專利名稱：肉毒毒素和肌肉刺激聯用在運動障礙治療中的應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及化學去神經藥和自動肌肉刺激治療聯用在治療運動障礙中應用的方 法、含有所述藥物的試劑盒、以及隨意自動地進行肌肉刺激(例如運動)治療的設備。
背景技術：
A.化學去神經藥化學去神經法涉及阻止神經刺激其靶組織(例如肌肉、腺體或其他神經)的制劑 的應用。例如，采用苯酚、乙醇或肉毒毒素進行化學去神經法。例如，化學去神經法適用于 一或二處大肌肉或者幾處小肌肉局部痙攣的患者。該法可以用于緩解癥狀，諸如肌肉痙攣 和疼痛，以及反射亢進。能夠干擾肌肉創(chuàng)新的化學去神經藥也可被稱為“肌肉弛緩劑”。本文中使用的術語“肌肉弛緩劑”涉及至少兩個主要治療組神經肌肉阻滯劑和解 痙劑。神經肌肉阻滯劑通過干擾神經肌肉終板處的傳導而起作用，且沒有CNS活性。它們 經常在手術過程中、在重癥監(jiān)護和急救醫(yī)學中使用，以分別導致局部或完全癱瘓，或者劑量 依賴性輕癱(即用作肌肉緊張調節(jié)劑)。解痙劑，也已知為“中樞作用”肌肉弛緩劑，用于緩 解肌肉骨骼疼痛和痙攣，以減少多種神經系統(tǒng)疾病中的痙攣。神經肌肉阻滯劑和解痙劑作為肌肉弛緩劑經常一起應用，這兩個術語是指不同的 制劑組。神經肌肉阻斷藥物能阻斷神經肌肉接頭處的神經肌肉傳導，導致癱瘓或受累的骨 骼肌肉的輕癱。這可通過乙酰膽堿(ACh)合成或釋放的抑制在突觸前起作用，或者通過在 乙酰膽堿受體處在突觸后起作用而完成。在突觸前起作用的藥物的實施例有肉毒毒素、河 豚毒素和破傷風毒素。術語“化學去神經法”還包括所有直接或間接由化學去神經藥引起的效應，因此也 包括所述化學去神經藥的上游、下游或長期的效應。因此突觸前效應以及突觸后效應、組織 效應和/或由脊髓或傳入神經元引起的間接效應也包括在內。一種化學去神經藥-肉毒毒素，盡管是目前已知最具毒性的化合物之一，但在過 去已經用于治療多種疾病和機能障礙，例如其中一些在PCT/EP 2007/005754中有描述。 而且，基于A型肉毒毒素蛋白復合物的A型肉毒毒素，其商品名分別為Botox (Allergan Inc.)禾口商品名 Dysport (Ipsen Ltd.)，可市售獲得。從德國 Merz PharmaceuticalsGmbH
可獲得市售的商品名為Xeomin 的藥物組合物，該藥物組合物基于高純化的毒素制品，且 含有無復合蛋白的神經毒性成分A型肉毒毒素、以獨立的形式存在。肌肉刺激治療本領域中已知多種肌肉刺激治療。具體而言，我們指的是本文中“具體實施方式
” 章節(jié)中的B部分。一個優(yōu)選的實施方案是行進治療(locomotion therapy)。在中樞步態(tài)障礙患者的(再)康復過程中，利用加強神經可塑性原理，通過 執(zhí)行特殊的訓練任務，完整的建立了用于恢復行走能力的行進治療(例如，見HesseS. (2001)Locomotor therapy inneurorehabi1itation, NeuroRehabilitation 16: 133-139) ；Borgraefe 等-QOO7)Movement Disorders, 23, 280-282 ；Meyer-Heim 等(2007) Developmental Medicine & Child Neurology 2007，49，900，906。應用于成人的傳統(tǒng)地面步態(tài)訓練、(Conventional over-ground gaittraining, C0GT)由減重步態(tài)訓練法(body weight supported treadmilltraining，BWSTT)支持， 因其可以增加功能性益處，諸如對稱性和增加行走速度(Barbeau H，Visintin M. (2003) Optimal outcomesobtained with body-weight support combined with treadmill training instroke subjects, Arch Phys Med Rehabil 84 1458-1465 ；McNevin NH, Coraci L,Schafer J. (2000)Gait in adolescent cerebral palsy :the effect ofpartial unweighting，Arch Phys Med Rehabil 81 :525-5 )。因此，考慮在這些方法中安排人力資 源用于輔助指導。通過采用BWSTT和C0GT，進行了創(chuàng)傷性腦損傷(TBI)或不完全性脊髓損傷 (SCI)成人患者的對照試驗(Dobkin B, Apple D, Barbeau H, Basso Μ, BehrmanA, Deforge D, 等.(2006)Weight-supported treadmill vs over-groundtraining for walking after acute incom—plete SCI, Neurology 66 :484-493 ；Wilson DJ, Powell M, Gorham JL, Childers MK(2006)Ambulationtraining with and without partial weightbearing after traumatic braininjury :results of a randomized,controlled trail,Am J Phys Med Rehabi185 :68-74)。對于腦癱(CP)的兒童，發(fā)現一般的功能性強度訓練能有效改善功能表現。令人 鼓舞的證據表明，強化的BWSTT可以改善這些兒童的行走能力(Song WH Si, Kim YJ, Yoo JY, (2003)Treadmill trainingwith partial body weight support in children with cerebral palsy, ArchPhys Med Rehabil 84(E2))。為了恢復或發(fā)展行走能力，反復和劇烈的訓練似乎是啟動(再)學習的關鍵點。 因此，在過去的十年里開發(fā)了自動的步態(tài)訓練設備，以進一步改善步態(tài)訓練(Colombo G， Joerg M， Schreier R， Dietz V. (2000)Treadmill training of paraplegic patients using a robotic orthosis，JRehabil Res Dev 37 :693-700 ；Hesse S，Schmidt H， Werner C，BardelebenA(2003)，Upper and lower extremity robotic devices for rehabilitationand for studying motor control，Curr Opin Neurol 16:705-710)。美國專利No. 6，821，233中詳細描述了這種設備。該專利涉及一種自動的機器， 用于下肢輕癱和偏身輕癱患者的跑步機治療，它可以自動地指導在跑步機上的腿。權利 要求中的機器由能指導腿處于運動生理模式的驅動和控制矯形裝置、跑步機及減荷裝置 (reliefmechanism)組成。歐洲專利No. 1586291的主題是一種改進的減荷裝置，其通過卸 載至少一部分體重來幫助支持患者。美國專利No. 6，059，506和美國專利No. 6，685，658的 主題分別是用于行進治療的其他設備。可從Ho-coma AG獲得市售的例如商品名為Lokomat 的自動行進治療用的設備。 最近開發(fā)了 DGO Lokomat 的兒童模型，其可允許從大約4歲及以上開始訓練兒童。根據本發(fā)明，需要治療的運動障礙的一個具體方面涉及兒童腦癱(CP)。CP是兒 童中最常見的運動障礙。每1000名兒童中就有1.5到2. 5名發(fā)生腦癱。CP是一種運動和 表現的發(fā)展障礙，由于尚待發(fā)育的年輕大腦受損(早期腦損傷)所致。正因如此，CP是一 個總稱，其給出了由例如早期腦損傷所致的情況范圍，早期腦損傷可能發(fā)生在出生前、出生時、或出生左右或者生命的第一年。本文中使用的CP還包括任何由其他原因導致肌肉過度 活躍的疾病和障礙。腦損傷可能由多種情況所致，例如早產。盡管導致腦癱的腦損傷是非 進行性損傷，但隨著患者的成長，它的影響會有所變化。這可能導致肌肉的動態(tài)攣縮，其隨 著時間將變化成固定的攣縮，并且會完全損傷或抑制患者使用受損肌肉的能力。除了上述提及的行進治療，傳統(tǒng)上大多數病例中所選用治療CP的方法就是手術。 近年來，肉毒毒素作為細菌毒素已經被用于治療腦癱。利用肉毒毒素治療CP的概述記載 于歐洲專利No. 0605501,以及“2006年用肉毒毒素治療腦癱兒童的歐洲共識表”European Journalof Pediatric Neurology 1(K2006)，215-225，以及其中引用的文獻。鑒于上述引用的現有技術，本發(fā)明的目的是提供運動障礙備選治療方法的應用， 例如兒童CP伴隨運動障礙治療方法的應用。本發(fā)明進一步的目的是提供這些障礙的改進 治療的應用，在一個實施方案中涉及個體動作發(fā)育(individual motor development) 0本發(fā)明還有一個目的是提供一種試劑盒，特別設計用于本文中預治療的運動障礙 的患者。

發(fā)明內容
在一個實施方案中，通過將一種含有有效量化學去神經藥的藥物施予患者，來治 療所述患者的運動障礙，解決了上述目的和其他目的，其中所述患者是已經或將要接受肌 肉刺激治療的患者，且其中所述藥物是在所述肌肉刺激治療之前和/或期間和/或之后施予。在另一個實施方案中，通過有效量的化學去神經藥在制備用于施予患者的、治療 所述患者運動障礙的藥物中的應用，解決了上述目的和其他目的，其中所述患者是已經或 將要接受自動肌肉刺激治療的患者，且其中所述藥物是在所述肌肉刺激治療之前和/或期 間和/或之后施予。所述肌肉刺激治療是自動肌肉刺激治療。所述自動肌肉刺激治療是肌肉激活治 療，其中所述肌肉激活是指肌肉代謝的強于所述肌肉的靜息狀態(tài)。在又一個實施方案中，所 述自動肌肉刺激治療是肌肉運動治療。在一個實施方案中，所述肌肉刺激治療是自動運動治療。在進一步的實施方案中，所述肌肉激活包括溫度刺激、電刺激、振動、聲波激活、靜 力學裝置激活、電磁波或磁場激活、藥學激活，或其任何方式的組合。在一個實施方案中，所 述溫度刺激是以40°C以上，或45°C以上，或50°C以上，升至55°C，升至60°C，升至70°C或升 至80°C的溫度對靶肌肉加熱。在另一個實施方式中，通過溫度刺激的所述自動肌肉激活是以35°C以下，或30°C 以下，或25°C以下，或20°C以下，或10°C以下，降至0°C，降至-5°C，降至-10°C或降至-20°C 的溫度對靶肌肉進行冷卻。在另一個實施方案中，所述電刺激是針對刺激神經支配的靶肌 肉。在另一個實施方案中，所述電刺激是針對刺激靶肌肉本身。在另一個實施方案中，所述振動是直接針對全身的。在另一個實施方案中，所述振 動是直接針對單一肌肉、肌肉群或肢體。在另一個實施方案中，所述聲波是超聲波或可聽聲 波。在另一個實施方案中，所述超聲波或可聽聲波是直接針對單一肌肉、肌肉群或肢體。
在另一個實施方案中，所述靜力學裝置包括水射流(water-jets)。在另一個實施 方案中，所述水射流是直接針對單一肌肉、肌肉群或肢體。在另一個實施方案中，所述電磁波包括微波。在另一個實施方案中，所述電磁波是 直接針對單一肌肉、肌肉群或肢體。在另一個實施方案中，所述磁場包括磁刺激。在進一步的實施方案中，所述藥學激活包括施予興奮劑、肌肉收縮劑、能增加肌肉 中血流量的物質、能升高肌肉溫度的物質、能通過允許化學去神經藥結合和進入細胞來上 調表面蛋白數量的物質，或其任何組合。在一個實施方案中，所述興奮劑選自由β 3受體激動劑、咖啡因、麻黃堿、苯丙胺、 甲基苯丙胺、哌甲酯、可卡因衍生物、及其任何組合組成的組。在另一個實施方案中，所述肌肉收縮劑選自由具有交感作用的物質、具有抗β2腎 上腺素受體作用的物質、咖啡因、乙酰膽堿、尼古丁、地棘蛙素衍生物、ΑΒΤ-594、二甲基苯基 哌嗪、琥珀酰膽堿、從dalbergia saxatilis (黃檀屬)中分離的肌肉刺激皂苷衍生物、鈣、 鉀、去甲腎上腺素、腎上腺素、白三烯、含有花生四烯酸衍生物的丙二烯、及其任何組合組成 的組。在另一個實施方案中，所述能增加肌肉中血流量的物質選自由EDHF、間質 K+(interstitial K+)、一氧化氮、β 2腎上腺素受體激動劑、組胺、前列環(huán)素、前列腺素、VIP、 細胞外腺苷、細胞外ATP、細胞外ADP、L-精氨酸、緩激肽、P物質、尼亞新(煙酸)、血小板 活化因子(PAF)、CO2、間質性乳酸、腺苷(Adeno-card )、α受體阻斷劑、亞硝酸異戊酯、 心鈉素、乙醇、組胺誘導劑、補體蛋白C3a、C4a、C5a、一氧化氮誘導劑、三硝酸甘油(硝酸甘 油)、單硝酸異山梨酯、二硝酸異山梨酯、季戊四醇四硝酸酯(PETN)、硝普鈉、PED5抑制劑、 間接增加一氧化氮作用的制劑、西地那非、他達拉非、伐地那非(tardenafil)、四氫大麻酚、 可可堿、罌粟堿、及其任何組合組成的組。在另一個實施方案中，所述能升高肌肉溫度的物 質選自由麻黃、酸橙(辛弗林)、辣椒、姜、西布曲明及其代謝物、咖啡因、及其任何組合組成 的組。在另一個實施方案中，所述表明蛋白選自由含有上調SV2、GTlb,⑶lb、GQlb、突觸 結合蛋白多肽、Sytl和Syt2的物質組成的組。在另一個實施方案中，所述上調表面蛋白數量的物質選自由激素、生長因子、神經 營養(yǎng)因子、受體-內吞(internalization)的阻斷物質、增強受體表面表達的因子、抑制蛋 白-抑制劑、蛋白酶抑制劑、受體降解的阻斷物質、抑制G-蛋白的抑制劑、競爭性受體拮抗 劑和神經遞質降解劑組成的組。在又一個實施方案中，所述自動運動治療由自動步態(tài)矯形器或手臂推動器(arm mover)支持。在一個實施方案中，所述自動步態(tài)矯形器與跑步機聯用。在另一個實施方案中，通過采用包含驅動和控制矯形裝置的設備實施所述自動運 動治療，所述裝置能指導所述患者的腿處于運動生理模式，在一個實施方案中，采用了跑步 機和對所述患者的體重起作用的減荷裝置。在另一個實施方案中，減荷裝置包括用于調節(jié)患者高度和作用于患者重量的減荷 力，其中所述重量由電纜支持，第一電纜長度調節(jié)裝置提供電纜長度的調節(jié)，以限定所述懸浮重量的高度，第二電纜長度調節(jié)裝置提供電纜長度的調節(jié)，以限定作用于所述懸浮重量 的減荷力。在另一個實施方案中，其中通過應用用于活動平板訓練的器械實施所述自動運動 治療，該器械包括跑步機、患者的減荷裝置和驅動矯形裝置，其中在跑步機上設置了一個高 度可調的平行四邊形，以穩(wěn)定矯形裝置并防止患者向前、向后和向兩側傾倒，該平行四邊形 連接在矯形裝置上，該矯形裝置包括髖部矯形裝置和兩個腿部部件，提供了兩個髖部驅動 器以移動髖部矯形裝置，提供了兩個膝部驅動器以移動腿部部件；髖部矯形裝置和腿部部 件都是可調節(jié)的，提供的帶有套口的腿部部件可調節(jié)大小和位置；提供了控制單元用來控 制矯形裝置的移動和控制跑步機的速度。在另一個實施方案中，通過應用活動平板訓練器械實施自動運動治療，該器械包 括帶有扶手的跑步機、患者減荷裝置和驅動矯形裝置，其中提供了用于穩(wěn)定矯形裝置的設 備，以防止患者向前、向后和向兩側傾倒；該矯形裝置包括髖部矯形裝置和兩個腿部部件， 提供了兩個髖部驅動器以移動髖部矯形裝置，提供了兩個膝部驅動器以移動腿部部件；提 供了滾珠絲桿杠軸驅動器(a ball screw spindle drive)用于每個膝驅動和髖部驅動，矯 形裝置和腿部部件都是可調節(jié)的，提供的帶有套口的腿部部件可調節(jié)大小和位置；提供了 控制單元用來控制矯形裝置的移動和控制跑步機的速度。在另一個實施方案中，通過應用用于行進治療的器械實施自動運動治療，該行進 治療是指下肢輕癱或偏身輕癱患者雙側或單側痙攣狀況的復健或康復，所述器械包括高度 和傾斜度可調節(jié)的立式桌，在立式桌上有患者用的夾持裝置的緊固帶，患者腿部運動用的 傳動裝置，其由膝部裝置和腳部裝置組成，對于樞軸關節(jié)的腿部來說，立式桌有可替換的頭 部，借此樞軸關節(jié)提供一個可調節(jié)的髖部伸展角，因此提供了一個調節(jié)裝置；膝部和腳部可 置換的設置在腿部裝置的扶手上；在膝伸展期間腳部裝置可用于對腳掌施加力；提供了控 制單元用于控制器械的移動。在又一個實施方案中，通過應用對生命體的第一部分和第二部分之間施加力的設 備實施自動運動治療，所述設備包括分別與第一和第二部分相關聯的第一和第二連接組 件，每個所述第一和第二連接組件包括a.在所述部分的位置上固定的支撐結構，每個支撐結構都是一個支撐連接；和b.通過關節(jié)連接在每個所述支撐連接的鉸接構件；其中所述第一和第二連接組 件的所述鉸接構件通過樞軸關節(jié)彼此連接，所述第二組件的所述鉸接構件延伸到所述樞軸 關節(jié)；所述第一連接組件中連接在構件上的第一和第二套管；分別通過所述第一和第二套 管拉伸第一和第二肌腱，在所述第二連接組件中連接在構件上，其中在第二連接組件中在 所述樞軸關節(jié)的一側，所述肌腱之一連接在所述鉸接構件上，且在所述第二連接組件中在 所述樞軸關節(jié)的相對側，另一個肌腱連接在所述鉸接構件上。在另一個實施方案中，通過應用在手的第一和第二部分施加力的設備實施自動運 動治療，所述部分之一是指骨，所述設備包括分別與第一和第二部分相關聯的第一和第二 連接組件，每個連接組件包括a.在所述部分的位置上固定的支撐結構，每個支撐結構都是一個支撐連接；和b.通過關節(jié)連接在每個所述支撐連接的鉸接構件；其中所述第一和第二連接組 件的所述鉸接構件通過樞軸關節(jié)彼此連接，所述第二組件的所述鉸接構件延伸到所述樞軸關節(jié)；所述第一連接組件中連接在構件上的第一和第二套管；分別通過所述第一和第二套 管拉伸第一和第二肌腱，在所述第二連接組件中連接在構件上，其中在第二連接組件中在 所述樞軸關節(jié)的一側，所述肌腱之一連接在所述鉸接構件上，且在所述第二連接組件中在 所述樞軸關節(jié)的相對側，另一個肌腱連接在所述鉸接構件上。在另一個實施方案中，運動障礙是運動機能亢進的和/或運動機能減退的運動障 礙，其中激動劑和拮抗劑之間的失衡干擾了這種功能。在另一個實施方案中，運動障礙伴隨 著腦癱、M.帕金森、中樞步態(tài)障礙、脊髓損傷、肌張力障礙、外傷性腦損傷、遺傳性疾病、代謝 紊亂、動態(tài)肌肉攣縮和/或中風。在另一個實施方案中，運動障礙與選自足內翻、足外翻、下 肢痙攣、上肢痙攣、內收肌痙攣、臂張力失常、手張力失常、髖關節(jié)屈曲攣縮、髖關節(jié)內收、膝 關節(jié)屈曲痙攣(蜷縮步態(tài))、踝跖屈、髁下關節(jié)的旋前或旋后、書寫痙攣、音樂家似的抽筋、 高爾夫球員似的抽筋、腿部肌張力障礙、大腿內收、大腿外展、屈膝、膝蓋延伸、馬蹄內翻足、 足肌張力障礙、紋狀體腳趾、腳趾屈曲、腳趾延長中的至少一種相關。在一個實施方案中，所述患者是成人。在另一個實施方案中，所述患者沒有完成其 動作發(fā)育，且沒有發(fā)生固定肌肉攣縮。在另一個實施方案中，所述患者是最大年齡為六歲的 兒童。在另一個實施方案中，通過注射施予化學去神經藥，例如肉毒毒素。在另一個實施方案中，所述制劑在治療過程中施予數次。在另一個實施方案中，在運動治療開始之前第一次施予所述制劑。在另一個實施方案中，在3至6個月的間期再次施予所述制劑。在另一個實施方案中，在2周到少于3個月的間期再次施予所述制劑。在另一個實施方案中，在肌肉活動干擾自動肌肉激活治療的時間點再次施予所述 制劑。在一個實施方案中，化學去神經藥是肉毒毒素。在一個實施方案中，施予的肉毒毒素的有效量在成人中超過神經毒性成分的500U 或者在兒童中超過15U/kg體重。在另一個實施方案中，肉毒毒素是A型肉毒毒素復合物。在另一個實施方案中，肉毒毒素是肉毒梭菌毒素復合物中的神經毒性成分。在另一個實施方案中，肉毒毒素選自由血清型A、B、C、D、E、F、G及其混合物組成的 組。在另一個實施方案中，神經毒性成分為A型。此外，本發(fā)明涉及一種用于運動障礙患者的治療的試劑盒，其包括含有有效量化 學去神經藥的藥物，以及用于進行肌肉刺激治療的裝置，諸如用于進行自動運動治療的設 備。在一個實施方案中，所述用于進行肌肉刺激治療的裝置選自由溫度刺激裝置、電 刺激裝置、振動裝置、聲波激活裝置、靜力學裝置、電磁波裝置和磁場裝置，或其組合組成的 組。在另一個實施方案中，用于進行肌肉刺激治療的所述裝置是自動運動治療，其包 括驅動和控制步態(tài)矯形器和/或可以指導所屬患者的四肢處于運動生理模式的手臂推動
ο在另一個實施方案中，化學去神經藥是肉毒毒素。
在另一個實施方案中，肉毒毒素是肉毒梭菌毒素復合物的神經毒性成分。
具體實施例方式本發(fā)明涉及有效量的化學去神經藥在制備用于施予患者的、治療所述患者運動障 礙的藥物中的應用，其中所述患者接受隨意自動的肌肉刺激治療，且其中所述藥物是在所 述肌肉刺激治療之前和/或期間和/或之后施予。本文中術語“(自動的)肌肉刺激治療”被定義為通過自動肌肉運動或者通過其他 方式的自動肌肉刺激，能夠激發(fā)肌肉的任何(自動的)方法。A.患者組接受本發(fā)明方法和試劑盒治療的患者可以是動物或者自然人。在一個實施方案 中，所述患者是人。在另一個實施方案中，所述和所要求的治療針對年輕患者，尤其是關于 伴隨腦癱的運動障礙的患者。在這一方面，術語“年輕”是指沒有完成其動作發(fā)育，且沒有 發(fā)生固定肌肉攣縮的患者。在另一個實施方案中，所述患者是未完成動作發(fā)育及動作成熟 的、最大年齡為6-8歲的兒童。在又一個實施方案中，接受治療的兒童最大年齡為六歲。在另一個實施方案中，所述運動障礙的治療包括以下條件的癥狀，例如CP，尤其是 包括完成精細動作(諸如書寫或使用剪刀)有困難，保持平衡或非自主運動有困難的癥狀。 所述癥狀因人而異，且可隨時間有所變化。在另一個實施方案中，所述運動障礙是運動機能亢進和/或運動機能減退的運動 障礙，其中激動劑和拮抗劑的失衡干擾了這種肌肉功能。在本發(fā)明的一個實施方案中，所述運動障礙包括肌肉痙攣。在本發(fā)明的另一個實 施方案中，所述痙攣是或者與中風后痙攣或由腦癱導致的痙攣有關?！隘d攣”被定義為以在強直拉伸反射(肌張力)中伴隨夸大的肌腱抽搐的速度-依 賴性增加為特征的動作障礙，其原因在于拉伸反射的興奮性過度，是上運動神經元綜合征 的一個組成部分。在一些患者中，痙攣是有益的，因為在髖和膝伸肌痙攣的情況下，可以允 許體重負重，使受影響的肢體起到像夾板的作用。然而，大多數患者的痙攣會導致日常生活 的活動困難，諸如穿衣和清洗緊握的手的手掌。下面的表1示例性的給出了一些痙攣情況， 包括本發(fā)明將要治療的運動障礙表1痙攣情況(可選)
權利要求
1.用于施予患者以治療其運動障礙的化學去神經藥，其中所述患者已接受和/或將接 受肌肉刺激治療，且其中所述藥物在所述肌肉刺激治療前和/或治療期間和/或治療后施予。
2.有效量的化學去神經藥在制備用于施予患者以治療其運動障礙的藥物中的應用，其 中所述患者已接受和/或將接受肌肉刺激治療，且其中所述藥物在所述肌肉刺激治療前和 /或治療期間和/或治療后施予。
3.根據權利要求1或2所述的藥物或應用，其中所述肌肉刺激治療是一種自動的肌肉 刺激治療。
4.根據前述任一項權利要求所述的藥物或應用，其中所述肌肉刺激治療是一種肌肉激 活治療，其中所述肌肉激活是指所述肌肉的代謝強于靜息狀態(tài)。
5.根據權利要求3所述的藥物或應用，其中所述肌肉刺激治療是一種自動的運動治療。
6.根據權利要求4所述的藥物或應用，其中所述肌肉激活包括溫度刺激、電刺激、振 動、聲波激活、靜力學方式激活、電磁波或磁場激活，藥物激活或其任何組合。
7.根據權利要求6所述的藥物或應用，其中所述溫度刺激是將靶肌肉加熱至40°C以 上，或45°C以上，或50°C以上，達到55°C，達到60°C，達到70°C或達到80°C。
8.根據權利要求6至7任一項所述的藥物或應用，其中通過溫度刺激進行的自動肌肉 激活是將靶肌肉冷卻至35°C以下或30°C以下，或25°C以下，或20°C以下，或10°C以下，降至 O0C，降至-5°C，降至-10°C或降至-20°C。
9.根據權利要求6至8任一項所述的藥物或應用，其中所述電刺激是針對支配靶肌肉 的神經。
10.根據權利要求6至9任一項所述的藥物或應用，其中所述電刺激是針對靶肌肉本身。
11.根據權利要求6至10任一項所述的藥物或應用，其中所述振動是針對整個身體。
12.根據權利要求6至11任一項所述的藥物或應用，其中所述振動是針對單一肌肉、肌 肉群或肢體。
13.根據權利要求6至12任一項所述的藥物或應用，其中所述聲波為超聲波或可聽聲波。
14.根據權利要求6至13任一項所述的藥物或應用，其中所述靜力學方式包括水射流。
15.根據權利要求6至14任一項所述的藥物或應用，其中所述電磁波包括微波。
16.根據權利要求6至15任一項所述的藥物或應用，其中所述磁場包括磁刺激。
17.根據權利要求6所述的藥物或應用，其中所述藥物激活包括施予興奮劑、肌肉收縮 劑、能增加肌肉內血流量的物質、能升高肌肉溫度的物質、能上調表面蛋白數量從而使化學 去神經藥與細胞結合并進入細胞的物質，或其任何組合。
18.根據權利要求17所述的藥物或應用，其中所述興奮劑選自由β3受體激動劑、咖啡 因、麻黃素、苯丙胺、甲基苯丙胺、哌甲酯、可卡因衍生物及其任何組合組成的組。
19.根據權利要求17或18所述的藥物或應用，其中所述肌肉收縮劑選自由具有交 感作用的物質、對β2_腎上腺素受體有激動作用的物質、咖啡因、乙酰膽堿、尼古丁、地 棘蛙素(印ibatidine)衍生物、ABT-594、二甲基苯基哌嗪、琥珀酰膽堿、從dalbergiasaxatilis(黃檀屬)中分離得到的肌肉刺激皂苷衍生物、鈣、鉀、去甲腎上腺素、腎上腺素、 白三烯、含有花生四烯酸衍生物的丙二烯，及其任何組合組成的組。
20.根據權利要求17至19任一項所述的藥物或應用，其中所述能增加肌肉內血流量 的物質選自由內皮超極化因子(EDHF)、間質K<+>、一氧化氮、β2腎上腺素受體激動劑、組 胺、前列環(huán)素、前列腺素、VIP、細胞外腺苷、細胞外ΑΤΡ、細胞外ADP、L-精氨酸、緩激肽、P物 質、尼亞新(煙酸)、血小板活化因子(PAF)、二氧化碳、間質性乳酸、腺苷(Adenocard )、 α受體阻斷劑、亞硝酸異戊酯、心鈉素、乙醇、組胺-誘導劑、補體蛋白C3a、C4a、C5a、一氧 化氮誘導劑、三硝酸甘油(硝酸甘油)、單硝酸異山梨酯、二硝酸異山梨酯、季戊四醇四硝酸 酯(PETN)、硝普鈉、磷酸二酯酶(PDE0抑制劑、間接增強一氧化氮作用的制劑、西地那非、 他達拉非、伐地那非(tardenafil)、四氫大麻酚、可可堿、罌粟堿，及其任何組合組成的組。
21.根據權利要求17至20任一項所述的藥物或應用，其中所述能升高肌肉溫度的物質 選自由麻黃、酸橙(辛弗林)、辣椒、姜、西布曲明及其代謝物、咖啡因，及其任何組合組成的 組。
22.根據權利要求17至21任一項所述的藥物或應用，其中所述表面蛋白選自由能上調 SV2、GTlb、⑶lb、GQlb、突觸結合蛋白多肽、Sytl和Syt2的物質組成的組。
23.根據權利要求17至22任一項所述的藥物或應用，其中所述能上調表面蛋白數量的 物質選自由激素、生長因子、神經營養(yǎng)因子、受體-內吞的阻斷物質、增加受體表面表達的 因子、抑制蛋白-抑制劑、蛋白酶抑制劑、受體降解的阻斷物質、抑制G-蛋白的抑制劑、競爭 性受體拮抗劑和神經遞質降解劑組成的組。
24.根據權利要求5或6所述的藥物或應用，其中所述自動運動治療由自動步態(tài)矯形器 或手臂推動器支持。
25.根據權利要求M所述的藥物或應用，其中所述自動步態(tài)矯形器與跑步機聯用。
26.根據權利要求5至25任一項所述的藥物或應用，其中所述自動運動治療通過設備 進行，該設備包括驅動和控制的矯形裝置，其能引導所述患者的腿處于運動生理模式，在一 個實施方案中，使用跑步機和對所述患者體重起作用的減荷裝置。
27.根據權利要求沈所述的藥物或應用，其中減荷裝置包括調節(jié)高度和對患者重量起 作用的減荷力(relief force)，其中所述重量由電纜支撐，第一電纜長度調節(jié)裝置提供電 纜長度的調節(jié)以限定懸浮重量的高度，第二電纜長度調節(jié)裝置提供電纜長度的調節(jié)以限定 對懸浮重量起作用的減荷力。
28.根據權利要求沈或27所述的藥物或應用，其中通過采用活動平板訓練裝置進行自 動運動治療，該裝置包括跑步機、患者用的減荷裝置和驅動矯形裝置，其中在跑步機上設置 了一個高度可調的平行四邊形，以穩(wěn)定矯形裝置并防止患者向前、向后和向兩側傾倒，該平 行四邊形連接在矯形裝置上，該矯形裝置包括髖部矯形裝置和兩個腿部部件，借此提供了 兩個髖部驅動器以移動髖部矯形裝置，提供了兩個膝部驅動器以移動腿部部件；髖部矯形 裝置和腿部部件是可調節(jié)的，提供的帶有套口的腿部部件可調節(jié)大小和位置；提供控制單 元以控制矯形裝置的移動和控制跑步機的速度。
29.根據權利要求沈或27所述的藥物或應用，其中通過采用活動平板訓練裝置進行自 動運動治療，該裝置包括帶有扶手的跑步機，患者用的減荷裝置和驅動矯形裝置，其中提供 了用于穩(wěn)定矯形裝置的設備以防止患者向前、向后和向兩側傾倒；矯形裝置包括髖部矯形裝置和兩個腿部部件，提供了兩個髖部驅動器以移動髖部矯形裝置，并提供了兩個膝部驅 動器以移動腿部部件；為每個膝部驅動器和髖部驅動器提供了一個滾珠絲杠軸驅動器，矯 形裝置和腿部部件是可調節(jié)的，提供的帶有套口的腿部部件可調節(jié)大小和位置；提供控制 單元以控制矯形裝置的移動和控制跑步機的速度。
30.根據權利要求5至四任一項所述的藥物或應用，其中通過應用用于行進治療的器 械實施自動運動治療，該行進治療是指下肢輕癱或偏身輕癱患者雙側或單側痙攣狀況的復 健或康復，所述器械包括高度和傾斜度可調節(jié)的立式桌，在立式桌上有患者用的夾持裝置 的緊固帶，患者腿部運動用的傳動裝置，其由膝部裝置和腳部裝置組成，對于樞軸關節(jié)的腿 部來說，立式桌有可替換的頭部，借此樞軸關節(jié)提供一個可調節(jié)的髖部伸展角，因此提供了 一個調節(jié)裝置；膝部和腳部可置換的設置在腿部裝置的扶手上；在膝伸展期間腳部裝置可 用于對腳掌施加力；提供了控制單元用于控制器械的移動。
31.根據權利要求5至30任一項所述的藥物或應用，其中通過采用在生命體(animate body)的第一和第二部分之間施力的設備進行自動運動治療，所述設備包括分別與第一 和第二個部分相關的第一和第二連接組件，每個所述第一和第二連接組件包括a.在所述部分的位置上固定的支撐結構，每個支撐結構都是一個支撐連接；和b.通過 關節(jié)連接在每個所述支撐連接的鉸接構件；其中所述第一和第二連接組件的所述鉸接構件 通過樞軸關節(jié)彼此連接，所述第二組件的所述鉸接構件延伸到所述樞軸關節(jié)；所述第一連 接組件中連接在構件上的第一和第二套管；分別通過所述第一和第二套管拉伸第一和第二 肌腱，在所述第二連接組件中連接在構件上，其中在第二連接組件中在所述樞軸關節(jié)的一 側，所述肌腱之一連接在所述鉸接構件上，且在所述第二連接組件中在所述樞軸關節(jié)的相 對側，另一個肌腱連接在所述鉸接構件上。
32.根據權利要求5至30任一項所述的藥物或應用，其中使用在手的第一和第二部分 間施加力的設備實施自動運動治療，所述部分之一是指骨，所述設備包括分別與第一和第 二部分相關聯的第一和第二連接組件，每個連接組件包括a.在所述部分的位置上固定的支撐結構，每個支撐結構都是一個支撐連接；和b.通過 關節(jié)連接在每個所述支撐連接的鉸接構件；其中所述第一和第二連接組件的所述鉸接構件 通過樞軸關節(jié)彼此連接，所述第二組件的所述鉸接構件延伸到所述樞軸關節(jié)；所述第一連 接組件中連接在構件上的第一和第二套管；分別通過所述第一和第二套管拉伸第一和第二 肌腱，在所述第二連接組件中連接在構件上，其中在第二連接組件中在所述樞軸關節(jié)的一 側，所述肌腱之一連接在所述鉸接構件上，且在所述第二連接組件中在所述樞軸關節(jié)的相 對側，另一個肌腱連接在所述鉸接構件上。
33.根據前述權利要求任一項所述的藥物或應用，其中運動障礙是運動機能亢進的和 /或運動機能減退的運動障礙，其中激動劑和拮抗劑之間的失衡干擾了這種功能。
34.根據權利要求33所述的藥物或應用，其中運動障礙與腦癱，M.帕金森，中樞步態(tài)障 礙，脊髓損傷，肌張力障礙，外傷性腦損傷，遺傳性疾病，代謝紊亂，動態(tài)肌肉攣縮的和/或 中風有關。
35.根據權利要求34所述的藥物或應用，其中運動障礙與選自下組中的至少一種相 關足外翻，足內翻，下肢痙攣，上肢痙攣，內收肌痙攣，髖關節(jié)屈曲攣縮，髖關節(jié)內收，膝關 節(jié)屈曲痙攣(蜷縮步態(tài))，踝跖屈，髁下關節(jié)旋后和旋前，書寫痙攣，音樂家似的抽筋，高爾夫球員似的抽筋，腿部肌張力障礙，大腿內收，大腿外展，屈膝，膝蓋延伸，馬蹄內翻足，足肌 張力障礙，紋狀體腳趾，腳趾屈曲，腳趾延長。
36.根據前述任一項權利要求所述的藥物或應用，其中所述患者是人。
37.根據權利要求36所述的藥物或應用，其中所述患者沒有完成其動作發(fā)育，且尚未 發(fā)生固定肌肉攣縮。
38.根據權利要求37所述的藥物或應用，其中所述患者是是6歲的兒童。
39.根據前述任一項權利要求所述的藥物或應用，其中化學去神經藥為肉毒毒素。
40.根據前述任一項權利要求所述的藥物或應用，其中所述藥物通過注射施予。
41.根據前述任一項權利要求所述的藥物或應用，其中所述藥物在治療過程中施予數次。
42.根據前述任一項權利要求所述的藥物或應用，其中所述藥物在運動治療開始前第一次施予。
43.根據前述任一項權利要求所述的藥物或應用，其中所述藥物以3至6個月的間隔期再次施予。
44.根據前述任一項權利要求所述的藥物或應用，其中所述藥物以兩周到少于三個月 的間隔期再次施予。
45.根據前述任一項權利要求所述的藥物或應用，其中所述藥物在肌肉活動干擾自動 肌肉激活治療的時間點再次施予。
46.根據權利要求39至45任一項所述的藥物或應用，其中施予有效量的肉毒毒素，成 人中神經毒性成分超過500U或兒童中超過15U/kg體重。
47.根據權利要求39至46任一項所述的藥物或應用，其中肉毒毒素是A型肉毒毒素復 合物。
48.根據權利要求39至47任一項所述的藥物或應用，其中肉毒桿菌毒素是肉毒毒素復 合物中的神經毒性成分。
49.根據權利要求48所述的藥物或應用，其中肉毒毒素選自由血清型A、B、C、D、E、F、 G及其混合物組成的組。
50.根據權利要求49所述的藥物或應用，其中的神經毒性成分是A型。
51.一種用于治療患有運動障礙的患者的試劑盒，包括a.含有有效量的化學去神經藥的藥物；和b進行肌肉刺激治療的裝置。
52.根據權利要求51所述的試劑盒，其中進行肌肉刺激治療的裝置選自由溫度刺激裝 置、電刺激裝置、振動裝置、聲波激活裝置、靜力學激活裝置、電磁波裝置和磁場裝置，或其 任何組合組成的組。
53.根據權利要求51所述的試劑盒，其中進行肌肉刺激治療的裝置是自動運動治療， 該裝置包括一個驅動和控制的步態(tài)矯形器和/或能引導患者的腿處于運動生理模式的手 臂推動器。
54.根據權利要求52或53所述的試劑盒，其中化學去神經藥是肉毒毒素。
55.根據權利要求M所述的試劑盒，其中肉毒毒素是肉毒桿菌毒素復合物的神經毒性 成分。
全文摘要
本發(fā)明涉及治療運動障礙患者的方法，該方法包括施予患者有效量的化學去神經藥，其中對所述患者進行肌肉刺激治療，例如運動治療或肌肉激活治療，并且所述藥物在所述運動治療前和/或治療期間和/或治療后施予；本發(fā)明還提供用于治療運動障礙患者的試劑盒，該試劑盒包括有效量的化學去神經藥和自動進行運動治療的設備。
文檔編號A61P21/02GK102083399SQ200880013592
公開日2011年6月1日 申請日期2008年4月25日 優(yōu)先權日2007年4月26日
發(fā)明者弗洛里安·埃南, 斯特芬·博維克, 蘇珊·格拉夫, 英戈·博格格雷費 申請人:德國麥氏大藥廠