專利名稱：作為pi3k抑制劑用于治療抗增殖障礙的哌嗪子基三嗪化合物的制作方法
作為P13K抑制劑用于治療抗增殖障礙的哌嗪子基三嗪化合物發(fā)明領(lǐng)域
本發(fā)明涉及新的攜帶苯并咪唑基(benzimidazo)、嗎啉代和4-取代的哌嗪子基 (piperazino)取代基的三嗪，其抑制磷酸肌醇3-激酶(PI3K)、哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白 (mTOR)、DNA-PK和ATM激酶，和涉及其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明還涉及使用所述化合物治療相關(guān)病理狀況的方法。
發(fā)明背景蛋白激酶參與信號(hào)傳導(dǎo)事件，其控制細(xì)胞的活化、生長、分化、存活和遷移，以響應(yīng)細(xì)胞外介質(zhì)或刺激物，包括生長因子、細(xì)胞因子或趨化因子。通常，這些激酶分為兩組，優(yōu)先磷酸化酪氨酸殘基的那些和優(yōu)先磷酸化絲氨酸和/或蘇氨酸殘基的那些。酪氨酸激酶包括跨膜生長因子受體，例如表皮生長因子受體(EGFR)和胞質(zhì)非受體激酶，包括Src家族激酶、Syk 家族激酶和Tec家族激酶。
不適當(dāng)?shù)母叩鞍准っ富钚陨婕岸喾N疾病，包括癌癥、代謝疾病、免疫學(xué)疾病和炎性障礙。由于酶的突變、過度表達(dá)或不適當(dāng)?shù)募せ睿@可能直接或間接地由控制機(jī)制的失效引起。
已經(jīng)公認(rèn)磷酸肌醇3-激酶(PI3Ks)調(diào)節(jié)范圍廣泛的細(xì)胞活動(dòng)，并對(duì)生長和代謝控制是重要的?；蛐揎椀男∈蟀邢騊I3K通道和人遺傳疾病如Cowden氏綜合征、結(jié)節(jié)狀硬化、運(yùn)動(dòng)失調(diào)性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥、X連鎖的肌管性肌病和進(jìn)行性神經(jīng)性腓骨肌萎縮癥的闡明已經(jīng)提供對(duì)磷酸肌醇信號(hào)傳導(dǎo)的細(xì)胞和全身作用的進(jìn)一步的洞察。磷酸肌醇，具體為I類 PI3Ks產(chǎn)物，PtdIns (3，4，5)P3水平的失調(diào)涉及癌癥、慢性炎癥、變態(tài)反應(yīng)、代謝病、糖尿病和心血管問題的發(fā)病機(jī)理。
PI3激酶/Akt/PTEN通道對(duì)癌癥藥物開發(fā)是有吸引力的靶標(biāo)，因?yàn)橄Ｍ@類藥物抑制增殖、逆轉(zhuǎn)細(xì)胞凋亡的抑制和克服癌細(xì)胞中對(duì)細(xì)胞毒性劑的耐藥性。已經(jīng)報(bào)道PI3 激酶抑制劑[尤其參見 Marone 等，Biochimica et Biophysica Acta 1784:159-1 85 (2008)]。
已知某些嘧啶化合物(W0 2008/032033)和三嗪化合物(W0 02/088112、WO 2004/03782、WO 2006/095906)具有PI3K和/或mTOR抑制劑活性并抑制癌細(xì)胞的生長。 三嗪化合物ZSTK474 (Zenyaku Kogyo)是第一種抗PI3Ks的高活性的口服三嗪化合物， 其表現(xiàn)出對(duì)小鼠的人癌異種移植物的有效的抗腫瘤活性，沒有嚴(yán)重毒性的跡象[Yaguchi 等，Jourrml of the National Cancer Institute, 98:545-556，(2006)]。ZSTK474 是 I型磷脂酰肌醇3-激酶亞型的ATP競爭性抑制劑[Kong等，Cancer Sci, 98 :1638-1642 (2007)]。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及式(I)化合物
權(quán)利要求
1. 一種式(I)化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求1的式⑴化合物，其中R1是甲基、正己基、2-氨基乙基、2-(甲基氨基)乙基、2-(乙基氨基)乙基、2-(丙烯?；被?乙基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、C1-C4-烷基磺?；?、丙烯?；蚣谆；?。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，其中R1是各自攜帶連接基和標(biāo)記的2-氨基乙基、丙烯酰基或2-(丙烯?；被?乙基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，其中R1是甲基、2-氨基乙基、2-(丙烯?；被?乙基、2-乙氧基乙基、甲基磺?；?、乙基磺酰基、異丙基磺?；?、丙烯?；蚣谆；?。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，其中R1是甲基、2-氨基乙基、2-(丙烯?；被?乙基、2-乙氧基乙基、甲基磺?；?、乙基磺?；虮；?。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，其中R1是甲基、2-(丙烯?；被?乙基、甲基磺酰基或丙烯?；?。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，其中R1是各自攜帶連接基和選自生物素、熒光團(tuán)或聚合物珠的標(biāo)簽的2-氨基乙基或丙烯?；?。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的式(I)化合物，其中R2和R3，相互獨(dú)立地為氫、甲基、乙基或異丙基，或者R2和R3共同形成亞甲基橋或亞乙基橋。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的式(I)化合物，其中R2和R3都為氫、一個(gè)氫和一個(gè)甲基，或者~■者都為甲基，或者一起形成亞乙基橋。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的式⑴化合物，其中R2是⑶-2-甲基、(R)-2-甲基、0 )-3_甲基或(5)-3-甲基，和R3是氫，或R2和R3為(2/ ，6幻-2，6- 二甲基、(2/ ，67 )-2，6-二甲基，(2/ ，37 )-2，3-二甲基、(2夕，5幻-2，5-二甲基、(3夕，57 )-3，5-二甲基、(3^, 5幻-3，5-二甲基、2，5-亞乙基橋、2，6-亞乙基橋、3，5-亞乙基橋，或者二者都為氫。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，其中R1是甲基、正己基、2-氨基乙基、2-(丙烯?；被?乙基、2-乙氧基乙基、甲基磺?；?、乙基磺酰基或丙烯?；?，及R2和R3為氫。
12.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，其中R1是甲基、2-(丙烯?；被?乙基、甲基磺?；虮；?，及R2和R3為氫。
13.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，其中R1是甲基或甲基磺?；?，及R2和R3為氫。
14.一種藥用組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)的式(I)化合物。
15.一種預(yù)防或治療受PI3激酶和/或mTOR調(diào)節(jié)的疾病或障礙的方法，其包括給予需要這樣治療的哺乳動(dòng)物有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)的式(I)化合物。
16.一種治療根據(jù)權(quán)利要求15的高增殖障礙的方法，其包括給予需要這樣治療的哺乳動(dòng)物有效量的式(I)化合物。
17.作為治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物受PI3激酶和/或mTOR調(diào)節(jié)的疾病或病癥的藥物的根據(jù)權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)的式(I)化合物。
18.根據(jù)權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)的式(I)化合物，其用于制備治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物受PI3激酶和/或mTOR調(diào)節(jié)的疾病或病癥的藥物。
19.一種篩選結(jié)合至脂質(zhì)激酶的化合物的方法，其包括(a)使式(I)化合物，其中R1是攜帶連接基和標(biāo)記的氨基乙基、丙烯?；虮；鶜饣一?，結(jié)合至脂質(zhì)激酶；(b)與要篩選來結(jié)合至所述脂質(zhì)激酶的化合物混合；(c)根據(jù)標(biāo)記的性質(zhì)，測定所述式(I)化合物的替換；和(d)從測定的替換結(jié)果計(jì)算要篩選的化合物的結(jié)合。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物，R1是甲基、正己基、氨基乙基、甲基氨基乙基、乙基氨基乙基、二甲基氨基乙基、丙烯?；被一⒓妆；被一⒓籽趸一?、乙氧基乙基、C1-C4-烷基-磺?；?、丙烯酰基或甲基丙烯?；换蛘逺1是攜帶連接基和標(biāo)記的氨基乙基、丙烯?；虮；被一?，R2和R3，相互獨(dú)立地為氫或C1-C4-烷基，或者R2和R3共同形成亞甲基橋或亞乙基橋；及其互變異構(gòu)體、溶劑合物和藥學(xué)上可接受的鹽。這些化合物有效預(yù)防或治療受PI3激酶和/或mTOR調(diào)節(jié)的疾病或障礙，具體為治療高增殖障礙。 (I)
文檔編號(hào)C07D403/04GK103002899SQ201180021513
公開日2013年3月27日 申請(qǐng)日期2011年4月27日 優(yōu)先權(quán)日2010年4月30日
發(fā)明者V.克米爾賈諾維奇, N.克米爾加諾維奇, B.吉澤, M.維曼 申請(qǐng)人:巴塞爾大學(xué)