專利名稱::用作葡聚糖合成酶抑制劑的哌嗪取代的噠嗪酮衍生物的制作方法用作葡聚糖合成酶抑制劑的哌嗪取代的噠嗪酮衍生物發(fā)明領(lǐng)磁本發(fā)明涉及用哌嗪取代的噠嗪酮衍生物葡聚糖合成酶抑制劑治療或預(yù)防真菌感染的方法。
背景技術(shù):
:與真菌細(xì)胞壁生物發(fā)生相關(guān)的酶是抗真菌干涉的有吸引力的靶標(biāo)。這些酶對于真菌是唯一的,因此提供較高選擇性的抗真菌靶標(biāo)。此外,細(xì)月包壁合成的中斷通常導(dǎo)致殺真菌反應(yīng),由于由缺乏完整壁的細(xì)l包滲透不穩(wěn)定性誘發(fā)的細(xì)胞溶解。真菌細(xì)胞壁的主要結(jié)構(gòu)成分是P(l,3)-連接的D-葡聚糖聚合物。這些聚合物由P(l,3)-D-葡聚糖合成酶產(chǎn)生,此酶是真菌細(xì)胞成活需要的膜內(nèi)在蛋白質(zhì)復(fù)合物。描述為葡聚糖合成酶抑制劑的化合物以前已有敘述。參考文獻為K&rolyMzy,Ldszl6等人Arzneim,Forsch./DrugRes.2003,Vol.53,No.10,738-743,其乂>開了下式的3-(2印-噠溱酮其中各種要素在其中定義。這系列化合物的示例性化合物為:參考文獻為Kondoh,Osamu等人,Biol.Pharm.Bull.2005,28:2138-2141,其7>開了哌。秦丙醇書于生物。這系列化合物的示例性4t合物為參考文獻為Brayman,Timothy等人,AntimicrobialAgentsandChemotherapy2003Vol.47,No.10,3305-3310,其公開了識別為葡聚糖合成酶抑制劑的幾個化合物用于檢測葡聚糖合成酶抑制劑抗真菌活性測定法的用途,此測定法使用白色念珠菌中的牙管形成作為終點。用于沖企測測定法的示例性化合物為參考文獻為Gomez,Gil等人,ES5408131985,其公開了1,2-二嗪-3(2H)-酮類,作為用作抗高血壓藥、P-腎上腺素能阻斷劑、抗?jié)兯幍乃帉W(xué)有意義的化合物或用作其中間體。這系列化合物的示例性化合物為o參考文獻為PaulineC.TingandScottS.Walker,"NewAgentstoTreatLife-ThreateningFungalInfections",CurrentTopicsinMedicinalChemistry,2007,其公開了是葡聚糖合成酶抑制劑的抗真菌劑。這些抗真菌劑包括環(huán)六肽,其被批準(zhǔn)用于抗真菌化學(xué)治療(卡泊芬凈、米卡芬凈(micafungin)、卩可尼芬凈)或進4亍'l各床開發(fā)(aminocandin)。28發(fā)明概述a^,、i廿A入。+爭本發(fā)明涉及一種在動物中治療或預(yù)防真菌感染的萬法,其包含對^要此治療的動物、植物或無生命的表面施用有效量的一個或多個下式化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table>用一個或多個上文列出的化合物。本發(fā)明還涉及一種治療或預(yù)防無生命表面上真菌病原體生長的方法,其包含對所述表面施用一個或多個上文列出的化合物。本發(fā)明還涉及一種治療或預(yù)防無生命表面上真菌病原體生長的方法,其通過對所述表面施用一個或多個上文列出的化合物和一個或多個其它抗真菌劑。本發(fā)明還涉及一種治療真菌病原體的方法,其通過對人或獸使用給予包含一個或多個上文列出的化合物和藥學(xué)上可接受載體的藥物組合物。本發(fā)明還涉及上文列出的葡聚糖合成酶抑制劑用于制備用于治療或預(yù)防真菌感染的藥劑的用途。本發(fā)明還涉及一種治療或預(yù)防真菌感染的方法,其通過施用一個或多個上文列出的化合物和一個或多個其它抗真菌劑的組合。此外,本發(fā)明涉及一種治療或預(yù)防真菌感染的方法,其通過給予人或獸在藥學(xué)可接受載體中包含一個或多個上文列出的化合物和一個或多個其它抗真菌劑的藥物組合物。還考慮到制備包含在單個包裝中的藥盒、包含在藥學(xué)上可接受載體中的一個或多個上文列出的化合物的一個容器、以及包含在藥學(xué)上可接受載體中的一個或多個其它抗真菌劑的分開容器的方法,條件是上文列出的化合物和其它抗真菌劑以此組合是治療上有效的量存在。發(fā)明詳述優(yōu)選的在動物中治療或預(yù)防真菌感染的方法包含對需要此治療的動物施用有效量的一個或多個下式化合物49<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>上文列出的化合物是葡聚糖合成酶抑制劑,因此用于治療或預(yù)防由諸如以下的病原體引起的真菌感染,例如傘狀犁頭霉、犁頭霉菌屬、支頂孢屬、莢膜阿耶羅菌、皮炎組織胞漿菌、支鏈孢屬、黃褐隱嚢菌、鱗質(zhì)霉屬、苯黑末節(jié)皮真菌、粉節(jié)皮菌、石膏樣節(jié)皮菌、內(nèi)彎節(jié)皮菌、太田節(jié)皮菌、萬博節(jié)皮菌、黃曲霉菌、煙曲病、灰綠曲霉菌、構(gòu)巢曲霉菌、黑曲霉素、米曲霉菌、曲霉屬、聚多曲霉菌、土曲霉菌、焦曲霉菌、花斑曲霉菌、出芽短梗霉菌、擔(dān)子菌、白僵菌屬、雙極霉屬、長穗雙極菌、雙極霉屬、煙管菌(Bjerkanderaadusta)、皮炎芽生菌、芽生裂殖菌屬、白色念珠菌、白假絲酵母菌(Candidabeigelii)、軟假絲酵母(Candidacolluculosa)、杜氏假絲酵母、杜氏假絲酵母、著明念珠菌、著明念珠菌、光滑念珠菌、吉利蒙念珠菌、希木龍假絲酵母、霍氏假絲酵母、平常假絲酵母、中間假絲酵母、乳酒假絲酵母、克魯斯念珠菌、克魯斯念珠菌、郎比可假絲酵母、溶脂念珠菌、葡萄牙念珠菌、Candidamaris、口津假絲酵母、挪威假絲酵母、近平滑念珠菌、近平滑念珠菌、菌膜假絲酵母、菌膜假絲酵母、假熱帶念珠菌、鐵紅假絲酵母、皺褶念珠菌、清酒假絲酵母、園球形假絲酵母、念珠菌屬、星狀念珠菌、熱帶念珠菌、熱帶念珠菌、維斯念珠菌、涎沫念珠菌、金孢子菌屬、斑替枝孢霉、Cladophialophoracarrionii、分支孢子菌屬、粗球孢子菌、屈彎科克霉菌、鬼傘屬、白色隱球菌、加特隱球酵母、勞倫梯隱球菌、新型隱球菌、灰色小克銀漢霉菌、小克銀漢霉屬、月狀彎孢霉菌、彎孢霉屬、布魯塞爾德克酵母、絮狀表皮癬菌、絮狀表皮癬菌、皮炎外瓶霉菌、甄氏外瓶霉菌、叢梗孢外瓶霉菌、。彖狀明臍菌、新型線黑粉菌、佩德羅索著色芽生菌、單隔鐮刀菌、串珠鐮刀菌、尖孢鐮刀菌、層出鐮刀菌、茄病鐮刀菌、鐮孢菌霉屬、念珠地絲菌、地絲菌屬、夾膜組織胞漿菌、Hortaeawerneckii、東方伊薩酵母(Issatschenkiaorientalis)、乳酸克魯維斯酵母(Kluveromyceslactis)、馬克思克魯維酵母、Madurellagrisae、棟糸匕馬拉色霉菌、球形馬^立色菌、Malassezmobtusa、厚皮病馬4立色菌、Malasseziarestricta、斯洛菲馬4立色菌、合軸馬4立色菌、鄉(xiāng)錄僵菌(Metarrhiziumanisopliae)、奧杜盎小孢子菌、犬小孢子菌、黃褐色小孢子菌、石膏樣小孢子菌、桃色小孢子菌、巻技毛霉菌、凍土毛霉、波羅毛霉菌、魯西毛霉菌、毛霉屬、芒果那特斯拉菌、血紅叢赤殼、Onychocolacanadensis、淡紫色擬青霉菌、擬青霉屬、多變擬青霉菌、巴西芽生菌、馬尼弗青霉菌、青霉菌屬、瓶霉菌屬、疣狀瓶霉菌、皰霉屬、異常畢赤酵母、埃切畢赤酵母、季也蒙畢赤酵母、奧默畢赤酵母、皮司霉菌(Pithomycesspp)、卡氏月申嚢蟲、波氏足月中菌、Ramichloridiumobovoideum、米赫才艮毛霉菌、微小根毛霉菌、根毛霉屬、無根根霉菌、小孢根霉菌、稻根霉菌、Rhiz叩usschipperae、酒曲菌屬、膠紅酵母、深紅類酵母菌、赤釀母屬、釀酒酵母、酵母菌屬、Sagrahamalaspp、瓶霉菌、尖端足分支霉菌、多育賽多孢子菌、裂褶菌、粟酒裂殖酵母、短尾帚霉菌、雙間柱頂孢;單格孢屬、擲孢酵母屬、申氏孢子絲菌、木霉屬、Trichophytonkrajdenii、須裔癬菌、Trichophytonraubitschekii、紅色發(fā)癬菌、蘇丹奈斯發(fā)癬菌、發(fā)癉菌屬、52土發(fā)褲菌、斷發(fā)發(fā)癬菌、疣發(fā)癬菌、堇色發(fā)癬菌、阿薩希絲孢酵母菌、白色毛孢子菌、頭狀毛孢子菌、皮膚毛孢子菌、墨毛孢子菌、粘膜毛孢子菌、毛孢子菌屬、Tritirachiumspp、皮炎瓶霉菌或解脂耶氏酵母。另一個實施方案公開了一種在動物中治療或預(yù)防真菌感染的方法,包含對需要此治療的動物施用有效量的一個或多個下式化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula>對于藥學(xué)用途,優(yōu)選治療酵母(例如,念珠菌屬、隱球菌屬、畢赤酵母屬、紅酵母屬、酵母菌和毛孢子菌屬)和霉菌(例如,腐化米霉菌、支鏈孢屬、鱗質(zhì)霉屬、皮膚分節(jié)真菌、曲霉、亞黑管菌(Bjerkandem)、芽生菌、球孢子菌屬、小克銀漢霉屬、表皮痺菌屬、外瓶霉屬、鐮孢菌霉屬、組織胞漿菌屬、鱗斑霉屬、小孢子菌屬、白霉屬、擬青霉屬、青霉菌、假阿利什利菌(Pseudallescheria)、枝氯霉屬、根毛霉屬、酒曲菌屬、瓶霉屬、足放線病菌屬、孢子絲菌屬、發(fā)癬菌和萬吉拉菌屬)。如本文使用的,術(shù)語"治療"或"治療"表示消除真菌感染、降低真菌負(fù)荷或停止真菌生長進程。如本文使用的,術(shù)語"預(yù)防"或"預(yù)防"表示在暴露于潛在真菌病原體之前施用至少一個上文列出的化合物。例如,在器官移植手術(shù)之前可對動物施用至少一個上文列出的化合物,在可能暴露的早期治療通常導(dǎo)致真菌感染的已知過程或易于真菌感染的已知動物。關(guān)于真菌植物病原體,在潛在的病原體可能對植物引起任何傷害之前,在整個生長期對植物規(guī)則應(yīng)用至少一個上文列出的化合物。當(dāng)用于治療植物病原體時,可對植物的葉和莖應(yīng)用至少一個上文列出的化合物,使用本領(lǐng)域公知的方法,例如以局部噴霧(例如水溶液)或粉末,或者以添加到土壤中的溶液或粉末以便系統(tǒng)吸收。優(yōu)選對植物局部應(yīng)用。相似地,當(dāng)用于無生命物體的表面以降低或消除真菌生長時,可以溶液、噴霧或粉末應(yīng)用至少一個上文列出的化合物。如上文所示,應(yīng)考慮到可施用如上文列出的超過一個化合物以治療真菌感染。當(dāng)本文使用時,術(shù)語"至少一個,,或"一個或多個"優(yōu)選表示給予上文列出的1-3個化合物,但是更優(yōu)選一個化合物。當(dāng)與另一個抗真菌劑聯(lián)合施用時,優(yōu)選給予上文列出的一個化合物和一個其它抗真菌劑。聯(lián)合使用的其它抗真菌劑例如唑類(例如氟康唑、咪康唑、依曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑),棘球白素類(例如卡泊芬凈、米卡芬凈、阿尼芬凈),多烯類(例如兩性霉素B,包括兩性霉素B的脂質(zhì)體制劑,和制霉素),丙烯胺類(例如特比萘芬),硫代氨曱酸酯類(例如托萘酯),尼柯霉素類,普拉米星類,5-氟胞嘧啶類,氧硼雜環(huán)戊二烯類,環(huán)吡酮胺,灰黃霉素和嗎啉類(例如丁苯嗎淋(fenpropimorph))。如本文使用的,"動物"表示哺乳動物或非哺乳動物(例如,鳥、魚、曱殼類動物、爬行類動物)種屬,優(yōu)選哺乳動物,并且更優(yōu)選人類。如本文使用的,"患者"是指動物,更優(yōu)選人類。如本領(lǐng)域公知的,除非另外說明,從其中在鍵末端處沒有描述結(jié)構(gòu)部分的特定原子畫出的鍵表示通過其與原子鍵合的曱基基團。例如還應(yīng)當(dāng)注意,假定在本文正文、方案、實施例、結(jié)構(gòu)式和任〗可表才各中含有不飽和價的任何碳或雜原子具有一個或多個氬原子以滿足價。如本文使用的,術(shù)語"組合"意欲包括包含特定量的特定成分的產(chǎn)品,以及由特定量的特定成分組合任何直接或間接形成的產(chǎn)品。本發(fā)明化合物的前體藥物和溶劑合物也包括在本文中。前體藥物的討論提供于T.HiguchiandV.Stella,Pro-drugsasNovelDeliverySystems(1987)14oftheA.C.S.SymposiumSeries和BioreversibleCarriersinDrugDesign,(1987)EdwardB.Roche,ed.,AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress中。術(shù)語"前體藥物"表示在體內(nèi)轉(zhuǎn)4匕以產(chǎn)生上文列出的化合物或此化合物的可藥用鹽、水合物或溶劑合物的化合物(例如,藥物前體)。轉(zhuǎn)化可通過各種機制(例如,通過代謝或化學(xué)過程)發(fā)生,如例如通過在血液中的水解作用。例如,如果上文列出的化合物或此化合物的可藥用鹽、水合物或溶劑合物含有羧酸官能團,則前體藥物可包含通過用諸如以下的基團置換酸基團的氳原子形成的酯,例如(C廣Cs)烷基、(CVd2)烷酰氧基曱基、具有4_9個碳原子的l-(烷酰氧基)乙基、具有5-10個碳原子的l-曱基-l-(烷酰氧基)-乙基、具有3-6個碳原子的烷氧基羰基氧基曱基、具有4-7個碳原子的l-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有5-8個碳原子的l-曱基-l-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有3-9個碳原子的N-(烷氧基羰基)氨甲基、具有4-10個碳原子的l-(N-(烷氧基羰基)氨基)乙基、3-酞基、4-冠內(nèi)酯基(crotonolactonyl)、y誦丁內(nèi)酯畫4畫基、二-N,N畫(d國C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(如卩-二曱基氨乙基)、氨甲?;?(CVC2)烷基、N,N-二(d-C2)烷基氨甲?;?((^-(:2)烷基和哌啶基-、吡咯烷基-或嗎啉代(C2-C3)烷基等。類似地,如果上文列出的化合物含有醇官能團,則前體藥物可通過用諸如以下的醇基團置換氫原子形成,例如(d-QO烷酰氧基甲基、l-((d-C6)烷酰氧基)乙基、l-曱基-l-((d-Q)烷酰氧基)乙基、(d-Q)烷氧基羰基氧基甲基、N-(d-C6)烷氧基羰基氨甲基、琥珀酰基、(d-C6)烷酰基、a-氨基(d-C4)烷基、芳?;蚢-氨?;騛-氨?;?a-氨?;?,其中各a-氨酰基基團獨立地選自天然存在的L-氨基酸、P(0)(OH)2、-P(OXCXCrC6)烷基)2或糖基(由除去碳水化合物的半縮醛形式的羥基基團得到的基團)等。如果上文列出的化合物結(jié)合有胺官能團,則前體藥物可通過用諸如以下的基團置換胺基團中的氫原子形成,例如R-羰基,RO-羰基,NRR'-羰基,其中R和R,各獨立地是(C廣do)烷基、(C3-C力環(huán)烷基、芐基,或者R-羰基是天然的a-氨?;蛱烊坏腶-氨酰基,-C(OH)C(O)OY1其中y是h、(c廣C6)烷基或千基,-(:(0丫2)丫3其中y2是(d-C4)烷基且丫3是55(d-C6)烷基、羧基(d-C6)烷基、氨基(d-C4)烷基或單-N-或二-N,N-(C廣C6)烷基氨基烷基,-C(Y4)Y5其中Y4是H或甲基且Y5是單-N-或二-N,N-(d-C6)烷基氨基嗎啉代、哌啶-l-基或吡咯烷-l-基等。本發(fā)明的一個或多個化合物可存在于非溶劑化形式中以及含藥學(xué)上可接受的溶劑的溶劑化形式中,所述溶劑如水、乙醇等,并且預(yù)期本發(fā)明包含溶劑化的和非溶劑化的形式。"溶劑合物"表示本發(fā)明化合物與一種或多種溶劑分子的物理聯(lián)合。此物理聯(lián)合包括不同程度的離子和共價結(jié)合,包括氬鍵合。在某些情況下,此溶劑合物將能夠分離,例如當(dāng)一個或多個溶劑分子摻入晶狀固體的晶格中時。"溶劑合物"包含溶液相和可分離的溶劑合物。適宜溶劑合物的非限制性實例包括乙醇合物、甲醇合物等。"水合物"是其中溶劑分子是H20的溶劑合物。本發(fā)明的一個或多個化合物可任選被轉(zhuǎn)化為溶劑合物。溶劑合物的制備通常是已知的。因此,例如,M.Caira等人,J.PharmaceuticalSci.,93(3),601-611(2004)描述了抗真菌劑氟康唑在乙酸乙酯中的溶劑合物的制備以及由水制備的溶劑合物。溶劑合物、半溶劑合物、水合物等的相似制備由E.C.vanTonder等人,AAPSPharmSciTech.,^0),article12(2004);和A.L.Bingham等人,Chem.Commun.,603-604(2001)描述。典型的非限制性方法包括在高于室溫的溫度下將本發(fā)明化合物溶解于希望量的希望溶劑(有機物或水或其混合物)中,并以足以形成結(jié)晶的速率冷卻溶液,然后通過標(biāo)準(zhǔn)方法將結(jié)晶分離。分析技術(shù)如,例如I.R.光語法,顯示溶劑合物(或水合物)的結(jié)晶中存在溶劑(或水)。"有效量"或"治療有效量"表示描述本發(fā)明化合物或組合物有效抑制上文所述疾病因而產(chǎn)生希望的治療、改善、抑制或預(yù)防效應(yīng)的量。上文列出的化合物可形成鹽,其也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。除非另外指出,應(yīng)當(dāng)理解,參考本文上文列出的化合物包括參考其鹽。如本文使用的,術(shù)語"鹽"表示與無機酸和/或有機酸形成的酸性鹽,以及與無才幾堿和/或有機堿形成的堿性鹽。另外,當(dāng)上文列出的化合物含有堿性部分如但不限于吡啶和咪唑,以及酸性部分如^f旦不限于羧酸時,可形成兩性離子("內(nèi)鹽"),并且包括在如本文使用的術(shù)語"鹽"之內(nèi)。藥學(xué)上可接受(即無毒的生理學(xué)上可接受的)鹽是優(yōu)選的,盡管其它鹽也是有用的。上文列出的化合物的鹽可以通過以下方法形成,例如通過在介質(zhì)如鹽在其中沉淀56的)反應(yīng),隨后凍干。示例性的酸加成鹽包括乙酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、苯石黃酸鹽、重硫酸鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、富馬酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲^t酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽(也稱為甲苯磺酸鹽)等。另外,通常認(rèn)為由石咸性藥物化合物適于形成藥學(xué)上可用鹽的酸由,例如P.Stahl等人,CamilleG.(eds.)HandbookofPharmaceuticalSalts.Properties,SelectionandUse.(2002)Zurich:Wiley-VCH;S.Berge等人,JournalofPharmaceuticalSciences(1977)66(1)1-19;P.Gould,InternationalJ.ofPharmaceutics(1986)g201-217;Anderson等人,ThePracticeofMedicinalChemistry(1996),AcademicPress,NewYork;禾口TheOrangeBook(Food&DrugAdministration,Washington,D.C.ontheirwebsite)4葛述。這些公開內(nèi)容通過引用并入本文。示例性的堿性鹽包括銨鹽,堿金屬鹽如鈉鹽、鋰鹽和鉀鹽,堿土金屬鹽如鉤鹽和鎂鹽,含有機堿(例如有機胺類)的鹽如二環(huán)己胺、叔丁基胺,和含氨基酸如精氨酸、賴氨酸等的鹽。堿性含氮基團可以用諸如以下的物質(zhì)季銨化,低級卣化物(例如甲基、乙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物),二烷基硫酸鹽(例如二曱基、二乙基和二丁基硫酸鹽),長鏈囟化物(例如癸基、月桂基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物),芳烷基卣化物(例如節(jié)基和苯乙基溴化物)及其它。所有這類酸性鹽和堿性鹽都意欲是在本發(fā)明范圍之內(nèi)的可藥用鹽,并且認(rèn)為所有酸和堿性鹽等同于本發(fā)明對應(yīng)化合物的游離形式。本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受酯包括以下基團(1)通過酯化羥基基團得到的羧酸酯,其中酯基團羥基部分的非羰基部分選自直鏈或支鏈烷基(例如,乙酰基、正丙基、叔丁基或正丁基),烷氧基烷基(例如,甲氧基曱基),芳烷基(例如,芐基),芳氧基烷基(例如,苯氧甲基),芳基(例如,任選被諸如以下基團取代的苯基卣素、Cw烷基或Cw烷氧基、或氨基);(2)磺酸酯,如烷基-或芳烷基磺?;?例如,曱烷磺?;?;(3)氨基酸酯(例如,L-纈氨?;騆-異亮氨?;?;(4)磷酸酯以及(5)單-、二-或三磷酸酯。磷酸酯可進一步被,例如d-2。醇或其活性衍生物酯化,或被2,3-二(C6-24)?;减セI衔牧谐龅幕衔锛捌潲}、溶劑合物、酯和前體藥物可以其互變異構(gòu)形式(例如,如酰胺或亞氨酸酯)存在。所有這類互變異構(gòu)形式在此都-故考慮作為本發(fā)明的一部分。上文列出的化合物可含有不對稱或手性中心,因此,以不同的立體異構(gòu)形式存在。期望上文列出化合物的所有立體異構(gòu)形式以及其混合物,包括外消旋混合物,形成本發(fā)明的一部分。另外,本發(fā)明包含所有幾何和位置異構(gòu)體。例如,如果上文列出的化合物摻入雙鍵或稠合環(huán),則順式-和反式-形式以及混合物都包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。的方法分離為其各自的非對映體,所述方法例如,通過色譜法和/或分步結(jié)晶。對映體可通過以下步驟分離通過與適當(dāng)?shù)男饣衔?例如,手性助劑如手性醇或Mosher,s?;?反應(yīng)轉(zhuǎn)化對映體混合物為非對映體混合物,分離非對映體并轉(zhuǎn)化(例如水解)各個非對映體為相應(yīng)的純對映體。同時,上文列出的一些化合物可以是阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體(例如,取代的聯(lián)芳基),并且認(rèn)為是本發(fā)明的一部分。對映體還可通過使用手性HPLC柱分離。本發(fā)明化合物(包括本發(fā)明化合物的鹽、溶劑合物、酯和前體藥物,以及前體藥物的鹽、溶劑合物和酯)的所有立體異構(gòu)體(例如,幾何異構(gòu)體、旋光異構(gòu)體等),如那些在不同取代基上由于不對稱碳可存在的形式,包括對映體形式(其即使在缺乏不對稱碳時也可存在),外消旋形式,阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體和非對映體,被認(rèn)為在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。(例如,如果上文列出的化合物摻入雙鍵或稠合環(huán),則順式-和反式-形式以及混合物都包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。同時,例如,化合物的所有酮-烯醇和亞胺-烯胺形式都包括在本發(fā)明中。)本發(fā)明化合物的各個立體異構(gòu)體可以是,例如基本上游離的其它異構(gòu)體,或者可被混合,例如為外消旋體或與所有其它或其它選擇性立體異構(gòu)體混合。本發(fā)明化合物的手性中心可具有S或R構(gòu)型,如IUPAC1974Recommendations所定義。術(shù)語"鹽"、"溶劑合物"、"酯"、"前體藥物"等的使用意欲與本發(fā)明化合物的對映體、立體異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、位置異構(gòu)體、外消旋體或前體藥物的鹽、溶劑合物、酯和前體藥物同樣使用。本發(fā)明還包含同位素-標(biāo)記的本發(fā)明化合物,其與本文所述的那些化合物是相同的,除一個或多個原子被具有與通常自然界中發(fā)現(xiàn)的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)不同的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的原子取代這一事實外??蓳饺氡景l(fā)明化合物中的同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素,分別如2h、3h、13c、14c、15n、18o、17o、31p、32p、35s、"f和36ci。某些同位素標(biāo)記的上文列出的化合物(例如,那些用311和14。標(biāo)記的化合物)用于化合物和/或底物組織分布測定。氚標(biāo)記的(即311)和碳-14(即"c)同位素是特別優(yōu)選的,因為其易于制備和檢測。此外,用重同位素如氖(即"h)取代可提供由較高的代謝穩(wěn)定性產(chǎn)生的某些治療優(yōu)勢(例如,增加體內(nèi)半衰期或減少劑量需要量),因此在一些情況下可以是優(yōu)選的。同位素標(biāo)記的如上文所述結(jié)構(gòu)式的化合物通??赏ㄟ^以下類似于方案和/或下文實施例中公開的方法制備,通過適當(dāng)?shù)耐凰貥?biāo)記試劑代替非同位素標(biāo)記的試劑制備。上文列出化合物的多晶形式以及上文列出化合物的鹽、溶劑合物、酯和前體藥物意欲包括在本發(fā)明中。術(shù)語"藥物組合物"也意欲包括批量組合物(bulkcomposition)和包含超過1個(例如2個)藥學(xué)活性劑以及任何藥學(xué)上無活性的賦形劑的各個劑量單位,所述藥學(xué)活性劑例如本發(fā)明的化合物和選自本文所述的其它藥物列表中的其它藥物。批量組合物和各各個劑量單位可含有固定量的上述"超過l個藥學(xué)活性劑"。批量組合物是仍未形成各個劑量單位的物質(zhì)。示例性的劑量單位是口服劑量單位,如片劑、丸劑等。類似地,本文所述的通過施用本發(fā)明藥物組合物治療患者的方法還意名夂包括施用上述批量組合物和各個劑量單位。上文列出的化合物通過本領(lǐng)域已知的方法制備。例如,非限制性方法是根據(jù)方案1中的一般反應(yīng)順序,并且制備實施例如下59方案1R'二R乂b)N、R乂c)0、R丄(a)S在方案1中,附加的R1、R8、R9、111()和R"是指上文列出的本發(fā)明化合物的對應(yīng)位置,并且在下面步驟6-10中例證。在本說明書中,使用以下縮寫RT^室溫;DNO^二甲基甲酰胺;Et二乙基;EtOAc二乙酸乙酯;Me-曱基;Ph二苯基;tBOC-叔丁基羰基;BINAP二2,2,-二(聯(lián)苯基-膦基)-l,r二萘基;THF二四氬呋喃;HATU=N-[(二曱氨基)-lH-l,2,3-三唑并-[4,5-b]吡啶-l-基亞甲基]N-曱基甲銨六氟磷酸鹽N-氧化物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>向溶解在水(25ml)中的NaOH(11.8g,0.296mol)溶液中添加EtOH(150ml)和鹽酸苯肼(42.8g,0.296mol)。反應(yīng)混合物于RT攪拌10min,然后添加二氯馬來醛酸1(50.g,0.296mol)。將得到的漿液于100。C加熱16h,然后冷卻至RT。添加水(1500ml)。將漿液攪拌,然后過濾。將椋色固體風(fēng)干10mm,然后與CH3OH(100ml)研磨,并過濾。固體用CH30H洗滌,并風(fēng)干60min,得到64.2g(90%)的產(chǎn)物2,為米色固體。MS(M+l):m/e241.步驟2:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>向溶解在EtOH(200ml)中的化合物2(15.00g,0.0622mol)的溶液中添加N-BOC-哌。秦(13.91g,0.0747mol)和Hunigs堿(11.26g,14.4ml,0.0871mol)。反應(yīng)混合物在回流下加熱24h,然后冷卻至RT。蒸發(fā)溶劑,添加水(300ml),并將水溶液用CH2Cl2萃取。將合并的有機才是取物干燥(MgS04),過濾并濃縮。經(jīng)硅膠色譜法純化(洗脫液15-20%EtOAc—CH2Cl2)得到23.96g(99%)的產(chǎn)物3,為淺黃色固體。MS(M+l):m/e391.歩驟3(方法1):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>向溶解在曱苯(5ml)中的化合物3(461mg,1.18mmol)的溶液中添加嗎啉(lml)。將反應(yīng)混合物在封閉試管中于140。C加熱48h,然后冷卻至RT。蒸發(fā)溶劑。經(jīng)硅膠色譜法純化(洗脫液EtOAc-己烷梯度)得到115mg(22。/。)的產(chǎn)物4A,為油狀物。MS(M+l):m/e442.類似的中間體可使用上述方法合成。歩驟3(方法2):在N2下,向溶解在甲苯(250ml)中的化合物3(5.0g,12.8mmol)的溶液中添加3-乙氧基丙胺(1.59g,15.4mmol)、K2C03(8.64g,62.5mmol)、乙酸鈀(86mg,0.38mmol)和外消旋BINAP(237mg,0.38mmol)。將反應(yīng)混合物于120。C加熱30h,然后冷卻至RT。添加EtOAc,并將有機溶液用飽和NaCl水溶液洗滌,千燥(MgS04),過濾并濃縮。經(jīng)硅膠色譜法純化(洗脫液2-10%EtOAc-CH2Cl2)得到1.71g(45%)的產(chǎn)物4B,為白色固體。MS(M+l):m/e458.類似的中間體可4吏用上述方法合成。在N2下,通過注射器向溶解在干燥THF(10ml)中的2-曱氧基乙醇(0.20g,2.69mmol)溶液中添加二(三甲基硅烷基)酰胺鈉(lM,在THF中,2.3ml,2.30mmol)。反應(yīng)混合物于RT攪拌15mm,然后添加在干燥THF(5ml)中的化合物3(0.75g,1.92mmol)。得到的溶液于RT攪拌16h。蒸發(fā)溶劑,添加水(30ml),并將水溶液用EtOAc萃取。將合并的有機提取物干燥(MgS04),過濾并濃縮。經(jīng)硅膠色鐠法純化(洗脫液15-40%EtOAc-CH2Cl2)得到0.65g(78。/o)的產(chǎn)物5A,為淺黃色固體。MS(M+l):步驟4:m/e431.類似的中間體可使用上述方法合成。歩驟5:向溶解在CH3CN(2ml)中的化合物3(195mg,0.50mmol)的溶液中添加K2C〇3(70mg,0.50mmol)和4-曱氧基苯硫酚(114mg,0.10ml,0.81mmol)。反應(yīng)混合物在回流下加熱6h,然后冷卻至RT。蒸發(fā)溶液,添加EtOAc,并將有才幾溶液用水、INNaOH,然后用々包和NaCl水溶液洗滌。將有機溶液干燥(MgS04),過濾并濃縮。經(jīng)硅膠色譜法純化(洗脫液:EtOAc-己烷梯度)得到230mg(93%)的產(chǎn)物6A,為淺黃色固體。MS(M+l》m/e495.類似的中間體可使用上述方法合成。步驟6:4A、N^廣NHPh7A向溶解在CH2C12(10ml)中的化合物4A(644mg,1.46mmol)的溶液添加HC1-二巧S烷(4N,3.7ml,14.6mmol)。反應(yīng)混合物于RT攪拌3h。蒸發(fā)溶劑,并將產(chǎn)物在高真空下干燥,得到498mg(100%)的產(chǎn)物7AHC1鹽,為白色固體。MS(M+l):m/e342.類似的中間體可使用上述方法合成。歩驟7:63<formula>formulaseeoriginaldocumentpage64</formula>向溶解在DMF(3ml)中的化合物7AHC1鹽(IOOmg,0.209mmol)的溶液中添加Et3N(64mg,0.09mL,0.628mmol)、HATU(159mg,0.419mmol)和3,4-二氯苯乙酸(64mg,0.314mmol)。反應(yīng)混合物于RT攪拌16h。蒸發(fā)溶劑。添加水,并將水溶液用CH2Cl2萃取。將合并的有機提取物干燥(MgSO4),過濾并濃縮。經(jīng)硅膠色傳法純化(洗脫液EtOAc-CH2Cl2梯度)得到產(chǎn)物8A。MS(M+l):m/e528.類似的中間體可4吏用上述方法合成。歩驟8:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage64</formula>向溶解在干燥THF(3ml)中的化合物7AHC1鹽(IOOmg,0.209mmol)的溶液中添加Et3N(42mg,0.06ml,0.418mmol)和3-氯-4-氟苯基異氰酸酯(72mg,0.418mmol)。反應(yīng)混合物在回流下加熱24h,然后冷卻至室溫。蒸發(fā)溶劑,添加水,并將水溶液用EtOAc萃取。將合并的有機提取物干燥(MgS04),過濾并濃縮。經(jīng)硅膠色譜法純化(洗脫液EtOAc-CH2Cl2梯度)得到產(chǎn)物9A。(MS(M+l):m/e513.類似的中間體可使用上述方法合成。步驟9:向溶解在DMF(3ml)中的化合物7AHC1鹽(IOOmg,0.209mmol)的溶液中添加Hunigs堿(81mg,0.10ml,0.628mmol)和a-甲苯石黃酰氯(60mg,0.314mmol)。反應(yīng)混合物于RT^覺拌3h。添加水,并將水溶液用CH2Cl2萃取。將合并的有機提取物干燥(MgS04),過濾并濃縮。經(jīng)硅膠色譜法純化(洗脫液EtOAc-CH2Cl2梯度)得到產(chǎn)物10A。MS(M+l):m/e496.類似的中間體可使用上述方法合成。步驟10:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage65</formula>將化合物7A的HC1鹽通過用二乙基氨曱基聚苯乙烯樹脂在CH3OH中中和轉(zhuǎn)化為游離堿。向溶解在二氯乙烷(3ml)中的化合物7A(100mg,0.227mmol)的溶液中添加2,6-二氯-苯甲醛(59mg,0.340mmol)、三乙酰氧基硼氫化鈉(72mg,0.340mmol)和水醋酸(10mg,0.170mmol)。反應(yīng)混合物于RT攪拌24h。添加0.5NNaOH,并將水溶液用CH2C12萃取。將合并的有機提取物干燥(MgS04),過濾并濃縮。經(jīng)硅膠色譜法純化(洗脫液EtOAc—CH2Cl2梯度)得到產(chǎn)物IIA。MS(M+l):m/e500.類似的中間體可使用上述方法合成。使用與上文描述的那些方法相似的方法,制備以下化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage65</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage66</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage67</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage68</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage69</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage70</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage71</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage72</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage73</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage74</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage75</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage76</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage77</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage78</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage79</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage80</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage81</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage82</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage83</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage84</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage85</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage86</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage87</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage88</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage89</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage90</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage91</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage92</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage93</formula>研究了用于本發(fā)明方法中的化合物作為抗真菌劑在以下測定法中的效用。130,3)葡聚糖合成酶測定法1.制備透化的釀酒酵母細(xì)胞酵母細(xì)力包的透化根據(jù)有一些〗奮正的Crotti等人(AnalyticalBiochemistry,292,8-16,2001)進行。在YPD介質(zhì)(1%酵母提取液,2%細(xì)菌用蛋白胨,2%葡萄糖)中的釀酒酵母菌林的10ml-起始培養(yǎng)基,其OD6。o=3-4,用于接種1升的YPD。培養(yǎng)基于30°C生長直至OD6QQ=0.8。通過離心(4。C時5,300g離心15mm)收集細(xì)胞,并以1g細(xì)月包片狀沉淀物/3.5ml緩沖液再懸浮于緩沖液(40mMEDTA,100mM卩-巰基乙醇)中。將細(xì)胞混懸液于30°C振搖30mm,隨后在4°C時于12,000g離心10min。細(xì)l包片狀沉淀物用5ml0.8M山梨醇洗滌,并再懸浮于6.8ml的2.9mM一寧4蒙酸、11.3mM石粦酸氪二鈉、1mMEDTA、0.8M山梨醇中,伴30。C下不斷振搖30min。在4。C時于12,000g離心10min后,將片狀沉淀物再懸浮于31.3ml50mMTris-HCl,pH7.0中,在冰上孵育5min。然后將混合物在4。C時于12,000g離心10min,并將片狀沉淀物再懸浮于1ml的50mMTns-HCl和33%丙三醇,pH7.5中。透化的細(xì)月包制品分份^存于-80。C。2.制備酵母細(xì)胞的膜餾份448631480for2+7hH94方案由Douglas等人(JournalofBacteriology,176,5686-5696,1994)修改。為了制備釀酒酵母和白色念珠菌膜餾份,將1升補充有0.02mg/mL腺噤呤和0.08mg/mL尿嘧啶的YPD和10mLPM503的起始培養(yǎng)基(OD6o『4)或白色念珠菌菌抹BWP17(OD6ocTl2)在相同的介質(zhì)中孵育,并于30。C生長直至OD6(K)達到約1。煙曲霉(菌抹ND158)膜通過以下方法制備首先由瓊脂斜面通過添加6mL無菌鹽水、0.1%吐溫-20溶液到各斜面中來制備孢子懸液,并且通過移液和刮除再懸浮。孢子懸液用于接種含有沙氏葡萄糖肉湯介質(zhì)的2個200mL燒瓶中。培養(yǎng)基于37C,250rpm孵育8hrs。所有細(xì)胞、釀酒酵母、白色念珠菌或煙曲霉都通過于4。C在5,300g下離心40分鐘采集。用100mL破壞纟爰沖液(0.1MKPi,pH7.0,1mMEDTA,1mMDTT)洗滌后,將細(xì)胞片狀沉淀物再懸浮于50ml冰冷的破壞緩沖液中。將混合物轉(zhuǎn)移至包裝中水中的珠磨式研磨器中(BioSpecProducts,Bartlesville,OK)。向各50mL樣品中添加50g酸洗滌過的玻璃珠(0.45]LiM,Sigma)。細(xì)胞使用12x20秒脈沖伴2min-冷卻間隔破裂。通過在4°C時于3,000g離心20min除去細(xì)月包石爭片,并收集上清液,在4°C時于100,000g離心1小時以形成膜餾t分。將片狀沉淀物再懸浮于5mL水冷的含有25%丙三醇的破壞緩沖液中,用Dounce組織勻漿器勻化,并以小等份貯存于-80C。3.葡聚糖合成測定法和化合物篩選觀'J定法根據(jù)Mo等人(JournalofBiologicalChemistry,269,31267-31274,1994)和Taft等人(TheJournalofAntibiotics,47,1001-1009,1994),在96-孔Optiplate(PerkinElmer)中進行。向各孑L中添力口3|uL10x化合物原液(在100%DMSO中),或3jaL的在100%DMSO中的30pg/mL卡泊芬凈(作為陽性對照),或3jiL100%DMSO(作為陰性對照),隨后添加適量的葡聚糖合成酶源(2|uL透化的PM503細(xì)胞,或來自PM503、BWP17或ND158的3|uL膜制品)。反應(yīng)通過添加25|uL反應(yīng)緩沖液(0.6mMUDP-葡萄糖,0.6nCi[U-"C]DUP-葡萄糖(327mCi/mmol,AmershamBioscience)、20|uMGTP-丫陽S、25mMNaF、7.5mg/mLBSA、在75mMTris-HCl中的8%丙三醇,pH7.5)開始。板在室溫下在4展蕩器中孵育1.5小時,之后用250|liL1。/oTCA(三氯乙酸)猝滅。猝滅的反應(yīng)通過移液混合,并立即轉(zhuǎn)移至96-孔濾板(在0.65親水微孔濾膜上的玻璃纖維B,Millipore)中,此濾板用洗滌緩沖液(5%TCA,60mMNaPPi)預(yù)濕。葡聚95糖產(chǎn)物通過寸吏用MutiScreenResistVacuumManifold(Millipore)對4反應(yīng)用真空固定于濾膜上。濾板進一步用200luL洗滌緩沖液洗滌2遍。將板于50。C干燥30分鐘。向各孔中添加100的Microscint-0(PerkinElmer),并在T叩CountNXT板讀數(shù)器(PerkinElmer)中將板計數(shù)。ICsn測定劑量-反應(yīng)曲線由得到的抑制數(shù)據(jù)繪制。IC5o通過擬合CPM對實驗化合物曲線濃度用下式(4-參數(shù)對數(shù)模型,IDBusinessSolutionsXLflt4.2)測定。少量肉湯敏感試-驗方法酵母每丈感試一瞼方法;f艮據(jù)NCCLS文件M27-A2(ReferenceMethodforBrothDilutionAntifungalSusceptibilityTestingofYeasts;ApprovedStandard-SecondEdition(ISBN1-56238-469-4)。NCCLS,940WestValleyRoad,Suite1400Wayne,Pennsylvania19087-1898USA,2002),具有以下修改1.最終的試驗體積是100(il,并且不是如所規(guī)定的200pl。2.為測定釀酒酵母株,PM503YPD用于代替RPMI1640肉湯。絲狀真菌敏感試'瞼方法才艮據(jù)NCCLS文件M38-A(ReferenceMethodforBrothDilutionAntifungalSusceptibilityTestingofFilamentousFungi;ApprovedStandard(ISBN1-56238-470-8).NCCLS,940WestValleyRoad,Suite1400Wayne,Pennsylvania19087-1898USA,2002),具有以下修改1.最終的試驗體積是100jil,并且不是如所爿見定的200|id。2.用于評估葡聚糖合成酶抑制劑的體外活性的終點需要顯微鏡評價在試—驗孑L中的細(xì)胞形態(tài)學(xué)(Kurtz等人,AntimicrobialAgentsandChemotherapy,38,1480-1489,1994;Arikan等人,AntimicrobialAgentsandChemotherapy,45,327-330,2001)。此終點,稱為最小有效濃度(MEC),其特征為改變真菌生長,這導(dǎo)致縮短和高度分支的菌絲。本發(fā)明代表性化合物的P(l,3)葡聚糖合成酶抑制活性和體外真菌細(xì)胞活性列于下表中(IC5oM直的范圍以微克/毫升表示)*種類A:$0.5|ng/mL;種類B:>0.5|ig/mLand$1.0pg/mL;種類C:>1.0pg/mLandS5.0pg/mL;種類D:〉5.0ng/mLandS50fig/mL;種類E:〉50ng/mL(無活性)。用于本發(fā)明的上文列出化合物的葡聚糖合成酶測定結(jié)果列于表1中表l:本發(fā)明中使用化合物的葡聚糖合成酶酶抑制作用化合物編號IC5GIC50釀酒酵母白色念珠菌253AC254BC236AB343AC428AC339AC66AC74AD67CD9CD1AC136AD114BD17AD130AD26AD43NDD45AD186DD92BDND:未測定結(jié)果列于表2中、,、、""表2:本發(fā)明中使用化合物的體外真菌細(xì)胞活性:化合物MICMICMICMICMEC釀酒酵母白色念珠菌白色念珠菌光滑念珠菌煙曲病(C51)(C693)(C697)(C624)(ND158)253CDCCD254cDDCD236cCCBC343ADCCB428BDCDC339CDCCC373BDCCD316BDDDC66CDDBC74CDCBC67DDDCD9BDDBD1DDDCD136DDDDD114DDDDD17DDDDD130DDDCD上文列出的化合物可經(jīng)口、靜脈內(nèi)、通過吸入(例如,為治療肺部真菌感染)或局部(例如,為治療皮膚或粘膜真菌感染)對動物施用。優(yōu)選地,上文列出的本發(fā)明化合物經(jīng)口或靜脈內(nèi)給予,更有選經(jīng)口給予。為由用于本發(fā)明方法中的化合物制備藥物組合物,惰性藥學(xué)上可接受的載體可以是固體或液體。固體形式制劑包括粉末、片劑、可分散顆粒、膠嚢、扁膠嚢和栓劑。粉末和片劑可包含約0.1%-約99%的活性成分。適當(dāng)?shù)墓腆w載體是本領(lǐng)域已知的,例如碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、糖、乳糖。片劑、粉末、扁膠嚢和膠嚢可用作適于口服給予的固體劑型。為制備栓劑,低熔點蠟如脂肪酸甘油酯或可可脂首先熔化,并且活98性成分通過攪拌均勻分散在其中。然后,將熔化的均勻混合物傾倒于方便尺寸的模型中,使其冷卻,從而凝固。液體形式制劑包括溶液、混懸液和乳劑。作為實例,用于胃腸外注射劑的可以是水或水-丙二醇溶液。液體形式制劑還可以包括用于鼻內(nèi)給藥的溶液。適于吸入的氣霧劑制劑可包括溶液和粉末形式的固體,其可與藥學(xué)上可接受的載體如惰性壓縮氣體聯(lián)用。還包括以下固體形式制劑,期望其在使用之前立即轉(zhuǎn)化為經(jīng)口或胃腸外施用的液體形式制劑。這類液體劑型包括溶液、混懸液和乳劑。用于本發(fā)明方法中的化合物也可以經(jīng)皮遞送。經(jīng)皮的組合物可以采用乳膏、洗劑、氣溶膠和/或乳劑的形式,并且為此,可包括在基質(zhì)或貯庫類型的透皮貼劑中,其在本領(lǐng)域中是常規(guī)的。優(yōu)選地,藥物制劑以單位劑量形式。在此劑型中,制劑分為含有適量活性成分的單位劑量,例如含有有效量以達到期望的目的。上文列出的化合物在制劑的單位劑量中的量可根據(jù)特殊應(yīng)用而變化,或調(diào)整為約0.1mg-1000mg,更優(yōu)選為約1mg-300mg。使用的實際劑量根據(jù)患者的需要和所治療病癥的嚴(yán)重度而變化。特殊情況適當(dāng)劑量的確定在本領(lǐng)域技術(shù)人員能力之內(nèi)。通常,治療從較小的劑量開始,較小劑量較化合物的最佳劑量少。此后,劑量小幅增加直至達到此情況下的最佳效應(yīng)。為了方便,如果需要,總的日劑量可以分開并在一天當(dāng)中分次給予。用于本發(fā)明方法中的上文列出化合物施用的量和頻率將根據(jù)主治臨床醫(yī)生考慮以下因素的判斷調(diào)整患者的年齡、狀況和胖痩以及所治療癥狀的嚴(yán)重度。上文列出化合物的一般推薦給藥方案是口服施用約10mg-2000mg/天,優(yōu)選10-1000mg/天,分2-4此給藥,以緩解真菌感染。當(dāng)本發(fā)明包含上文列出的化合物和一個或多個其它抗真菌劑的組合時,活性成分可同時或連續(xù)一起給予,或者可施用單個藥物組合物,其在藥學(xué)上可接受的載體中包含一個或多個上文列出的化合物和一個或多個其它抗真菌劑。聯(lián)用的成分可以各個或以諸如以下的任何方便劑型給予'.膠嚢、片劑、粉末、扁膠囊、混懸液、溶液、栓劑、鼻腔噴霧劑等。其它抗真菌劑的劑量可以由公布的材料確定,并且可以是1-1000mg/劑。當(dāng)聯(lián)合使用時,因為組合的有益效應(yīng),各個組分的劑量水平優(yōu)選低于推薦的各個劑量。當(dāng)上文列出的化合物和其它抗真菌劑的藥物組合物分開給予時,它們可以包含在單個包裝中的藥盒提供,一個容器包含在藥學(xué)上可接受載體中的一個或多個上文列出的本發(fā)明化合物,并且一個分開的容器包含在藥學(xué)上可接受載體中的一個或多個其它抗真菌劑,以及上文列出的化合物和其它抗真菌劑以組合是治療有效的量存在。當(dāng)例如組分必須以不同的時間間隔給予時或當(dāng)它們是不同的劑量形式時,藥盒對于聯(lián)合施用是有益的。盡管本發(fā)明已與上文闡述的具體實施方案聯(lián)合描述,但是其許多變化、修改和變更對于本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員將是顯而易見的。所有這些變化、修改和變更都意欲落在本發(fā)明的精神和范圍之內(nèi)。權(quán)利要求1.至少一種下式化合物或其可藥用鹽、溶劑合物、酯或前體藥物在制備用于在動物或植物中治療或預(yù)防真菌感染的藥物中的用途<tablesid="tabl0001"num="0001"wi="161"></tables><tablesid="tabl0002"num="0002"wi="161"></tables><tablesid="tabl0003"num="0003"wi="161"></tables><tablesid="tabl0004"num="0004"wi="159"></tables><tablesid="tabl0005"num="0005"wi="162"></tables><tablesid="tabl0006"num="0006"wi="161"></tables><tablesid="tabl0007"num="0007"wi="162"></tables><tablesid="tabl0008"num="0008"wi="161"></tables><tablesid="tabl0009"num="0009"wi="161"></tables><tablesid="tabl0010"num="0010"wi="160"></tables><tablesid="tabl0011"num="0011"wi="160"></tables><tablesid="tabl0012"num="0012"wi="160"></tables><tablesid="tabl0013"num="0013"wi="161"></tables><tablesid="tabl0014"num="0014"wi="160"></tables><tablesid="tabl0015"num="0015"wi="159"></tables><tablesid="tabl0016"num="0016"wi="163"></tables><tablesid="tabl0017"num="0017"wi="163"></tables><tablesid="tabl0018"num="0018"wi="161"></tables><tablesid="tabl0019"num="0019"wi="161"></tables>2.<image>imageseeoriginaldocumentpage24</image>3.權(quán)利要求1的用途,其中所述化合物選自4.權(quán)利要求1的用途,其中所述至少一個化合物用于制備治療或預(yù)防酵母或霉菌感染的藥物。5.權(quán)利要求4的用途,其中酵母選自念珠菌屬、隱球菌屬、畢赤酵母屬、紅酵母屬、酵母菌和毛孢子菌屬,并且霉菌選自腐化米霉菌、支鏈孢屬、鱗質(zhì)霉屬、曲霉、亞黑管菌、芽生菌、球孢子菌屬、小克銀漢霉屬、外瓶霉屬、鐮孢菌霉屬、組織胞漿菌屬、小孢子菌屬、白霉屬、擬青霉屬、青霉菌、假阿利什利菌、枝氯霉屬、根毛霉屬、酒曲菌屬、瓶霉屬、足放線病菌屬、孢子絲菌屬、發(fā)褲菌和萬吉拉菌屬。6.權(quán)利要求1的用途,其中所述動物是哺乳動物、魚、鳥、甲殼動物或爬4于動物。7.權(quán)利要求1的用途,其中所述動物是人類。8.權(quán)利要求1的用途,其中至少一個如權(quán)利要求1所定義的化合物用于治療或預(yù)防小孢子菌屬或鱗斑霉屬感染。9.權(quán)利要求8的用途,其中至少一個如權(quán)利要求1所定義的化合物用于治療或預(yù)防選自以下的真菌病原體的生長支鏈孢屬、絲嚢霉屬、殼二孢屬(Asc叩hyta)、雙極霉屬(Biploaris)、葡萄孢屬、尾孢霉屬、麥角菌屬、旋孢腔菌(Cochlioobolus)、刺盤孢屬、白粉菌屬、赤霉屬、炭疽病菌(Glomerella)、Gomyces、嚢孢菌屬、長蠕孢屬、小球腔菌屬、Magnaporthe、孩i:結(jié)節(jié)菌屬、鏈核盤菌屬(Monolinia)、球腔菌屬(Mycosphaerella)、叢赤殼屬、青霉菌、單軸霉屬、足球菌屬、柄銹菌屬、核球殼菌屬(Pyrenophora)、梨孢屬(Pyricularia)、腐霉屬、疫霉屬(Phytophthora)、絲核菌屬、核盤菌屬(Sclerotina)、菌核、殼針孢屬、單絲殼屬、根串珠霉(Thielaviopsis)、腥黑粉菌屬、鉤絲殼屬(Uncmula)、條黑粉菌屬、黑粉菌屬、黑星菌屬和輪枝孢屬。10.制備藥物組合物的方法,其包括將至少一個如權(quán)利要求1所定義的化合物與藥學(xué)上可接受載體的結(jié)合。11.權(quán)利要求10的方法,進一步包括添加一種其它抗真菌劑。12.權(quán)利要求ll的方法,其中所述其它抗真菌劑選自唑類、棘球白素類、多烯類、丙烯胺類、硫代氨甲酸酯類、尼柯霉素類、普拉米星類、5-氟胞嘧啶、氧硼雜環(huán)戊二烯類、環(huán)吡酮胺、灰黃霉素和嗎啉類。13.權(quán)利要求12的方法,其中所述其它抗真菌劑選自氟康唑、咪康唑、依曲康峻、伏立康唑、泊沙康唑、卡泊芬凈、米卡芬凈、阿尼芬凈、兩性霉素B、兩性霉素B的脂質(zhì)體制劑、制霉素、特比萘芬、托萘酯、尼柯霉素、普拉米星、5-氟胞嘧啶、氧硼雜環(huán)戊二烯、環(huán)吡酮胺、灰黃霉素和丁苯嗎啉。14.權(quán)利要求1的用途,其中所述藥物進一步包含一個或多個其它抗真菌劑。15.權(quán)利要求14的用途,其中所述其它抗真菌劑選自唑類、棘球白素類、多烯類、丙烯胺類、硫代氨甲酸酯類、尼柯霉素類、普拉米星類、5-氟胞嘧啶類、氧硼雜環(huán)戊二烯類、環(huán)吡酮胺、灰黃霉素和嗎啉類。16.權(quán)利要求14的用途,其中所述其它抗真菌劑選自氟康唑、咪康唑、依曲康哇、伏立康哇、泊沙康哇、卡泊芬凈、米卡芬凈、阿尼芬凈、兩性霉素B、兩性霉素B的脂質(zhì)體制劑、制霉素、特比萘芬、托萘酯、尼柯霉素、普拉米星、5-氟胞嘧啶、氧硼雜環(huán)戊二烯、環(huán)吡酮胺、灰黃霉素和丁苯嗎啉。17.制備用于治療或預(yù)防真菌感染的藥盒的方法,在單一包裝中包含一個容器,該容器含有一個或多個于藥學(xué)上可接受載體中的如權(quán)利要求l所定義的化合物,和一個或多個分開的容器,各容器含有一個或多個在藥學(xué)上可接受載體中的其它抗真菌劑。18.權(quán)利要求10定義的藥物組合物在制備用于治療或預(yù)防動物或植物真菌感染的藥物中的用途。19.權(quán)利要求11定義的藥物組合物在制備用于治療或預(yù)防真菌感染的藥物中的用途。20.權(quán)利要求12定義的藥物組合物在制備用于治療或預(yù)防真菌感染的藥物中的用途。21.權(quán)利要求13定義的藥物組合物在制備用于治療或預(yù)防真菌感染的藥物中的用途。22.權(quán)利要求l的用途,其中所述用途是用于治療或預(yù)防無生命表面上真菌病原體的生長。23.權(quán)利要求22的用途,其中所述藥物進一步包含一個或多個其它抗真菌劑。24.至少一個權(quán)利要求1中列出的化合物或其可藥用鹽、溶劑合物、酯或前體藥物在制備用于抑制一種或多種葡聚糖合成酶的藥物中的用途。全文摘要本發(fā)明公開了用于治療或預(yù)防真菌感染的方法,其包含施用至少一個如說明書中描述的結(jié)構(gòu)式的葡聚糖合成酶抑制劑或其可藥用鹽;還要求了制備包含如上文說明書中描述的化合物和載體的藥物組合物方法,治療或預(yù)防真菌感染的方法,其包含聯(lián)合施用如說明書中描述的結(jié)構(gòu)式的葡聚糖合成酶抑制劑和其它抗真菌劑,以及治療或預(yù)防真菌感染的方法,其包含施用根據(jù)說明書中描述的方法制備的藥物組合物,以及制備藥盒的方法,此藥盒在上文所述的藥物組合物和其它抗真菌劑的單個包裝中。文檔編號A61K31/501GK101668529SQ200880013961公開日2010年3月10日申請日期2008年3月12日優(yōu)先權(quán)日2007年3月15日發(fā)明者P·C·廷,P·M·麥尼克拉斯,S·S·沃克,T·A·布萊克,Y·徐申請人:先靈公司