稱(chēng)：含有纈沙坦和nep抑制劑的藥物組合物的制作方法
專(zhuān)利說(shuō)明含有纈沙坦和NEP抑制劑的藥物組合物 血管緊張素II與靶細(xì)胞表面的特定受體相互作用。已經(jīng)可以確定被稱(chēng)為例如AT1-和AT2-受體的受體亞型。最近，人們做了大量的工作試圖確定與AT1-受體結(jié)合的物質(zhì)。該類(lèi)活性成分常被稱(chēng)為血管緊張素II拮抗劑。因?yàn)閷?duì)AT1-受體具有抑制作用，所以該類(lèi)拮抗劑可以被用作例如抗高血壓藥或用于治療其它適應(yīng)癥例如充血性心衰。因此，血管緊張素II拮抗劑被理解為是那些可以與AT1-受體亞型結(jié)合的活性成分。
如在例如N.Eng.J.Med.316，23(1987)第1429-1435頁(yè)中所述的那樣，腎素血管緊張素系統(tǒng)抑制劑是眾所周知的可以降低血壓和在高血壓和充血性心衰中發(fā)揮有益作用的藥物。已知有大量肽和非-肽類(lèi)的腎素血管緊張素系統(tǒng)抑制劑，最廣泛研究的是ACE抑制劑，其包括的藥物有卡托普利、依那普利、賴(lài)諾普利、貝那普利和螺普利。雖然ACE抑制劑的主要作用方式涉及阻止血管收縮肽Ang II的形成，但是，在Hypertension，16，4(1990)第363-370頁(yè)中報(bào)道了ACE可以裂解許多肽類(lèi)底物，包括作用于血管的肽緩激肽和P物質(zhì)。已經(jīng)證明可以用ACE抑制劑來(lái)防止緩激肽的降解，據(jù)Circ.Res.，66，1(1990)第242-248頁(yè)所報(bào)道，在一些情況中，ACE抑制劑的活性是通過(guò)緩激肽水平的升高而不是通過(guò)Ang II形成的抑制來(lái)介導(dǎo)的。因此，不能假定ACE抑制劑的作用僅僅是由于阻止了血管緊張素形成和隨后抑制了腎素血管緊張素系統(tǒng)所導(dǎo)致的。
中性?xún)?nèi)肽酶(EC 3.4.24.11；腦啡肽酶；必肽酶；NEP)是一種可以在芳族氨基酸的氨基末端上裂解各種肽底物的包含鋅的金屬蛋白酶。見(jiàn)Biochem.J.，241，(1987)第237-247頁(yè)。這種酶的底物非限制性地包括心鈉素(ANF，也被稱(chēng)為ANP)、腦鈉肽(BNP)、met和leu腦啡肽、緩激肽、神經(jīng)激肽A、和P物質(zhì)。
ANP是一族血管舒張、利尿和抗高血壓的肽類(lèi)，其一直是文獻(xiàn)中許多最近報(bào)道的主題，例如Annu.Rev.Pharm.Tox.，29，(1989)第23-54頁(yè)。一種形式——ANF 99-126是在心臟擴(kuò)張情況中由心臟釋放的循環(huán)肽激素。ANF的功能是維持鹽和水的體內(nèi)平衡以及調(diào)節(jié)血壓。ANF在循環(huán)中被至少兩個(gè)過(guò)程迅速滅活在A(yíng)m.J.Physiol.，256(1989)第R469-R475頁(yè)中所報(bào)道的受體-介導(dǎo)的清除和在Biochem.J.，243(1987)第183-187頁(yè)中所報(bào)道的通過(guò)NEP進(jìn)行的酶滅活。以前已經(jīng)證明NEP抑制劑增強(qiáng)了實(shí)驗(yàn)動(dòng)物進(jìn)行藥理學(xué)ANF注射后的低血壓、利尿、促尿鈉排泄和血漿ANF響應(yīng)。Sybertz等人在J.Pharmacol.Exp.Ther.250，2(1989)第624-631和Hypertension，15，2(1990)第152-161頁(yè)中報(bào)道了通過(guò)兩種特定的NEP抑制劑進(jìn)行的ANF的增強(qiáng)，同時(shí)，在US 4,749,688中一般性地公開(kāi)了用NEP來(lái)增強(qiáng)ANF。在US 4,740,499中，Olins公開(kāi)了噻奧芬(thiorphan)和凱拉托芬用于增強(qiáng)心房肽的應(yīng)用。此外，NEP抑制劑可降低血壓和發(fā)揮ANF-樣作用如在一些形式的實(shí)驗(yàn)性高血壓中的利尿和增加環(huán)鳥(niǎo)苷3’，5’-單磷酸(cGMP)排泄的作用。因?yàn)锳NF的抗體將抵消血壓的降低，所以NEP抑制劑的抗高血壓作用是通過(guò)ANF介導(dǎo)的。
長(zhǎng)期和不進(jìn)行控制的高血壓血管疾病最終將導(dǎo)致靶器官如心和腎的各種病理學(xué)改變。持續(xù)的高血壓也能導(dǎo)致中風(fēng)的發(fā)生率增加。因此，強(qiáng)烈需要對(duì)抗高血壓治療的功效進(jìn)行評(píng)估，即對(duì)除了血壓降低以外的其它心血管終點(diǎn)事件進(jìn)行檢查以進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療的益處。
高血壓血管疾病的性質(zhì)是多因素的。在某些情況中，已經(jīng)將具有不同作用機(jī)理的藥物聯(lián)用。但是，應(yīng)正確地考慮到任何具有不同作用方式的藥物的組合并不是一定會(huì)導(dǎo)致具有有利作用的組合，因此，需要有害的副作用較少的更有效的聯(lián)合治療。
本發(fā)明的一個(gè)方面涉及在存在或不存在可藥用載體情況下的包含纈沙坦或其可藥用鹽和中性?xún)?nèi)肽酶(NEP)抑制劑或其藥學(xué)有效的鹽的藥物組合以及包含該藥物組合的藥物組合物。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及通過(guò)施用包含纈沙坦加NEP抑制劑的藥物組合物來(lái)治療心和腎相關(guān)情況的方法或涉及包含纈沙坦或其可藥用鹽和中性?xún)?nèi)肽酶(NEP)抑制劑或其藥學(xué)有效的鹽的藥物組合物的應(yīng)用。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種包含纈沙坦或其可藥用鹽和中性?xún)?nèi)肽酶(NEP)抑制劑或其藥學(xué)有效的鹽以及利尿劑、尤其是氫氯噻嗪的藥物組合物。
纈沙坦是式(I)的AT1受體拮抗劑(S)-N-(1-羧基-2-甲基-丙-1-基)-N-戊?；?N-[2’-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基-甲基]胺，其在EP 0443983 A和US5,399,578中進(jìn)行了公開(kāi)，其公開(kāi)的內(nèi)容在這里被全文引入作為參考。

用于所說(shuō)組合的NEP抑制劑是式(II)的化合物及其可藥用的鹽，
其中 R2是1至7個(gè)碳的烷基、三氟甲基、苯基、被取代的苯基、-(CH2)1-4-苯基或-(CH2)1-4-被取代的苯基； R3是氫、1至7個(gè)碳的烷基、苯基、被取代的苯基、-(CH2)1-4-苯基或-(CH2)1-4-被取代的苯基； R1是羥基、1至7個(gè)碳的烷氧基或NH2； n是從1至15的整數(shù)；且 術(shù)語(yǔ)被取代的苯基涉及選自1-4個(gè)碳的低級(jí)烷基、1-4個(gè)碳的低級(jí)烷氧基、1-4個(gè)碳的低級(jí)烷硫基、羥基、Cl、Br或F的取代基。
優(yōu)選的式II的選擇性中性?xún)?nèi)肽酶抑制劑包括如下化合物，其中 R2是芐基； R3是氫； n是1至9的整數(shù)；且 R1是羥基。
更優(yōu)選的式II的選擇性中性?xún)?nèi)肽酶抑制劑在文獻(xiàn)中被報(bào)道為SQ28,603，其是其中 R2是芐基； R3是氫； n是1；且 R1是羥基的式II化合物。
Delaney等人在US 4,722,810中公開(kāi)了其中R2不是三氟甲基的式II的選擇性中性?xún)?nèi)肽酶抑制劑的制備。Delaney等人在US 5,223,516中公開(kāi)了其中R2是三氟甲基的式II的選擇性中性?xún)?nèi)肽酶抑制劑的制備。
本發(fā)明范圍內(nèi)的NEP抑制劑包括在US 4,610,816中所公開(kāi)的化合物(所說(shuō)的專(zhuān)利在這里被引入作為參考)，特別是包括N-[N-[1(S)-羧基-3-苯基丙基]-(S)-苯基丙氨?；鵠-(S)-異絲氨酸和N-[N-[((1S)-羧基-2-苯基)乙基]-(S)-苯基丙氨?；鵠-β-丙氨酸；在US 4,929,641中所公開(kāi)的化合物，特別是N-[2(S)-巰基甲基-3-(2-甲基苯基)-丙?；鵠蛋氨酸；在南非專(zhuān)利申請(qǐng)84/0670中所公開(kāi)的SQ 28603(N-[2-(巰基甲基)-1-氧代-3-苯基丙基]-β-丙氨酸)；UK 69578(順-4-[[[1-[2-羧基-3-(2-甲氧基乙氧基)丙基]-環(huán)戊基]羰基]氨基]-環(huán)己烷甲酸)及其活性對(duì)映異構(gòu)體；噻奧芬及其對(duì)映異構(gòu)體；反-噻奧芬(retro-thiorphan)；磷阿米酮；和SQ 29072(7-[[2-(巰基甲基)-1-氧代-3-苯基丙基]氨基]-庚酸)。上面所列NEP抑制劑的任何前體藥物形式例如其中一個(gè)或多個(gè)羧酸基團(tuán)被酯化的化合物也是適用的。
本發(fā)明范圍內(nèi)的NEP抑制劑還包括US 5,217,996中所公開(kāi)的化合物，特別是N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-對(duì)-苯基苯基甲基)-4-氨基-2R-甲基丁酸乙酯和N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-對(duì)-苯基苯基甲基)-4-氨基-2R-甲基丁酸或各種情況中的其可藥用的鹽；在EP 00342850中所公開(kāi)的化合物，特別是(S)-順-4-[1-[2-(5-茚滿(mǎn)基氧基羰基)-3-(2-甲氧基乙氧基)丙基]-1-環(huán)戊烷酰胺基]-1-環(huán)己烷甲酸；在GB 02218983中所公開(kāi)的化合物，特別是3-(1-[6-內(nèi)-羥基甲基二環(huán)[2，2，1]庚烷-2-外-氨基甲酰基]環(huán)戊基)-2-(2-甲氧基乙基)丙酸；在WO 92/14706中所公開(kāi)的化合物，特別是N-(1-(3-(N-叔丁氧基羰基-(S)-脯氨?；被?-2(S)-叔丁氧基-羰基丙基)環(huán)戊烷羰基)-O-芐基-(S)-絲氨酸甲酯；在EP 00343911中所公開(kāi)的化合物；在JP 06234754中所公開(kāi)的化合物；在EP 00361365中所公開(kāi)的化合物，特別是4-[[2-(巰基甲基)-1-氧代-3-苯基丙基]氨基]苯甲酸；在WO 90/09374中所公開(kāi)的化合物，特別是3-[1-(順-4-羧基羰基-順-3-丁基環(huán)己基-r-1-氨基甲?；?環(huán)戊基]-2S-(2-甲氧基乙氧基甲基)丙酸；在JP 07157459中所公開(kāi)的化合物，特別是N-((2S)-2-(4-聯(lián)苯基甲基)-4-羧基-5-苯氧基戊?；?甘氨酸；在WO94/15908中所公開(kāi)的化合物，特別是N-(1-(N-羥基氨基甲?；谆?-1-環(huán)戊烷羰基)-L-苯基丙氨酸；在US 5,273,990中所公開(kāi)的化合物，特別是(S)-(2-聯(lián)苯-4-基)-1-(1H-四唑-5-基)乙基氨基)甲基膦酸；在US 5,294,632中所公開(kāi)的化合物，特別是(S)-5-(N-(2-(膦?；谆被?-3-(4-聯(lián)苯基)丙酰基)-2-氨基乙基)四唑；在US 5,250,522中所公開(kāi)的化合物，特別是β-丙氨酸，3-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基-N-[二苯氧基氧膦基]甲基]-L-丙氨?；辉贓P 00636621中所公開(kāi)的化合物，特別是N-(2-羧基-4-噻吩基)-3-巰基-2-芐基丙酰胺；在WO93/09101中所公開(kāi)的化合物，特別是2-(2-巰基甲基-3-苯基丙酰氨基)噻唑-4-基甲酸；在EP 00590442中所公開(kāi)的化合物，特別是((L)-(1-((2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)-甲氧基)羰基)-2-苯基乙基)-L-苯基丙氨?；?-β-丙氨酸、N-[N-[(L)-[1-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)-甲氧基]羰基]-2-苯基乙基]-L-苯基丙氨?；鵠-(R)-丙氨酸、N-[N-[(L)-1-羧基-2-苯基乙基]-L-苯基丙氨?；鵠-(R)-丙氨酸、N-[2-乙酰硫基甲基-3-(2-甲基-苯基)丙?；鵠-蛋氨酸乙酯、N-[2-巰基甲基-3-(2-甲基苯基)丙?；鵠-蛋氨酸、N-[2(S)-巰基甲基-3-(2-甲基苯基)丙?；鵠-(S)-異絲氨酸、N-(S)-[3-巰基-2-(2-甲基苯基)丙?；鵠-(S)-2-甲氧基-(R)-丙氨酸、N-[1-[[1(S)-芐氧基羰基-3-苯基丙基]氨基]環(huán)戊基羰基]-(S)-異絲氨酸、N-[1-[[1(S)-羰基-3-苯基丙基]氨基]-環(huán)戊基羰基]-(S)-異絲氨酸、1，1’-[二硫代雙-[2(S)-(2-甲基芐基)-1-氧代-3，1-亞丙基]]-二-(S)-異絲氨酸、1，1’-[二硫代雙-[2(S)-(2-甲基芐基)-1-氧代-3，1-亞丙基]]-二-(S)-蛋氨酸、N-(3-苯基-2-(巰基甲基)-丙酰基)-(S)-4-(甲基巰基)蛋氨酸、N-[2-乙酰硫基甲基-3-苯基-丙酰基]-3-氨基苯甲酸、N-[2-巰基甲基-3-苯基-丙?；鵠-3-氨基苯甲酸、N-[1-(2-羧基-4-苯基丁基)-環(huán)戊烷羰基]-(S)-異絲氨酸、N-[1-(乙酰硫基甲基)環(huán)戊烷-羰基]-(S)-蛋氨酸乙酯、3(S)-[2-(乙酰硫基甲基)-3-苯基-丙?；鵠氨基-ε-己內(nèi)酰胺；和在WO 93/10773中所公開(kāi)的化合物，特別是N-(2-乙酰硫基甲基-3-(2-甲基苯基)丙?；?-蛋氨酸乙酯。
利尿劑是例如可選自氯噻嗪、氫氯噻嗪、甲氯噻嗪和氯噻酮的噻嗪類(lèi)衍生物。最優(yōu)選氫氯噻嗪。
可以相互組合的化合物可以以可藥用鹽的形式存在。如果這些化合物具有例如至少一個(gè)堿性中心，則其可以形成酸加成鹽。如果需要的話(huà)，還可以形成具有另外存在的堿性中心的相應(yīng)的酸加成鹽。具有至少一個(gè)酸性基團(tuán)(例如COOH)的化合物還可以與堿形成鹽。如果化合物例如既包含羧基又包含氨基，則還可以形成相應(yīng)的內(nèi)鹽。
對(duì)于N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-對(duì)-苯基苯基甲基)-4-氨基-2R-甲基丁酸乙酯而言，優(yōu)選的鹽包括在US 5,217,996中所公開(kāi)的鈉鹽、三乙醇胺鹽和三(羥基甲基)氨基甲烷鹽。三乙醇胺鹽和三(羥基甲基)氨基甲烷鹽的制備可以如下所述的那樣來(lái)進(jìn)行 三乙醇胺-向N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-對(duì)-苯基苯基甲基)-4-氨基-2R-甲基丁酸乙酯(349mg，0.848mmol)中加入5ml乙醚和0.113ml(0.848mmol)在1ml乙酸乙酯中的三乙醇胺。對(duì)固體進(jìn)行收集并干燥，熔點(diǎn)69-71℃。

三(羥基甲基)氨基甲烷-向N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-對(duì)-苯基苯基甲基)-4-氨基-2R-甲基丁酸乙酯(3.2g，7.78mmol)中加入32ml乙酸乙酯和940mg(7.78mmol)三(羥基甲基)氨基甲烷。將該混懸液用45ml乙酸乙酯進(jìn)行稀釋并將其回流一整夜(～20小時(shí))。將該反應(yīng)冷卻至0℃，過(guò)濾，用乙酸乙酯對(duì)固體進(jìn)行洗滌并干燥，熔點(diǎn)114-115℃。
與三乙醇胺和三(羥基甲基)氨基甲烷形成的N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-對(duì)-苯基苯基甲基)-4-氨基-2R-甲基丁酸乙酯的鹽是新的并且可以被用作NEP抑制劑。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是所說(shuō)的新的鹽、其用作NEP抑制劑。尤其是用于預(yù)防和治療與NEP的抑制有關(guān)的情況和疾病的應(yīng)用、包含這些鹽的藥物組合物以及其與纈沙坦的組合，尤其是用于治療上下文中所公開(kāi)的本發(fā)明的組合可以進(jìn)行應(yīng)用的情況和疾病。
已經(jīng)令人吃驚地發(fā)現(xiàn)，纈沙坦和NEP抑制劑的組合獲得了比單獨(dú)給予纈沙坦、ACE抑制劑或NEP抑制劑所獲得的療效更高的療效并且出現(xiàn)的血管性水腫低于單獨(dú)給予血管肽酶抑制劑時(shí)所觀(guān)察到的血管性水腫。通過(guò)作用持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)可以證明獲得了更大的功效?？梢酝ㄟ^(guò)下一次給藥前回復(fù)至基準(zhǔn)的時(shí)間或曲線(xiàn)下面積(AUC)來(lái)對(duì)作用的持續(xù)時(shí)間進(jìn)行監(jiān)測(cè)，并且將其表示為血壓毫米汞柱的變化(mmHg變化)和作用持續(xù)時(shí)間(分鐘、小時(shí)或天)的乘積。
另外的益處是可以通過(guò)使用本發(fā)明被組合各藥物的較低劑量來(lái)降低劑量，例如，所需的劑量不僅常常更小，并且還可以以更低的頻率來(lái)進(jìn)行應(yīng)用，或者可以用其來(lái)降低副作用的發(fā)生率。不考慮該情況的病原學(xué)，纈沙坦或其可藥用鹽和NEP抑制劑或其可藥用鹽的組合給藥在更高百分比的接受治療的患者中產(chǎn)生了顯著療效，即，具有更高的響應(yīng)率。這與被治療患者的愿望和需要相一致。
可以證實(shí)，使用纈沙坦和NEP抑制劑的聯(lián)合治療通過(guò)改善功效和具有更高的相應(yīng)率而產(chǎn)生了更有效的抗高血壓治療(不論是對(duì)于惡性高血壓、原發(fā)性高血壓、腎血管性高血壓、糖尿病性高血壓、單純收縮期高血壓還是對(duì)于其它繼發(fā)性高血壓而言都是如此)。該組合還可用于治療或預(yù)防心衰如(急性和慢性)充血性心衰、左心室機(jī)能障礙和肥厚性心肌病、糖尿病性心肌病、室上性和室性心律不齊、心房纖維顫動(dòng)、心房撲動(dòng)或有害的血管重構(gòu)。還可以證實(shí)纈沙坦和NEP抑制劑治療在心肌梗塞及其后遺癥的治療和預(yù)防中有益。纈沙坦加NEP抑制劑的組合還可用于治療動(dòng)脈粥樣硬化、心絞痛(不論是穩(wěn)定還是不穩(wěn)定的心絞痛)、和腎機(jī)能不全(糖尿病性和非糖尿病性的)。此外，用纈沙坦和NEP抑制劑進(jìn)行的組合治療可以改善內(nèi)皮機(jī)能障礙，從而可以在正常內(nèi)皮功能被擾亂的疾病如心衰、心絞痛和糖尿病中提供益處。此外，本發(fā)明的組合還可以用于繼發(fā)性醛固酮增多癥、原發(fā)性和繼發(fā)性肺高血壓、腎衰竭情況，如糖尿病性腎病、腎小球腎炎、硬皮病、腎小球硬化、原發(fā)性腎病的蛋白尿、以及腎血管高血壓、糖尿病性視網(wǎng)膜病的治療或預(yù)防、其它血管病癥如偏頭痛、外周血管疾病、雷諾氏病、腔的增生、認(rèn)知機(jī)能障礙(如阿耳茨海默氏病)、青光眼和中風(fēng)的控制。
用類(lèi)名、商品名或代碼確定的活性物質(zhì)的結(jié)構(gòu)可以得自標(biāo)準(zhǔn)概述“默克索引”的現(xiàn)行版本或得自數(shù)據(jù)庫(kù)，例如Life Cycle Patents International(例如IMS World Publications)。其相應(yīng)的內(nèi)容在這里被引入作為參考。在這些參考資料的基礎(chǔ)上，本領(lǐng)域技術(shù)人員完全能夠?qū)υ摶钚晕镔|(zhì)進(jìn)行確定，同樣也能對(duì)其進(jìn)行制備并用體外和體內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)?zāi)Ｐ蛯?duì)藥學(xué)適應(yīng)癥以及性質(zhì)進(jìn)行測(cè)試。
在例如US專(zhuān)利、EP、GB、JP或WO專(zhuān)利申請(qǐng)中所涉及的NEP抑制劑主題物質(zhì)，尤其是在其權(quán)利要求或操作實(shí)施例中所公開(kāi)的相應(yīng)的NEP抑制劑及其可藥用鹽和藥物組合物在這里都被引入作為參考。
相關(guān)領(lǐng)域的技術(shù)人員完全能夠?qū)ο嚓P(guān)的試驗(yàn)?zāi)Ｐ瓦M(jìn)行選擇以證明本發(fā)明的組合在上下文所表明的治療適應(yīng)癥中的功效。
用纈沙坦和N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-對(duì)-苯基苯基甲基)-4-氨基-2R-甲基丁酸乙酯通過(guò)例如使用如下的方法學(xué)來(lái)進(jìn)行有代表性的研究。
用維持正常鹽飲食或用鹽負(fù)載(大鼠食物中加4-8％的鹽或用1％NaCl作為飲用水)的各種動(dòng)物模型對(duì)藥物的功效進(jìn)行了評(píng)估，其中所說(shuō)的動(dòng)物模型包括醋酸脫氧皮質(zhì)酮-鹽大鼠(DOCA-鹽)和自發(fā)性高血壓大鼠(SHR)。
DOCA-鹽試驗(yàn)?zāi)Ｐ褪褂眉毙曰蚵匝芯糠桨?。急性研究操作包括?小時(shí)的實(shí)驗(yàn)期間內(nèi)用具有內(nèi)在的股動(dòng)脈和靜脈插管的大鼠對(duì)各試驗(yàn)物質(zhì)的作用進(jìn)行評(píng)估。急性研究操作對(duì)試驗(yàn)物質(zhì)在DOCA-鹽高血壓的確定相期間降低血壓的能力進(jìn)行評(píng)估。相反，慢性研究操作對(duì)試驗(yàn)物質(zhì)在DOCA-鹽高血壓的發(fā)展相期間預(yù)防或延遲血壓升高的能力進(jìn)行評(píng)估。因此，在慢性研究操作中可以通過(guò)無(wú)線(xiàn)電發(fā)射器來(lái)對(duì)血壓進(jìn)行監(jiān)測(cè)。在開(kāi)始DOCA-鹽處理前、即在誘導(dǎo)高血壓前通過(guò)手術(shù)將無(wú)線(xiàn)電發(fā)射器植入到大鼠的腹主動(dòng)脈中。在長(zhǎng)達(dá)6星期的時(shí)間(DOCA-鹽給藥前約一周和其后的5周)內(nèi)對(duì)血壓進(jìn)行長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)。
用2-3％在氧吸入劑中的異氟烷，然后用阿米妥鈉(異戊巴比妥)100mg/kg，ip對(duì)大鼠進(jìn)行麻醉。通過(guò)穩(wěn)態(tài)呼吸方式來(lái)對(duì)麻醉水平進(jìn)行評(píng)估。
急性研究操作 在DOCA植入時(shí)對(duì)大鼠進(jìn)行單側(cè)腎切除術(shù)。對(duì)左側(cè)脅腹和頸部背面的毛發(fā)進(jìn)行修剪并用無(wú)菌的酒精藥簽和聚維酮/碘對(duì)其進(jìn)行擦拭。在手術(shù)期間，將大鼠放置到一個(gè)進(jìn)行加熱的墊上以將其體溫維持在37攝氏度。
在皮膚和下面的肌肉上切一個(gè)20mm的切口以暴露出左側(cè)的腎。將該腎從周?chē)慕M織上游離下來(lái)，將其外置并在與主動(dòng)脈結(jié)合處附近在腎動(dòng)脈和靜脈周?chē)祪蓚€(gè)牢固的結(jié)(3-0絲)。然后，將腎動(dòng)脈和靜脈切斷并將腎取出。分別用4-0絲縫合線(xiàn)和不銹鋼傷口夾將肌肉和皮膚閉合。同時(shí)，在頸部的后面切一個(gè)15mm的切口并同時(shí)皮下植入一個(gè)包含醋酸脫氧皮質(zhì)酮(100mg/kg)的可釋放3-周的小丸(Innovative Research of America，Sarasota，F(xiàn)lorida)。然后用不銹鋼夾將該傷口閉合，將兩個(gè)傷口都用聚維酮/碘進(jìn)行處理；在手術(shù)后，給大鼠肌內(nèi)注射普魯卡因青霉素G(100,000U)和皮下注射丁丙諾啡(0.05-0.1mg/kg)。立即給大鼠飲用1％NaCl+0.2％KCl的飲用水，將這種處理持續(xù)至少3周，這時(shí)動(dòng)物出現(xiàn)高血壓，從而可以用其來(lái)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。
在實(shí)驗(yàn)前48小時(shí)，將動(dòng)物用異氟烷進(jìn)行麻醉，并向股動(dòng)脈和靜脈中植入導(dǎo)管以進(jìn)行血壓測(cè)定、血的收集和試驗(yàn)化合物的給藥。將大鼠關(guān)在樹(shù)脂玻璃籠子中，使大鼠恢復(fù)48小時(shí)，所說(shuō)的籠子還被用作實(shí)驗(yàn)室。
慢性研究操作 這種操作與上面的操作相同，只是在單側(cè)腎切除術(shù)和植入DOCA和鹽前7-10天給大鼠植入無(wú)線(xiàn)電發(fā)射器。此外，大鼠也不進(jìn)行放置股動(dòng)脈和靜脈插管的手術(shù)。無(wú)線(xiàn)電發(fā)射器是如M.K.Bazil、C.Krulan和R.L.Webb，“對(duì)有意識(shí)的自發(fā)性高血壓大鼠的心血管參數(shù)進(jìn)行的遙測(cè)監(jiān)測(cè)”，J.Cardiovasc.Pharmacol.22897-905，1993中所述的那樣來(lái)進(jìn)行移植的。
然后，在計(jì)算機(jī)上對(duì)方案進(jìn)行設(shè)定以在每一預(yù)定的時(shí)間點(diǎn)對(duì)血壓、心率等等進(jìn)行測(cè)量。在各時(shí)間點(diǎn)并以各種時(shí)間間隔來(lái)收集基準(zhǔn)數(shù)據(jù)。例如，基準(zhǔn)或給藥前的值通常是在給藥前24小時(shí)所收集的數(shù)據(jù)并且是由三次連續(xù)測(cè)定的平均值所組成的。
在給藥前、給藥期間和給藥后的各預(yù)先選擇的時(shí)間點(diǎn)對(duì)血壓、心率和活動(dòng)進(jìn)行測(cè)定。所有的測(cè)量都是用不受限制和不受干擾的動(dòng)物進(jìn)行的。由電池壽命所決定的最大研究時(shí)間可以長(zhǎng)達(dá)9個(gè)月。對(duì)于這種持續(xù)時(shí)間的研究而言，給大鼠口服給藥(1-3ml/kg基質(zhì))，每天給藥不超過(guò)兩次，或者通過(guò)飲用水來(lái)將藥物進(jìn)行給藥或者通過(guò)與食物混合來(lái)將藥物進(jìn)行給藥。對(duì)于持續(xù)時(shí)間較短，即高至8周的研究而言，通過(guò)皮下植入微型滲透泵來(lái)進(jìn)行給藥。根據(jù)藥物傳遞速率和時(shí)間來(lái)對(duì)微型滲透泵進(jìn)行選擇。纈沙坦的劑量范圍為1至10mg/kg/天，N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-對(duì)-苯基苯基甲基)-4-氨基-2R-甲基丁酸乙酯的范圍為10至50mg/kg/天。
此外，用SHR來(lái)對(duì)纈沙坦與N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-對(duì)-苯基苯基甲基)-4-氨基-2R-甲基丁酸乙酯聯(lián)用的作用來(lái)進(jìn)行研究。通過(guò)用于抑制腎素血管緊張素系統(tǒng)(RAS)的長(zhǎng)期鹽負(fù)荷或通過(guò)用于活化SHR中的RAS的長(zhǎng)期鹽不足來(lái)改變SHR的高血壓背景?？梢酝ㄟ^(guò)進(jìn)行這些操作來(lái)對(duì)各種試驗(yàn)物質(zhì)的功效進(jìn)行更廣泛的評(píng)估。實(shí)驗(yàn)所用的自發(fā)性高血壓大鼠(SHR)是由Taconic Farms，Germantown，New York(TacN(SHR)fBR)提供的。將無(wú)線(xiàn)電遙測(cè)裝置(Data Sciences International，Inc.，St.Paul，Minnesota)植入到所有14至16周大的試驗(yàn)動(dòng)物的下腹部主動(dòng)脈中。在開(kāi)始實(shí)驗(yàn)前，使所有的SHR在植入操作后恢復(fù)至少2周。用該無(wú)線(xiàn)電發(fā)射器連續(xù)對(duì)心血管參數(shù)進(jìn)行監(jiān)測(cè)并將其傳遞到然后可以收集數(shù)字信號(hào)并用電腦數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)對(duì)其進(jìn)行存儲(chǔ)的接收器中。在其居住的籠子中對(duì)有意識(shí)的可以自由活動(dòng)的SHR的血壓(平均動(dòng)脈壓、心臟收縮壓和舒張壓)和心率進(jìn)行監(jiān)測(cè)。每隔10分鐘對(duì)動(dòng)脈血壓和心率測(cè)量10秒鐘并對(duì)其進(jìn)行記錄。所報(bào)告的各大鼠的數(shù)據(jù)表示為24小時(shí)內(nèi)的均值并且是由每天所收集的144個(gè)10分鐘的樣品所組成的。血壓和心率的基準(zhǔn)值是由在開(kāi)始藥物治療前讀取的三個(gè)連續(xù)的24小時(shí)的平均數(shù)所組成的。在控制室的溫度和濕度下將所有的大鼠都單獨(dú)飼養(yǎng)并使其維持一種12小時(shí)的光暗循環(huán)。除心血管參數(shù)外，每周還對(duì)所有大鼠的體重進(jìn)行測(cè)量。通過(guò)每天口服管飼法以飲用水的形式來(lái)進(jìn)行治療或者以上面所述的微型滲透泵的形式來(lái)進(jìn)行治療。如果給予飲用水，則每周對(duì)水的消耗情況進(jìn)行5次測(cè)定。然后根據(jù)各大鼠對(duì)水的消耗情況、飲用水中的藥物濃度、以及個(gè)體體重來(lái)計(jì)算各大鼠的纈沙坦和N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-對(duì)-苯基苯基甲基)-4-氨基-2R-甲基丁酸乙酯的劑量。所有在飲用水中的藥物溶液每隔3至4天更新一次。纈沙坦在飲用水中的一般劑量為3至30mg/kg/天，而N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-對(duì)-苯基苯基甲基)-4-氨基-2R-甲基丁酸乙酯的劑量高度依賴(lài)于所用的特定物質(zhì)。在大多數(shù)情況中，當(dāng)作為單一治療進(jìn)行給藥時(shí)，其每日劑量不超過(guò)50mg/kg/天。對(duì)于聯(lián)合給藥而言，使用各物質(zhì)的較低劑量，相對(duì)應(yīng)的是，纈沙坦的給藥量為1至30mg/kg/天且N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-對(duì)-苯基苯基甲基)-4-氨基-2R-甲基丁酸乙酯的劑量低于50mg/kg/天。但是，在響應(yīng)率隨著聯(lián)合治療增加的情況中，該劑量與單一治療所用的那些劑量相同。
當(dāng)通過(guò)口服管飼來(lái)進(jìn)行給藥時(shí)，纈沙坦的劑量為1至50mg/kg/天且N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-對(duì)-苯基苯基甲基)-4-氨基-2R-甲基丁酸乙酯的劑量不超過(guò)100mg/kg/天。
在慢性研究結(jié)束后，對(duì)SHR或DOCA-鹽大鼠進(jìn)行麻醉并快速取出其心臟。在分離并除去心房附件后，對(duì)左心室、左和右心室(整體)進(jìn)行稱(chēng)重并對(duì)其進(jìn)行記錄。然后用體重將左心室和整個(gè)心室的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)化并對(duì)其進(jìn)行報(bào)告。用于報(bào)告血壓和心臟質(zhì)量的所有值都是用組的均值±sem來(lái)進(jìn)行表示的。
在進(jìn)行治療后對(duì)血管的功能和結(jié)構(gòu)進(jìn)行評(píng)估以對(duì)該組合的有益作用進(jìn)行評(píng)估。根據(jù)Intengan HD，Thibault G，Li JS，Schiffrin EL，Circulation1999，100(22)2267-2275所述的方法對(duì)SHR進(jìn)行研究。同樣，在IntenganHD，Park JB，Schiffrin，EL，Hypertension，1999，34(4 Part2)907-913中對(duì)用于評(píng)價(jià)DOCA-鹽大鼠血管功能的方法學(xué)進(jìn)行了描述。
所獲得的結(jié)果表明本發(fā)明的組合具有意想不到的治療作用。
本發(fā)明一方面的目的是提供一種藥物組合物，例如提供用于治療或預(yù)防選自高血壓、心衰如(急性和慢性)充血性心衰、左心室機(jī)能障礙和肥厚性心肌病、糖尿病性心肌病、室上性和室性心律不齊、心房纖維顫動(dòng)、心房撲動(dòng)、有害的血管重構(gòu)、心肌梗塞及其后遺癥、動(dòng)脈粥樣硬化、心絞痛(不穩(wěn)定或穩(wěn)定的心絞痛)、腎機(jī)能不全(糖尿病性和非糖尿病性的)、心衰、心絞痛、糖尿病、繼發(fā)性醛固酮增多癥、原發(fā)和繼發(fā)性肺高血壓、腎衰竭情況，如糖尿病性腎病、腎小球腎炎、硬皮病、腎小球硬化、原發(fā)性腎病的蛋白尿、以及腎血管高血壓、糖尿病性視網(wǎng)膜病的情況或疾病、控制其它血管病癥，如偏頭痛、外周血管疾病、雷諾氏病、腔的增生、認(rèn)知機(jī)能障礙(如阿耳茨海默氏病)、青光眼和中風(fēng)的組合物，該組合物包含(i)AT 1-拮抗劑纈沙坦或其可藥用鹽和(ii)NEP抑制劑或其可藥用鹽以及可藥用載體。另外的活性組分可以是利尿劑，尤其是氫氯噻嗪。
在這種組合物中，組分(i)和(ii)可以以一種組合的單位劑型或兩種獨(dú)立的單位劑型的形式一起、依次或者分別給藥。所說(shuō)的單位劑型還可以是一種固定組合。
本發(fā)明另一方面是一種治療或預(yù)防選自高血壓、心衰如(急性和慢性)充血性心衰、左心室機(jī)能障礙和肥厚性心肌病、糖尿病性心肌病、室上性和室性心律不齊、心房纖維顫動(dòng)、心房撲動(dòng)、有害的血管重構(gòu)、心肌梗塞及其后遺癥、動(dòng)脈粥樣硬化、心絞痛(不穩(wěn)定或穩(wěn)定的心絞痛)、腎機(jī)能不全(糖尿病性和非糖尿病性的)、心衰、心絞痛、糖尿病、繼發(fā)性醛固酮增多癥、原發(fā)和繼發(fā)性肺高血壓、腎衰竭情況，如糖尿病性腎病、腎小球腎炎、硬皮病、腎小球硬化、原發(fā)性腎病的蛋白尿、以及腎血管高血壓、糖尿病性視網(wǎng)膜病的情況或疾病、控制其它血管病癥，如偏頭痛、外周血管疾病、雷諾氏病、腔的增生、認(rèn)知機(jī)能障礙(如阿耳茨海默氏病)、青光眼和中風(fēng)的方法，其包括給需要該類(lèi)治療的哺乳動(dòng)物施用治療有效量的(i)AT1-拮抗劑纈沙坦或其可藥用鹽和(ii)NEP抑制劑或其可藥用鹽和可藥用載體的組合。
本發(fā)明的組合的各組分的治療有效量可以被同時(shí)或相繼給予并可以以任何次序被給予。
相應(yīng)的活性組分或其可藥用鹽還可以以水合物或包含用于結(jié)晶的其它溶劑的形式被使用。
可以用本身公知的方法來(lái)制備本發(fā)明的藥物組合物，本發(fā)明的組合物是適于經(jīng)腸給藥例如口服或直腸給藥和胃腸外給藥于包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物(溫血?jiǎng)游?的那些組合物，其只包含治療有效量的藥理學(xué)活性化合物或者還可以包含一種或多種可藥用載體，尤其是適用于腸或胃腸外應(yīng)用的載體。典型的口服制劑包括片劑、膠囊、糖漿、酏劑和混懸液。典型的可注射制劑包括溶液和混懸液。
用于上面所述制劑的典型的可藥用載體的實(shí)例有糖類(lèi)如乳糖、蔗糖、甘露醇和山梨醇；淀粉類(lèi)如玉米淀粉、木薯淀粉和馬鈴薯淀粉；纖維素和衍生物如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和甲基纖維素；磷酸鈣如磷酸二鈣和磷酸三鈣；硫酸鈉；硫酸鈣；聚乙烯吡咯烷酮；聚乙烯醇；硬脂酸；堿土金屬硬脂酸鹽如硬脂酸鎂和硬脂酸鈣；硬脂酸；植物油如花生油、棉籽油、芝麻油、橄欖油和玉米油；非離子、陽(yáng)離子和陰離子表面活性劑；乙二醇聚合物；β環(huán)糊精；脂肪醇；和水解的谷類(lèi)固體、以及無(wú)毒的可相容的填充劑、粘合劑、崩解劑、緩沖劑、防腐劑、抗氧劑、潤(rùn)滑劑、矯味劑以及藥物制劑領(lǐng)域常用的其它物質(zhì)。
本發(fā)明還涉及將獨(dú)立的藥物組合物組合于藥物包形式中。即藥物包將兩個(gè)獨(dú)立單位纈沙坦藥物組合物和NEP抑制劑藥物組合物結(jié)合了起來(lái)。當(dāng)必需以不同的劑量形式(例如胃腸外的纈沙坦制劑和口服的NEP制劑)將獨(dú)立的組分進(jìn)行給藥或要以不同的給藥間隔進(jìn)行給藥時(shí)藥物包的形式特別有利。
這些藥物制劑是用于經(jīng)腸給藥如口服以及直腸給藥或胃腸外給藥于溫血?jiǎng)游锏闹苿撝苿┛梢詢(xún)H包含藥理學(xué)活性化合物或者還可以包含常用的藥學(xué)輔助物質(zhì)。例如，該藥物制劑包含約0.1％至90％，優(yōu)選約1％至約80％的活性化合物。用于經(jīng)腸或胃腸外給藥的藥物制劑是例如單位劑型如包衣片、片劑、膠囊或栓劑的形式，并且還可以是安瓿劑。這些制劑都是用公知的方法來(lái)進(jìn)行制備的，例如是通過(guò)使用常規(guī)的混合、制粒、包衣、溶解或冷凍干燥過(guò)程來(lái)進(jìn)行制備的。因此，用于口服的藥物制劑可以通過(guò)將活性化合物與固體賦形劑進(jìn)行混合來(lái)制備，如果需要的話(huà)，可以將已經(jīng)獲得的混合物進(jìn)行制粒，并且如果需要或必需的話(huà)，可以在加入適宜的輔助物質(zhì)后將該混合物或顆粒加工成片劑或包衣片的片芯。
該活性化合物的劑量取決于各種因素，如給藥方式、溫血?jiǎng)游锏姆N類(lèi)、年齡和/或個(gè)體情況。
本發(fā)明的藥物組合中活性成分的優(yōu)選劑量是治療有效的劑量，尤其是可以通過(guò)商業(yè)途徑獲得的這些劑量。
在口服給藥的情況中，例如對(duì)于體重為約75kg的患者而言，所估算的適宜的日劑量一般為約1mg至約360mg。
纈沙坦是以適宜的劑量單位形式例如膠囊或片劑的形式被供給的，其包含治療有效量的例如約20至約320mg可被應(yīng)用于患者的纈沙坦?；钚越M分的應(yīng)用可以高至一天三次，纈沙坦的給藥可以從20mg或40mg的日劑量來(lái)開(kāi)始，然后增加至每天80mg并進(jìn)一步增加至每天160mg，最高可高至每天320mg。優(yōu)選地，對(duì)心衰患者而言，將纈沙坦每天分別以80mg或160mg的劑量給藥一次或兩次。例如可以在早晨、中午或晚上服用相應(yīng)的劑量。優(yōu)選在心衰中每天給藥一次或每天給藥兩次。
在NEP抑制劑的情況中，優(yōu)選的劑量單位形式有，例如，每天給藥一次的包含約20mg至約800mg，優(yōu)選約50mg至約700mg，更有選約100mg至約600mg并且更優(yōu)選100mg至約300mg的片劑或膠囊。
在利尿劑的情況中，優(yōu)選的劑量單位形式是包含約5mg至約50mg，優(yōu)選約6.25mg至約25mg利尿劑的片劑或膠囊。日劑量為6.25mg、12.5mg或25mg的氫氯噻嗪優(yōu)選每天一次地進(jìn)行給藥。
上面的劑量包含了本發(fā)明活性組分的治療有效量。
用下面的實(shí)施例來(lái)對(duì)本發(fā)明進(jìn)行解釋?zhuān)?，并不是要用其以任何方式?duì)本發(fā)明的范圍進(jìn)行限制。
制劑實(shí)施例1 膜包衣片組分每一單位的組成(mg) 標(biāo)準(zhǔn)制粒纈沙坦[＝活性組分]80.00微晶纖維素/Avicel PH10254.00 NF，Ph.Eur交聯(lián)聚維酮20.00 NF，Ph.Eur無(wú)水膠態(tài)硅石/膠態(tài)二氧化硅/Aerosil 2000.75 Ph.Eur/ NF硬脂酸鎂2.5 NF，Ph.Eur混合無(wú)水膠態(tài)硅石/膠態(tài)二氧化硅/Aerosil 2000.75 Ph.Eur/ NF硬脂酸鎂2.00 NF，Ph.Eur包衣凈化水*)-DIOLACK淺紅00F348997.00總片劑質(zhì)量167.00 *)在加工過(guò)程中被除去。
該膜包衣片是例如如下所述的那樣來(lái)進(jìn)行制造的 將纈沙坦、微晶纖維素、交聯(lián)聚維酮、部分無(wú)水膠態(tài)硅石/膠態(tài)二氧化硅/Aerosile 200、二氧化硅和硬脂酸鎂的混合物在一種擴(kuò)散混合器中進(jìn)行預(yù)混合，然后通過(guò)篩分研磨機(jī)來(lái)對(duì)其進(jìn)行篩分。將所得的混合物在擴(kuò)散混合器中再進(jìn)行預(yù)混合，用旋轉(zhuǎn)壓實(shí)工具將其壓實(shí)，然后用篩分研磨機(jī)對(duì)其進(jìn)行篩分。向所得的混合物中加入剩余的無(wú)水膠態(tài)硅石/膠態(tài)二氧化硅/Aerosile 200，在擴(kuò)散混合器中制備最終的混合物。用旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)將整個(gè)混合物進(jìn)行壓片并用使用Diolack淺紅的膜在多孔鍋中對(duì)該片劑進(jìn)行包衣。
制劑實(shí)施例2 膜包衣片組分每一單位的組成(mg) 標(biāo)準(zhǔn)制粒纈沙坦[＝活性組分]160.00微晶纖維素/Avicel PH102108.00 NF，Ph.Eur交聯(lián)聚維酮40.00 NF，Ph.Eur膠態(tài)無(wú)水硅石/膠態(tài)二氧化硅/Aerosil 2001.50 Ph.Eur/ NF硬脂酸鎂5.00 NF，Ph.Eur混合膠態(tài)無(wú)水硅石/膠態(tài)二氧化硅/Aerosil 2001.50 Ph.Eur/ NF硬脂酸鎂4.00 NF，Ph.Eur包衣Opadry淺棕00F3317210.00總片劑質(zhì)量330.00 該膜包衣片按照例如與制劑實(shí)施例1所述相同的方法制備。
制劑實(shí)施例3 膜包衣片組分每一單位的組成(mg) 標(biāo)準(zhǔn)片芯內(nèi)相纈沙坦[＝活性組分]40.00硅石，膠態(tài)無(wú)水的(膠態(tài)二氧化硅)[＝助流劑]1.00 Ph.Eur，USP/NF硬脂酸鎂[＝潤(rùn)滑劑]2.00 USP/NF交聯(lián)聚維酮[崩解劑]20.00 Ph.Eur微晶纖維素[＝粘合劑]124.00 USP/NF外相硅石，膠態(tài)無(wú)水的(膠態(tài)二氧化硅)[＝助流劑]1.00 Ph.Eur，USP/NF硬脂酸鎂[潤(rùn)滑劑]2.00 USP/NF膜包衣Opadry棕OOF 16711*)9.40凈化水**)-總片劑質(zhì)量199.44 *)Opadry棕OOF16711著色劑的組成如下表所示。
**)在加工過(guò)程中被除去 Opadry組成成分組成的近似％氧化鐵，黑色(C.I.No.77499，E 172)0.50氧化鐵，棕色(C.I.No.77499，E 172)0.50氧化鐵，紅色(C.I.No.77491，E 172)0.50氧化鐵，黃色(C.I.No.77492，E 172)0.50Macrogolum(Ph.Eur)4.00二氧化鈦(C.I.No.77891，E 171)14.00羥丙甲基纖維素(Ph.Eur)80.00 薄膜包衣片劑按照例如制劑實(shí)施例1中的描述制備。
制劑實(shí)施例4 膠囊成分每一單位的組成(mg)纈沙坦[＝活性成分]80.00微晶纖維素25.10交聯(lián)聚維酮13.00聚維酮12.50硬脂酸鎂1.30十二烷基硫酸鈉0.60外殼氧化鐵，紅色(C.I.No.77491，EC No.E 172)0.123氧化鐵，黃色(C.I.No.77492，EC No.E 172)0.123氧化鐵，黑色(C.I.No.77499，EC N0.E 172)0.245二氧化鈦1.540明膠74.969總片重209.50 片劑可按照例如以下方法制備 制粒/干燥 將纈沙坦和微晶纖維素在流化床制粒機(jī)中噴霧制粒，所使用的制粒溶液由溶于凈化水的聚維酮和十二烷基硫酸鈉組成。將所得顆粒在流化床干燥器機(jī)干燥。
研磨/混合 將干燥的顆粒和交聯(lián)聚維酮及硬脂酸鎂一起研磨。將所得物質(zhì)在錐形螺桿混合機(jī)中混合約10分鐘。
填充膠囊 將混合后的散裝顆粒在控制的溫度和濕度下填充到空的硬明膠膠囊中。將填充后的膠囊除塵、目檢、重量檢驗(yàn)、檢疫，最后由質(zhì)量評(píng)價(jià)部門(mén)進(jìn)行評(píng)估。
制劑實(shí)施例5膠囊成分每一單位的組成(mg)纈沙坦[＝活性成分]160.00微晶纖維素50.20交聯(lián)聚維酮26.00聚維酮25.00硬脂酸鎂2.60十二烷基硫酸鈉1.20外殼氧化鐵，紅(C.I.No.77491，EC No.E 172)0.123氧化鐵，黃(C.I.No.77492，EC No.E 172)0.123氧化鐵，黑(C.I.No.77499，EC No.E 172)0.245二氧化鈦1.540明膠74.969總片重342.00 該制劑按照制劑實(shí)施例4的描述制備。
制劑實(shí)施例6 硬明膠膠囊成分每一單位的組成(mg)纈沙坦[＝活性成分]80.00十二烷基硫酸鈉0.60硬脂酸鎂1.30聚維酮12.50交聯(lián)聚維酮13.00微晶纖維素21.10總片重130.00 制劑實(shí)施例7 包含例如(S)-N-(1-羧基-2-甲基丙-1-基)-N-戊?；?N-[2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基-甲基]胺作為活性組分的硬明膠膠囊可以例如如下所示的那樣來(lái)進(jìn)行制備 組成 (1)纈沙坦 80.0mg (2)微晶纖維素 110.0mg (3)聚維酮K3045.2mg (4)十二烷基硫酸鈉 1.2mg (5)交聯(lián)聚維酮 26.0mg (6)硬脂酸鎂 2.6mg 將組分(1)和(2)用組分(3)和(4)在水中的溶液進(jìn)行制粒。將組分(5)和(6)加入到該干顆粒中并將該混合物填充到1號(hào)硬明膠膠囊中。
所提及的所有公開(kāi)物和專(zhuān)利在這里都被全部引入作為參考。
權(quán)利要求
1.一種藥物組合物，其包含(i)AT 1-拮抗劑纈沙坦或其可藥用鹽和(ii)NEP抑制劑或其可藥用鹽以及可藥用載體。
2.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中的NEP抑制劑選自SQ28，603、N-[N-[1(S)-羧基-3-苯基丙基]-(S)-苯基丙氨?；鵠-(S)-異絲氨酸、N-[N-[((1S)-羧基-2-苯基)乙基]-(S)-苯基丙氨?；鵠-β-丙氨酸、N-[2(S)-巰基甲基-3-(2-甲基苯基)-丙?；鵠蛋氨酸、(順-4-[[[1-[2-羧基-3-(2-甲氧基乙氧基)丙基]-環(huán)戊基]羰基]氨基]-環(huán)己烷甲酸)、噻奧芬、反-噻奧芬、磷阿米酮、SQ 29072、N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-對(duì)-苯基苯基甲基)-4-氨基-2R-甲基丁酸乙酯、(S)-順-4-[1-[2-(5-茚滿(mǎn)基氧基羰基)-3-(2-甲氧基乙氧基)丙基]-1-環(huán)戊烷酰胺基]-1-環(huán)己烷甲酸、3-(1-[6-內(nèi)-羥基甲基二環(huán)[2，2，1]庚烷-2-外-氨基甲?；鵠環(huán)戊基)-2-(2-甲氧基乙基)丙酸、N-(1-(3-(N-叔丁氧基羰基-(S)-脯氨?；被?-2(S)-叔丁氧基-羰基丙基)環(huán)戊烷羰基)-O-芐基-(S)-絲氨酸甲酯、4-[[2-(巰基甲基)-1-氧代-3-苯基丙基]氨基]苯甲酸、3-[1-(順-4-羧基羰基-順-3-丁基環(huán)己基-r-1-氨基甲?；?環(huán)戊基]-2S-(2-甲氧基乙氧基甲基)丙酸、N-((2S)-2-(4-聯(lián)苯基甲基)-4-羧基-5-苯氧基戊?；?甘氨酸、N-(1-(N-羥基氨基甲?；谆?-1-環(huán)戊烷羰基)-L-苯基丙氨酸、(S)-(2-聯(lián)苯-4-基)-1-(1H-四唑-5-基)乙基氨基)甲基膦酸、(S)-5-(N-(2-(膦?；谆被?-3-(4-聯(lián)苯基)丙?；?-2-氨基乙基)四唑、β-丙氨酸，3-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基-N-[二苯氧基氧膦基]甲基]-L-丙氨?；?、N-(2-羧基-4-噻吩基)-3-巰基-2-芐基丙酰胺、2-(2-巰基甲基-3-苯基丙酰氨基)噻唑-4-基甲酸、(L)-(1-((2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)-甲氧基)羰基)-2-苯基乙基)-L-苯基丙氨?；?-β-丙氨酸、N-[N-[(L)-[1-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)-甲氧基]羰基]-2-苯基乙基]-L-苯基丙氨酰基]-(R)-丙氨酸、N-[N-[(L)-1-羧基-2-苯基乙基]-L-苯基丙氨酰基]-(R)-丙氨酸、N-[2-乙酰硫基甲基-3-(2-甲基-苯基)丙?；鵠-蛋氨酸乙酯、N-[2-巰基甲基-3-(2-甲基苯基)丙?；鵠-蛋氨酸、N-[2(S)-巰基甲基-3-(2-甲基苯基)丙酰基]-(S)-異絲氨酸、N-(S)-[3-巰基-2-(2-甲基苯基)丙酰基]-(S)-2-甲氧基-(R)-丙氨酸、N-[1-[[1(S)-芐氧基羰基-3-苯基丙基]氨基]環(huán)戊基羰基]-(S)-異絲氨酸、N-[1-[[1(S)-羰基-3-苯基丙基]氨基]-環(huán)戊基羰基]-(S)-異絲氨酸、1，1’-[二硫代雙-[2(S)-(2-甲基芐基)-1-氧代-3，1-亞丙基]]-二-(S)-異絲氨酸、1，1’-[二硫代雙-[2(S)-(2-甲基芐基)-1-氧代-3，1-亞丙基]]-二-(S)-蛋氨酸、N-(3-苯基-2-(巰基甲基)-丙?；?-(S)-4-(甲基巰基)蛋氨酸、N-[2-乙酰硫基甲基-3-苯基-丙酰基]-3-氨基苯甲酸、N-[2-巰基甲基-3-苯基-丙?；鵠-3-氨基苯甲酸、N-[1-(2-羧基-4-苯基丁基)-環(huán)戊烷羰基]-(S)-異絲氨酸、N-[1-(乙酰硫基甲基)環(huán)戊烷-羰基]-(S)-蛋氨酸乙酯、3(S)-[2-(乙酰硫基甲基)-3-苯基-丙?；鵠氨基-ε-己內(nèi)酰胺和N-(2-乙酰硫基甲基-3-(2-甲基苯基)丙?；?-蛋氨酸乙酯，或在各種情況中的其可藥用的鹽。
3.如權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其中的NEP抑制劑是N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-對(duì)-苯基苯基甲基)-4-氨基-2R-甲基丁酸乙酯、其三乙醇胺鹽或其三(羥基甲基)氨基甲烷鹽；或者是N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-對(duì)-苯基苯基甲基)-4-氨基-2R-甲基丁酸或其可藥用鹽。
4.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其還包含利尿劑。
5.一種藥物包，其在獨(dú)立的容器中包含單包裝的藥物組合物，其在一個(gè)容器中包含含有NEP抑制劑的藥物組合物，在第二個(gè)容器中包含含有纈沙坦的藥物組合物。
6.一種治療或預(yù)防選自高血壓、心衰如(急性和慢性)充血性心衰、左心室機(jī)能障礙和肥厚性心肌病、糖尿病性心肌病、室上性和室性心律不齊、心房纖維顫動(dòng)、心房撲動(dòng)、有害的血管重構(gòu)、心肌梗塞及其后遺癥、動(dòng)脈粥樣硬化、心絞痛(不穩(wěn)定或穩(wěn)定的心絞痛)、腎機(jī)能不全(糖尿病性和非糖尿病性的)、心衰、心絞痛、糖尿病、繼發(fā)性醛固酮增多癥、原發(fā)和繼發(fā)性肺高血壓、腎衰竭情況，如糖尿病性腎病、腎小球腎炎、硬皮病、腎小球硬化、原發(fā)性腎病的蛋白尿、以及腎血管高血壓、糖尿病性視網(wǎng)膜病的情況或病癥、控制其它血管病癥，如偏頭痛、外周血管疾病、雷諾氏病、腔的增生、認(rèn)知機(jī)能障礙(如阿耳茨海默氏病)、青光眼和中風(fēng)的方法，其包括給需要該類(lèi)治療的哺乳動(dòng)物施用治療有效量的(i)AT 1-拮抗劑纈沙坦或其可藥用鹽和(ii)NEP抑制劑或其可藥用鹽以及可藥用載體的組合。
7.如權(quán)利要求6所述的方法，其中的NEP抑制劑選自SQ 28,603、N-[N-[1(S)-羧基-3-苯基丙基]-(S)-苯基丙氨?；鵠-(S)-異絲氨酸、N-[N-[((1S)-羧基-2-苯基)乙基]-(S)-苯基丙氨?；鵠-β-丙氨酸、N-[2(S)-巰基甲基-3-(2-甲基苯基)-丙酰基]蛋氨酸、(順-4-[[[1-[2-羧基-3-(2-甲氧基乙氧基)丙基]-環(huán)戊基]羰基]氨基]-環(huán)己烷甲酸)、噻奧芬、反-噻奧芬、磷阿米酮、SQ 29072、N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-對(duì)-苯基苯基甲基)-4-氨基-2R-甲基丁酸乙酯、(S)-順-4-[1-[2-(5-茚滿(mǎn)基氧基羰基)-3-(2-甲氧基乙氧基)丙基]-1-環(huán)戊烷酰胺基]-1-環(huán)己烷甲酸、3-(1-[6-內(nèi)-羥基甲基二環(huán)[2，2，1]庚烷-2-外-氨基甲酰基]環(huán)戊基)-2-(2-甲氧基乙基)丙酸、N-(1-(3-(N-叔丁氧基羰基-(S)-脯氨?；被?-2(S)-叔丁氧基-羰基丙基)環(huán)戊烷羰基)-O-芐基-(S)-絲氨酸甲酯、4-[[2-(巰基甲基)-1-氧代-3-苯基丙基]氨基]苯甲酸、3-[1-(順-4-羧基羰基-順-3-丁基環(huán)己基-r-1-氨基甲酰基)環(huán)戊基]-2S-(2-甲氧基乙氧基甲基)丙酸、N-((2S)-2-(4-聯(lián)苯基甲基)-4-羧基-5-苯氧基戊酰基)甘氨酸、N-(1-(N-羥基氨基甲酰基甲基)-1-環(huán)戊烷羰基)-L-苯基丙氨酸、(S)-(2-聯(lián)苯-4-基)-1-(1H-四唑-5-基)乙基氨基)甲基膦酸、(S)-5-(N-(2-(膦?；谆被?-3-(4-聯(lián)苯基)丙?；?-2-氨基乙基)四唑、β-丙氨酸，3-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基-N-[二苯氧基氧膦基]甲基]-L-丙氨?；?、N-(2-羧基-4-噻吩基)-3-巰基-2-芐基丙酰胺、2-(2-巰基甲基-3-苯基丙酰氨基)噻唑-4-基甲酸、(L)-(1-((2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)-甲氧基)羰基)-2-苯基乙基)-L-苯基丙氨?；?-β-丙氨酸、N-[N-[(L)-[1-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)-甲氧基]羰基]-2-苯基乙基]-L-苯基丙氨酰基]-(R)-丙氨酸、N-[N-[(L)-1-羧基-2-苯基乙基]-L-苯基丙氨酰基]-(R)-丙氨酸、N-[2-乙酰硫基甲基-3-(2-甲基-苯基)丙?；鵠-蛋氨酸乙酯、N-[2-巰基甲基-3-(2-甲基苯基)丙?；鵠-蛋氨酸、N-[2(S)-巰基甲基-3-(2-甲基苯基)丙?；鵠-(S)-異絲氨酸、N-(S)-[3-巰基-2-(2-甲基苯基)丙?；鵠-(S)-2-甲氧基-(R)-丙氨酸、N-[1-[[1(S)-芐氧基羰基-3-苯基丙基]氨基]環(huán)戊基羰基]-(S)-異絲氨酸、N-[1-[[1(S)-羰基-3-苯基丙基]氨基]-環(huán)戊基羰基]-(S)-異絲氨酸、1，1’-[二硫代雙-[2(S)-(2-甲基芐基)-1-氧代-3，1-亞丙基]]-二-(S)-異絲氨酸、1，1’-[二硫代雙-[2(S)-(2-甲基芐基)-1-氧代-3，1-亞丙基]]-二-(S)-蛋氨酸、N-(3-苯基-2-(巰基甲基)-丙?；?-(S)-4-(甲基巰基)蛋氨酸、N-[2-乙酰硫基甲基-3-苯基-丙?；鵠-3-氨基苯甲酸、N-[2-巰基甲基-3-苯基-丙?；鵠-3-氨基苯甲酸、N-[1-(2-羧基-4-苯基丁基)-環(huán)戊烷羰基]-(S)-異絲氨酸、N-[1-(乙酰硫基甲基)環(huán)戊烷-羰基]-(S)-蛋氨酸乙酯、3(S)-[2-(乙酰硫基甲基)-3-苯基-丙酰基]氨基-ε-己內(nèi)酰胺和N-(2-乙酰硫基甲基-3-(2-甲基苯基)丙?；?-蛋氨酸乙酯，或在各種情況中的其可藥用的鹽。
8.如權(quán)利要求6所述的方法，其中的NEP抑制劑是N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-對(duì)-苯基苯基甲基)-4-氨基-2R-甲基丁酸乙酯、其三乙醇胺鹽或其三(羥基甲基)氨基甲烷鹽；或者是N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-對(duì)-苯基苯基甲基)-4-氨基-2R-甲基丁酸或其可藥用鹽。
9.N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-對(duì)-苯基苯基甲基)-4-氨基-2R-甲基丁酸乙酯的三乙醇胺鹽。
10.N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-對(duì)-苯基苯基甲基)-4-氨基-2R-甲基丁酸乙酯的三(羥基甲基)氨基甲烷鹽。
11.一種包含如權(quán)利要求9所述的鹽的藥物組合物。
12.一種包含如權(quán)利要求10所述的鹽的藥物組合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種包含(i)AT 1－拮抗劑纈沙坦或其可藥用鹽和(ii)NEP抑制劑或其可藥用鹽的組合并包含或不包含可藥用載體的藥物組合物以及治療或預(yù)防選自高血壓、心衰如(急性和慢性)充血性心衰、左心室機(jī)能障礙和肥厚性心肌病、糖尿病性心肌病、室上性和室性心律不齊、心房纖維顫動(dòng)、心房撲動(dòng)、有害的血管重構(gòu)、心肌梗塞及其后遺癥、動(dòng)脈粥樣硬化、心絞痛(不穩(wěn)定或穩(wěn)定的心絞痛)、腎機(jī)能不全(糖尿病性和非糖尿病性的)、心衰、心絞痛、糖尿病、繼發(fā)性醛固酮增多癥、原發(fā)和繼發(fā)性肺高血壓、腎衰竭情況，如糖尿病性腎病、腎小球腎炎、硬皮病、腎小球硬化、原發(fā)性腎病的蛋白尿、以及腎血管高血壓、糖尿病性視網(wǎng)膜病的情況或疾病、控制其它血管病癥，如偏頭痛、外周血管疾病、雷諾氏病、腔的增生、認(rèn)知機(jī)能障礙(如阿耳茨海默氏病)、青光眼和中風(fēng)的方法，其包括給需要其的哺乳動(dòng)物施用治療有效量的該藥物組合物。
文檔編號(hào)A61K31/192GK1615134SQ03802268
公開(kāi)日2005年5月11日 申請(qǐng)日期2003年1月16日 優(yōu)先權(quán)日2002年1月17日
發(fā)明者R·L·韋布, G·M·克桑德 申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司