專利名稱：：一種含15種氨基酸的藥物組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，更具體地說涉及一種含15種氨基酸的藥物組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
：含15種氨基酸的藥物組合物是由15種氨基酸加輔料配制而成的滅菌水溶液，臨床用于非腸道營養(yǎng)劑。由于氨基酸在溶液中很不穩(wěn)定，極易被氧化而產(chǎn)生一系列復(fù)雜的對人體有害的物質(zhì)。自20世紀(jì)60年代復(fù)方氨基酸注射液投入生產(chǎn)使用起，為保證產(chǎn)品的穩(wěn)定性，必須加入具有獨特抗氧化性質(zhì)的亞硫酸鹽類化合物，如亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉等。由于人們當(dāng)時并不了解這類物質(zhì)對人體的危害，因而生產(chǎn)企業(yè)為保證產(chǎn)品的穩(wěn)定性，通常不加限制地大量加入。目前，我國大部分復(fù)方氨基酸注射液生產(chǎn)廠家普遍采用亞硫酸鹽作為抗氧化劑。由于產(chǎn)品中含有易被氧化的氨基酸如L-色氨酸等，因此抗氧化劑在其質(zhì)量保證方面起著關(guān)鍵的作用。到目前為止，國家藥監(jiān)局已批準(zhǔn)上市銷售的復(fù)方氨基酸注射液類藥物許多品種的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中，對亞硫酸鹽的用量高的達(dá)到1000mg/L,低的為300mg/L.并且均無對亞硫酸鹽含量的測定。藥品質(zhì)量國家標(biāo)準(zhǔn)之所以不對亞硫酸鹽的含量作更嚴(yán)格的控制，根本原因是該物質(zhì)無可替代的優(yōu)越的抗氧化能力，在現(xiàn)有技術(shù)條件下，還無法生產(chǎn)出不含或含亞硫酸鹽極少的復(fù)方氨基酸注射液。然而自20世紀(jì)80年代起，隨著臨床藥學(xué)、藥理學(xué)和醫(yī)學(xué)的發(fā)展，人們開始認(rèn)識到亞硫酸鹽類物質(zhì)的副作用并在亞硫酸鹽的安全性方面進(jìn)行了較為深入的研究。同時，西方發(fā)達(dá)國家的藥政當(dāng)局也加緊收集有關(guān)臨床不良反應(yīng)的報告。臨床上最常見的有關(guān)副反應(yīng)是亞硫酸鹽過敏，癥狀是支氣管痙攣，喘鳴，呼吸困難，惡性喉部水腫、低血壓、休克、甚至死亡。對亞硫酸鹽的藥理學(xué)、分子生物學(xué)、毒理學(xué)及藥物相互作用等方面的研究也證實了亞硫酸鹽類作為輸液產(chǎn)品抗氧化劑的現(xiàn)實與潛在的危險。亞硫酸鹽在復(fù)方氨基酸注射液中有特殊的藥物相互作用。含亞硫酸鹽的復(fù)方氨基酸注射液能造成某些維生素的降解，降解的速度同亞硫酸鹽的濃度有密切關(guān)系。如在含500mg/l亞硫酸氫鈉的復(fù)方氨基酸注射液中加入硫胺，室溫儲存24小時后，幾乎全部降解，VBi和葉酸在亞硫酸鹽濃度為100mg/l的靜脈全營養(yǎng)混合液中24小時后會明顯降解。在亞硫酸鹽存在時，色氨酸的含量大約降低到正常值的75%,人們尤其懷疑色氨酸的6種轉(zhuǎn)化產(chǎn)物對人體肝臟的毒性作用，因為試驗發(fā)現(xiàn)接受含有亞硫酸鹽的復(fù)方氨基酸注射液注射的大鼠的肝細(xì)胞組織發(fā)生了變化，其肝酶、膽紅素和門靜脈周脂肪浸潤均有增高。在人體上能觀察到的共同指征是血漿中膽紅素和氨基轉(zhuǎn)氨酶的下降。研究也發(fā)現(xiàn)了亞硫酸鹽對多種生命物質(zhì)的影響。亞硫酸鹽與脫氧核糖核酸(DNA)、腺嘌呤核苷酸、維生素K一3、尿嘧啶、胞嘧啶及蛋白質(zhì)中的雙硫鍵的不可逆反應(yīng)可能是亞硫酸鹽副反應(yīng)的原因，另外染色體與亞硫酸鹽的交聯(lián)反應(yīng)也可能是其副反應(yīng)的重要原因。至80年代中期，亞硫酸鹽對人體的副作用已被較充分地認(rèn)識。為此，世界各國紛紛限制其在藥品和食品中的應(yīng)用。各國藥典對注射劑中附加劑的類型和用量亦有差異。從安全性考慮，認(rèn)為附加劑的用量越少越好。如食品中亞硫酸鹽的允許日攝入量(ADI)在西方國家被限定為約0.7mgSO2/kg體重，相當(dāng)于70公斤體重的人攝入80毫克亞硫酸氫鈉。我國對復(fù)方氨基酸注射液(15-HBC)中亞硫酸鹽含量的規(guī)定為每1000毫產(chǎn)品中含500毫克，國際上的標(biāo)準(zhǔn)也基本相同。成人每天需要輸入500毫升復(fù)方氨基酸注射液方能滿足生理需要。以復(fù)方氨基酸注射液中含500mg/L的亞硫酸氫鈉為例，在輸入500毫升復(fù)方氨基酸注射液的同時被迫接受了比口服允許攝入量2倍多的亞硫酸鹽。因此，病人和醫(yī)生面對兩難的選擇要么為降低副作用的發(fā)生而減少復(fù)方氨基酸注射液的劑量，但療效不能保證；要么為保證療效，接受明知有害的過多的亞硫酸鹽，從而面臨副作用的危險。這種情況大大限制了復(fù)方氨基酸注射液這種重要藥品的臨床應(yīng)用。中國專利CN1189167C公開了一種復(fù)方氨基酸注射液，其特征是該注射液中作為抗氧化劑的亞硫酸鹽含量為0.001—0.003%。中國專利CN101120917A和CN101120918A公開了不含抗氧化劑的復(fù)方氨基酸注射液，其特征是在生產(chǎn)的全過程用氮氣保護(hù)。理論上只要將體系中的氧氣徹底除去，就可不加亞硫酸鹽,實際上限于技術(shù)條件只能將氧氣含量降低到非常低的水平。從其公開的工藝看還存在漏洞，能否達(dá)到目的還存在不確定因素。值得指出的是，我國目前絕大多數(shù)復(fù)方氨基酸注射液生產(chǎn)企業(yè)還不具備生產(chǎn)全過程氮氣保護(hù)的工藝條件和設(shè)備，要達(dá)到這樣的要求，需要進(jìn)行脫胎換骨的徹底改造，不僅投入巨大，而且能否達(dá)到目的還存在不確定因素。因此探索生產(chǎn)不含亞硫酸鹽類抗氧化劑的復(fù)方氨基酸注射液，值得研究。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于研制一種不含亞硫酸鹽的含15種氨基酸的藥物組合物。本發(fā)明的另一目的在于提供制備一種不含亞硫酸鹽的15種氨基酸的藥物組合物的制備方法。在這種藥物組合物內(nèi)，亞硫酸鹽的含量為O，因此這種藥物組合物消除了亞硫酸鹽類對人體的副作用。按照本發(fā)明的技術(shù)方案，該藥物組合物是一種含15種氨基酸為原料和附加劑按以下重量份數(shù)比例制成不同濃度的注射液L-異亮氨酸6.1—10.8，L-亮氨酸8.8—16.6，L-醋酸賴氨酸4.6—10.4，L-蛋氨酸0.8—3.0，L-苯丙氨酸0.8—3.9，L-蘇氨酸1.6—5.4，L-色氨酸0.5—1.1,L-纈氨酸6.7—10.7，L-丙氨酸3.2—9.3，L-精氨酸4.6—7.2，L-組氨酸1.2—2.9,L-脯氨酸5.0—9.6，L-絲氨酸2.6—6.0，甘氨酸2.6—10.8，L-鹽酸半胱氨酸0.1—1.0，檸檬酸0.1—0.5，注射用水適量；所述藥物組合物的注射液的PH值為5.5—7.0。按照本發(fā)明的技術(shù)方案，該藥物組合物是一種含15種氨基酸原料及附加劑按以下優(yōu)選重量份數(shù)比例制成不同濃度的復(fù)方氨基酸注射液L-異亮氨酸6.1—9.2，L-亮氨酸11.0—16.6，L-醋酸賴氨酸4.6—7.0，L-蛋氨酸2.0—3.0，L-苯丙氨酸2.5—3.9，L-蘇氨酸1.6—2.4，L-色氨酸0.7—1.1，L-纈氨酸7.0—10.7，L-丙氨酸3.2—4.8，L-精氨酸4.6—7.0，L-組氨酸1.2—2.0，L-脯氨酸5.0—7.6，L-絲氨酸2.6—4.0，甘氨酸2.6—4.0，L-鹽酸半胱氨酸0.1—0.5，檸檬酸0.1—0.4。按照本發(fā)明的技術(shù)方案，該藥物組合物是一種含15種氨基酸原料及附加劑按以下優(yōu)選重量份數(shù)比例制成不同濃度的復(fù)方氨基酸注射液L-異亮氨酸7.66,L-亮氨酸13.75，L-醋酸賴氨酸5.8，L-蛋氨酸2.5，L-苯丙氨酸3.2,L-蘇氨酸2.0，L-色氨酸0.9,L-纈氨酸8.86，L-丙氨酸4.0，L-精氨酸5.8，L-組氨酸1.6，L-脯氨酸6.3，L-絲氨酸3.3，甘氨酸3.3，L-鹽酸半胱氨酸0.1，檸檬酸0.2—0.3。按照本發(fā)明的技術(shù)方案，一種不含亞硫酸鹽的含15種氨基酸的藥物組合物注射液的制備方法是:(1)按處方稱取各原、輔料；(2)在調(diào)配容器中放入80。/。的注射用水，加熱，充氮30分鐘，溫度保持在85'C以上，在充氮氣保護(hù)下加入檸檬酸，攪拌，溶解；(3)在充氮氣保護(hù)下將上述稱重的L-脯氨酸、L-絲氨酸、L-丙氨酸、L-異亮氨酸、L-亮氨酸、甘氨酸、L-苯丙氨酸、L-蘇氨酸、L-醋酸賴氨酸、L-蛋氨酸、L-纈氨酸、L-精氨酸和L-組氨酸投入檸檬酸溶液中，均勻攪拌，使之溶解，并用冰乙酸調(diào)整pH值到5.5—7.0;(4)在充氮氣保護(hù)下將溶液冷卻到6CTC，加入L-色氨酸，L-鹽酸半胱氨酸，加注射用水定容到規(guī)定量，均勻攪拌，在全程充氮氣保護(hù)下，按0.05免(W/V)加入活性炭保溫吸附15min，粗濾；(5)在充氮氣保護(hù)下，粗濾液用0.22um微孔濾膜精濾，將精濾液灌裝到輸液瓶或非PVC多層共擠輸液袋中，每瓶(袋)250ml，軋蓋，于ll(TC滅菌30min，即得本發(fā)明的一種不含亞硫酸鹽的含15種氨基酸的藥物組合物注射液.研究中發(fā)現(xiàn)，只要處于溶液狀態(tài)的氨基酸同極微量的氧氣一經(jīng)接觸，就能促發(fā)氨基酸的氧化分解反應(yīng)，此后該化學(xué)反應(yīng)就能自動進(jìn)行下去，并不一定需要外界氧氣的不斷參與，金屬離子在這個過程中具有催化作用。因此，盡管產(chǎn)品溶液密封在輸液瓶中，外界氧氣無法進(jìn)入，產(chǎn)品還是會不斷分解，直至變質(zhì)無法使用。理論上只要將體系中的氧氣徹底除去，就可不加亞硫酸鹽，實際上限于技術(shù)條件只能將氧氣含量降低到非常低的水平，并不能完全解決氨基酸的氧化分解反應(yīng)問題。因此要解決氨基酸的氧化分解反應(yīng)就需要從2個方面入手一是盡可能降低溶液狀態(tài)的氨基酸同極微量的氧氣接觸；二是解決微量金屬離子的催化問題。這二個環(huán)節(jié)解決得好，就可以阻斷氨基酸的氧化分解反應(yīng)的發(fā)生。本發(fā)明技術(shù)方案的基本原理是通過加熱注射用水，驅(qū)除溶解于水中的微量氧；在氮氣保護(hù)下，能較好地抑制氧的溶入；同時由于加入的擰檬酸具有較好的螯合性能，抑制了溶液中微量金屬離子的催化作用，較好的解決了氨基酸的氧化問題；此外由于L-鹽酸半胱氨酸自身具有的抗氧化作用對保持復(fù)方氨基酸注射液的穩(wěn)定有積極意義。本發(fā)明的優(yōu)點在于1.通過加熱的方法，解決了溶于水中的微量氧問題；2.通過全程充氮氣保護(hù)，解決了工藝過程中的氧溶入問題；3.通過檸檬酸的螯合作用，解決了溶液中的微量金屬離子的催化作用問題；4.通過L-鹽酸半胱氨酸自身具有的抗氧化作用，保持復(fù)方氨基酸注射液的穩(wěn)定；通過上述優(yōu)點的綜合作用，杜絕了復(fù)方氨基酸注射液生產(chǎn)中可能存在的工藝漏洞，故本發(fā)明生產(chǎn)出的產(chǎn)品完全不含亞硫酸鹽類抗氧劑，徹底解決了亞硫酸鹽類對人體的危害，使所得產(chǎn)品更安全。同時可以大大節(jié)省復(fù)方氨基酸注射液生產(chǎn)企業(yè)的改造投入。以下通過有關(guān)試驗對本發(fā)明的技術(shù)方案作進(jìn)一步說明一.樣品穩(wěn)定性試驗根據(jù)預(yù)試驗結(jié)果，制劑的穩(wěn)定性隨著檸檬酸加入量的增加而提高，同時也發(fā)現(xiàn)當(dāng)檸檬酸的加入量達(dá)到0.03%(重量體積比)后，穩(wěn)定性就達(dá)到較高的水平，進(jìn)一步增加檸檬酸的加入量對制劑穩(wěn)定性并沒有進(jìn)一步的貢獻(xiàn)。基于復(fù)方氨基酸注射液中盡可能少的加入附加劑的原則，故確定檸檬酸的加入量為0.01%--0.05%(重量體積比)。按本發(fā)明的處方和制備工藝，配制復(fù)方氨基酸注射液(15-HBC)不同的樣品空白對照不含L-鹽酸半胱氨酸和檸檬酸，試驗組1含0.0P/。L-鹽酸半胱氨酸(w/v)，不含檸檬酸；試驗組2含0.01。/。L-鹽酸半胱氨酸和0.0iy。檸檬酸(w/v);試驗組3含0.01°/丄-鹽酸半胱氨酸和0.02%檸檬酸(w/v);試驗組4含0.01°/丄-鹽酸半胱氨酸和0.03%檸檬酸(w/v);試驗組5為含0.01。/。L-鹽酸半胱氨酸和0.05%焦亞硫酸鈉(w/v)的市售同類產(chǎn)品。根據(jù)本產(chǎn)品的國家標(biāo)準(zhǔn)報道的方法檢測樣品的外觀性狀，透光率和pH值，結(jié)果見表l，表2，表3。從實驗結(jié)果可看出含有L-鹽酸半胱氨酸和檸檬酸的樣品，完全可取代現(xiàn)有技術(shù)使用的可致嚴(yán)重副作用的焦亞硫酸鈉，其抗氧化性能及所得制劑穩(wěn)定性更好，所得產(chǎn)品質(zhì)量經(jīng)加速試驗全部合格。樣品在0天時檢測結(jié)果見表1。表l:樣品在O天時檢測結(jié)果<table>complextableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>為考查所制備的樣品的穩(wěn)定性，我們采用加速試驗方法，將試驗的樣品置于6(TC恒溫箱中，以提高其氧化速率。如果在加速條件下制劑能保持穩(wěn)定，那么在常溫條件下制劑的穩(wěn)定性就會更好。取上述試驗的樣品分別置于6(TC恒溫箱中放置5，10天，保持空氣流通，分別于第5天，第10天取樣檢査其性狀、透光率、pH值等，以考察制劑的穩(wěn)定性，結(jié)果見表2。表2:樣品在第5天的檢測結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>透光率可反應(yīng)樣品被氧化的程度，透光率數(shù)值越高，說明樣品被氧化的程度越小，樣品的穩(wěn)定性越好。從表中結(jié)果可見不含L-鹽酸半胱氨酸和檸檬酸的產(chǎn)品在儲藏期間不穩(wěn)定。聯(lián)合加入L-鹽酸半胱氨酸和檸檬酸，其抗氧化性能比單純只加L-鹽酸半胱氨酸的好，可見檸檬酸在抑制氨基酸被氧化，穩(wěn)定制劑方面發(fā)揮了很好的作用，同時對L-鹽酸半胱氨酸的抗氧化性具有增效作用；試驗中還發(fā)現(xiàn)制劑中隨著檸檬酸濃度的增加，其穩(wěn)定性提高，當(dāng)檸檬酸的加入量達(dá)到0.03%(重量體積比)后，穩(wěn)定性就達(dá)到較高的水平，進(jìn)一步增加檸檬酸的加入量對制劑穩(wěn)定性并沒有進(jìn)一步的貢獻(xiàn)。取上述置于6(TC恒溫箱中放置10天的試驗樣品，檢査其性狀、透光率、pH值等，以考察制劑的穩(wěn)定性，結(jié)果見表3。3:樣品在第10天的檢測結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>合格與0天及5天結(jié)果比較，表中結(jié)果可見不含L-鹽酸半胱氨酸和檸檬酸的產(chǎn)品在儲藏期間不穩(wěn)定；單加L-鹽酸半胱氨酸的產(chǎn)品在儲藏期間也不穩(wěn)定，產(chǎn)品不合格。同時含有L-鹽酸半胱氨酸和檸檬酸的產(chǎn)品，其穩(wěn)定性比單純只加L-鹽酸半胱氨酸的好，可見檸檬酸對L-鹽酸半胱氨酸的抗氧化性具有增效作用；并且隨著檸檬酸濃度的增加，樣品抗氧化性增強，穩(wěn)定性更好。與市售的復(fù)方氨基酸注射液(15—HBC)相比較，含有L-鹽酸半胱氨酸和檸檬酸的樣品穩(wěn)定性和市售的復(fù)方氨基酸注射液(15—HBC)的相同或更好。二、樣品質(zhì)量檢測為考査本發(fā)明產(chǎn)品的質(zhì)量，我們分別于產(chǎn)品制成后的O月，1月，2月，3月，6月，按《中華人民共和國衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)》WS1-(X-021)-93Z"復(fù)方氨基酸注射液(15-HBC)"的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢驗。檢測結(jié)果表明含L-鹽酸半胱氨酸0.01%和檸檬酸0.02%的復(fù)方氨基酸注射液(15—HBC)樣品的各項指標(biāo)合格，產(chǎn)品合格。具體檢測結(jié)果見表4。表4:本發(fā)明的復(fù)方氨基酸注射液(15—HBC)質(zhì)量檢測結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>從上述檢測結(jié)果看，本發(fā)明產(chǎn)品的穩(wěn)定性良好。也反應(yīng)了本發(fā)明的技術(shù)方案是可行的，有效的。下面通過實施例對本發(fā)明技術(shù)方案作進(jìn)一步說明，但本發(fā)明技術(shù)方案并不局限于實施例。實施例1:1、處方L-異亮氨酸7.66gL-亮氨酸13.75gL-醋酸賴氨酸5.8gL-蛋氨酸2.5gL-苯丙氨酸3.2gL-蘇氨酸2.0gL-色氨酸0.9gL-纈氨酸8.86gL-丙氨酸4.0gL-精氨酸5.8gL-組氨酸1.6gL-脯氨酸6.3gL-絲氨酸3.3g甘氨酸3.3gL-鹽酸半胱氨酸O.lg檸檬酸0.3g注射用水適量全量1000ml2、制備工藝按處方稱取各原輔料。在三頸瓶中加入800ml熱注射用水，充氯30分鐘，溫度保持在90土2。C，在充氮氣保護(hù)下加入檸檬酸，攪拌，溶解；在充氮氣保護(hù)下，再將上述稱重的L-脯氨酸、L-絲氨酸、L-丙氨酸、L-異亮氨酸、L-亮氨酸、甘氨酸、L-苯丙氨酸、L-蛋氨酸、L-蘇氨酸、L-醋酸賴氨酸、L-纈氨酸、L-精氨酸和L-組氨酸投入檸檬酸溶液中，均勻攪拌，使之溶解，再用冰乙酸，調(diào)整PH值到6.0;在充氮氣保護(hù)下，將溶液冷卻到6(TC，加入L-色氨酸，L-鹽酸半胱氨酸，加注射用水定容到1000ml均勻攪拌，在全程充氮氣保護(hù)下，按0.05y。(W/V)加入活性炭保溫吸附15min，然后粗濾；在充氮氣保護(hù)下，粗濾液用0.22um微孔濾膜精濾，然后灌封到輸液瓶中，每瓶250ml，軋蓋；于110度滅菌30分鐘，即得濃度為6.9%(W/V)的復(fù)方氨基酸注射液(15—HBC).實施例2:1、處方L-異亮氨酸77gL-亮氨酸138gL-醋酸賴氨酸58gL-蛋氨酸25gL-苯丙氨酸32gL-蘇氨酸20gL-色氨酸9gL-纈氨酸89gL-丙氨酸40gL-精氨酸58gL-組氨酸16gL-脯氨酸63gL-絲氨酸33g甘氨酸33gL-鹽酸半胱氨酸lg檸檬酸2.6g注射用水適量全量10000ml2、制備工藝按處方稱取各原輔料。在調(diào)配罐中加入8000ml注射用水，加熱，充氮30分鐘，溫度保持在90土rC，在充氮氣保護(hù)下加入檸檬酸，攪拌，溶解；在充氮氣保護(hù)下，將上述稱重的L-脯氨酸、L-絲氨酸、L-丙氨酸、L-異亮氨酸、L-亮氨酸、甘氨酸、L-苯丙氨酸、L-蛋氨酸、L-蘇氨酸、L-醋酸賴氨酸、L-纈氨酸、L-精氨酸和L-組氨酸投入檸檬酸溶液中，均勻攪拌，使之溶解，繼續(xù)充氮，再用冰乙酸，調(diào)整PH值到5.5;在充氮氣保護(hù)下，將溶液冷卻到6(TC，加入L-色氨酸，L-鹽酸半胱氨酸，加注射用水定容到10000ml，均勻攪拌，在全程充氮氣保護(hù)下，按0.05%(W/V)加入活性炭保溫吸附15min，然后粗濾；在充氮氣保護(hù)下，粗濾液用0.22um微孔濾膜精濾，然后灌封到非PVC多層共擠輸液袋中，每袋250ml，封口；于110度滅菌30分鐘，即得濃度為6.9%的復(fù)方氨基酸注射液(15—HBC)40袋.實施例3:1、處方L-異亮氨酸62gL-苯丙氨酸8gL-丙氨酸33gL-絲氨酸26g4g注射用水適量全量10000mlL-亮氨酸88gL-蘇氨酸16gL-精氨酸46g甘氨酸28gL-醋酸賴氨酸46gL-蛋氨酸8gL-色氨酸5gL-纈氨酸69gL-組氨酸12gL-脯氨酸50gL-鹽酸半胱氨酸2g2、制備工藝按處方稱取各原輔料。在調(diào)配罐中加入8000ml注射用水，加熱，充氮30分鐘，溫度保持在90士3'C，在充氮氣保護(hù)下加入檸檬酸，攪拌，溶解；在充氮氣保護(hù)下，將上述稱重的L-脯氨酸、L-絲氨酸、L-丙氨酸、L-異亮氨酸、L-亮氨酸、甘氨酸、L-苯丙氨酸、L-蛋氨酸、L-蘇氨酸、L-醋酸賴氨酸、L-纈氨酸、L-精氨酸和L-組氨酸投入檸檬酸溶液中，均勻攪拌，使之溶解，再用冰乙酸調(diào)整PH值到6.5;在充氮氣保護(hù)下，將溶液冷卻到6(TC，加入L-色氨酸，L-鹽酸半胱氨酸，加注射用水定容到10000ml均勻攪拌，在全程充氮氣保護(hù)下，按0.05%(W/V)加入活性炭保溫吸附15min，然后粗濾；在充氮氣保護(hù)下，粗濾液用0.22um微孔濾膜精濾，然后灌封輸液瓶中，每瓶250ml，軋蓋；于110度滅菌30分鐘，即得濃度為5%(W/V)的復(fù)方氨基酸注射液(15—HBC)40瓶.實施例4:1、處方L-異亮氨酸108gL-苯丙氨酸29gL-丙氨酸43gL-絲氨酸60gL-亮氨酸166gL-蘇氨酸34gL-精氨酸52g甘氨酸58g5g注射用水適量2、制備工藝按處方稱取各原輔料。L-醋酸賴氨酸84gL-蛋氨酸30gL-色氨酸llgL-纈氨酸107gL-組氨酸29gL-脯氨酸68gL-鹽酸半胱氨酸10g10000ml在調(diào)配罐中加入8000ml注射用水，加熱，充氮30分鐘，溫度保持在88士2-C，在充氮氣保護(hù)下加入檸檬酸，攪拌，溶解；在充氮氣保護(hù)下，將上述稱重的L-脯氨酸、L-絲氨酸、L-丙氨酸、L-異亮氨酸、L-亮氨酸、甘氨酸、L-苯丙氨酸、L-蛋氨酸、L-蘇氨酸、L-醋酸賴氨酸、L-纈氨酸、L-精氨酸和L-組氨酸投入檸檬酸溶液中，均勻攪拌，使之溶解，再用冰乙酸調(diào)整PH值到7.0;在充氮氣保護(hù)下，將溶液冷卻到60'C，加入L-色氨酸，L-鹽酸半胱氨酸，加注射用水定容到10000ml均勻攪拌，在全程充氮氣保護(hù)下，按0.05%(W/V)加入活性炭保溫吸附15min，然后粗濾；在充氮氣保護(hù)下，粗濾液用0.22um微孔濾膜精濾，然后灌封到輸液瓶中，每瓶250ml，軋蓋；于110度滅菌30分鐘，即得濃度為8.9%(W/V)的復(fù)方氨基酸注射液(15—HBC)40瓶.實施例5:1、處方L-異亮氨酸100gL-亮氨酸165gL-苯丙氨酸12gL-蘇氨酸20gL-丙氨酸67gL-精氨酸48gL-絲氨酸35g甘氨酸64g檸檬酸lg注射用水適量2、制備工藝按處方稱取各原輔料。在調(diào)配罐中加入8000ml注射用水，加熱，充氮30分鐘，溫度保持在89士rC，在充氮氣保護(hù)下加入檸檬酸，攪拌，溶解；L-醋酸賴氨酸103gL-蛋氨酸10gL-色氨酸7gL-纈氨酸100gL-組氨酸15gL-脯氨酸66gL-鹽酸半胱氨酸2g10000ml在充氮氣保護(hù)下，將上述稱重的L-脯氨酸、L-絲氨酸、L-丙氨酸、L-異亮氨酸、L-亮氨酸、甘氨酸、L-苯丙氨酸、L-蛋氨酸、L-蘇氨酸、L-醋酸賴氨酸、L-纈氨酸、L-精氨酸和L-組氨酸投入檸檬酸溶液中，均勻攪拌，使之溶解，再用冰乙酸調(diào)整PH值到5.8;在充氮氣保護(hù)下，將溶液冷卻到60'C，加入L-色氨酸，L-鹽酸半胱氨酸，加注射用水定容到10000ml均勻攪拌，在全程充氮氣保護(hù)下，按0.05%(W/V)加入活性炭保溫吸附15min，然后粗濾；在充氮氣保護(hù)下，粗濾液用0.22um微孔濾膜精濾，然后灌封到250ml的非PVC輸液袋中，每袋250ml，封口；于110度滅菌30分鐘，即得濃度為8.14%(W/V)的復(fù)方氨基酸注射液40袋.實施例6:1、處方L-異亮氨酸85gL-苯丙氨酸9gL-丙氨酸92gL-絲氨酸31gL-亮氨酸145gL-蘇氨酸42gL-精氨酸45gL-醋酸賴氨酸58gL-蛋氨酸14gL-色氨酸9gL-纈氨酸85gL-組氨酸14gL-脯氨酸52gL-鹽酸半胱氨酸5g10000ml甘氨酸33g檸檬酸1.8g注射用水適量全量2、制備工藝按處方稱取各原輔料。在調(diào)配罐中加入8000ml注射用水，加熱，充氮30分鐘，溫度保持在88士3。C，在充氮氣保護(hù)下加入檸檬酸，攪拌，溶解；在充氮氣保護(hù)下，將上述稱重的L-脯氨酸、L-絲氨酸、L-丙氨酸、L-異亮氨酸、L-亮氨酸、甘氨酸、L-苯丙氨酸、L-蛋氨酸、L-蘇氨酸、L-醋酸賴氨酸、L-纈氨酸、L-精氨酸和L-組氨酸投入檸檬酸溶液中，均勻攪拌，使之溶解，再用冰乙酸調(diào)整PH值到6.8;在充氮氣保護(hù)下，將溶液冷卻到6(TC，加入L-色氨酸，L-鹽酸半胱氨酸，加注射用水定容到10000ml均勻攪拌，在全程充氮氣保護(hù)下，按0.05y。(W/V)加入活性炭保溫吸附15min，然后粗濾；在充氮氣保護(hù)下，粗濾液用0.22um微孔濾膜精濾，然后灌封到250ml的非PVC輸液袋中，每袋250ml，封口；于110度滅菌30分鐘，即得濃度為7.2%(W/V)的復(fù)方氨基酸注射液40袋.實施例7:1、處方L-異亮氨酸90gL-苯丙氨酸10gL-丙氨酸43gL-絲氨酸28g檸檬酸3.5g注射用水適量全量2、制備工藝按處方稱取各原輔料。在調(diào)配罐中加入8000ml注射用水，加熱，充氮30分鐘，溫度保持在89士2。C,在充氮氣保護(hù)下加入檸檬酸，攪拌，溶解；在充氮氣保護(hù)下，將上述稱重的L-脯氨酸、L-絲氨酸、L-丙氨酸、L-異亮氨酸、L-亮氨酸、甘氨酸、L-苯丙氨酸、L-蛋氨酸、L-蘇氨酸、L-醋酸賴氨酸、L-纈氨酸、L-精氨酸和L-組氨酸投入檸檬酸溶液中，均勻攪拌，使之溶解，再用冰乙酸調(diào)整PH值到6.2;L-亮氨酸142gL-蘇氨酸30gL-精氨酸72g甘氨酸30gL-醋酸賴氨酸48gL-蛋氨酸12gL-色氨酸8gL-纈氨酸93gL-組氨酸16gL-脯氨酸86gL-鹽酸半胱氨酸3g10000ml在充氮氣保護(hù)下，將溶液冷卻到6(TC，加入L-色氨酸，L-鹽酸半胱氨酸，加注射用水定容到10000ml均勻攪拌，在全程充氮氣保護(hù)下，按0.05%(W/V)加入活性炭保溫吸附15min，然后粗濾；在充氮氣保護(hù)下，粗濾液用0.22um微孔濾膜精濾，然后灌封到250ml的輸液瓶中，每瓶250ml，軋蓋；于110度滅菌30分鐘，即得濃度為7.67%(W/V)的復(fù)方氨基酸注射液40袋.實施例8:1、處方L-異亮氨酸95gL-苯丙氨酸9gL-丙氨酸92gL-絲氨酸31gL-亮氨酸150gL-蘇氨酸42gL-精氨酸45g甘氨酸33gL-醋酸賴氨酸98gL-蛋氨酸14gL-色氨酸9gL-纈氨酸90gL-組氨酸14gL-脯氨酸52gL-鹽酸半胱氨酸4gt全量10000ml檸檬酸4.8g注射用水適量2、制備工藝按處方稱取各原輔料。在調(diào)配罐中加入8000ml注射用水，加熱，充氮30分鐘，溫度保持在90士2t:,在充氮氣保護(hù)下加入檸檬酸，攪拌，溶解；在充氮氣保護(hù)下，將上述稱重的L-脯氨酸、L-絲氨酸、L-丙氨酸、L-異亮氨酸、L-亮氨酸、甘氨酸、L-苯丙氨酸、L-蛋氨酸、L-蘇氨酸、L-醋酸賴氨酸、L-纈氨酸、L-精氨酸和L-組氨酸投入檸檬酸溶液中，均勻攪拌，使之溶解，再用冰乙酸調(diào)整PH值到6.0;在充氮氣保護(hù)下，將溶液冷卻到60'C，加入L-色氨酸，L-鹽酸半胱氨酸，加注射用水定容到10000ml均勻攪拌，在全程充氮氣保護(hù)下，按0.05%(W/V)加入活性炭保溫吸附15min，然后粗濾；在充氮氣保護(hù)下，粗濾液用0.22um微孔濾膜精濾，然后灌封到250ml的非PVC輸液袋中，每袋250ml，封口；于110度滅菌30分鐘，即得濃度為8.0%(W/V)的復(fù)方氨基酸注射液40袋.權(quán)利要求1.一種含15種氨基酸的藥物組合物，其特征在于它是由15種氨基酸為原料和附加劑按以下重量份數(shù)比例制成的不同濃度的復(fù)方氨基酸注射液L-異亮氨酸6.1-10.8，L-亮氨酸8.8-16.6，L-醋酸賴氨酸4.6-10.4，L-蛋氨酸0.8-3.0，L-苯丙氨酸0.8-3.9，L-蘇氨酸1.6-5.4，L-色氨酸0.5-1.1，L-纈氨酸6.7-10.7，L-丙氨酸3.2-9.3，L-精氨酸4.6-7.2，L-組氨酸1.2-2.9，L-脯氨酸5.0-9.6，L-絲氨酸2.6-6.0，甘氨酸2.6-10.8，L-鹽酸半胱氨酸0.1-1.0，檸檬酸0.1-0.5，注射用水適量；所述組合物的注射液的PH值為5.5-7.0。2.根據(jù)權(quán)利要求1的一種含15種氨基酸的藥物組合物，所述的15種氨基酸原料及附加劑重量份數(shù)比例為L-異亮氨酸6.1—9.2，L-亮氨酸11.0—16.6，L-醋酸賴氨酸4.6—7.0,L-蛋氨酸2.0—3.0，L-苯丙氨酸2.5—3.9，L-蘇氨酸1.6—2.4，L-色氨酸0.7—1.1，L-纈氨酸7.0-10.7，L-丙氨酸3.2—4.8，L-精氨酸4.6—7.0，L-組氨酸1.2—2.0，L-脯氨酸5.0—7.6，L-絲氨酸2.6—4.0，甘氨酸2.6—4.0，L-鹽酸半胱氨酸0.1—0.5，檸檬酸0.1—0.4。3.根據(jù)權(quán)利要求1的一種含15種氨基酸的藥物組合物，所述的15種氨基酸原料及附加劑重量份數(shù)比例為L-異亮氨酸7.66，L-亮氨酸13.75，L-醋酸賴氨酸5.8，L-蛋氨酸2.5，L-苯丙氨酸3.2，L-蘇氨酸2.0，L-色氨酸0.9，L-纈氨酸8.86，L-丙氨酸4.0，L-精氨酸5.8，L-組氨酸1.6，L-脯氨酸6.3，L-絲氨酸33，甘氨酸3.3,L-鹽酸半胱氨酸0.1，檸檬酸0.2—0.3。4.如權(quán)利要求1、2、3的一種含15種氨基酸的藥物組合物的制備方法，其特征在于包括以下步驟(1)按處方稱取各原、輔料；(2)在調(diào)配罐中加入80%的注射用水，加熱，充氮30分鐘，溫度保持在85'C以上，在充氮氣保護(hù)下加入檸檬酸，攪拌，溶解；(3)在充氮氣保護(hù)下將上述稱重的L-脯氨酸、L-絲氨酸、L-丙氨酸、L-異亮氨酸、L-亮氨酸、甘氨酸、L-苯丙氨酸、L-蘇氨酸、L-醋酸賴氨酸、L-蛋氨酸、L-纈氨酸、L-精氨酸和L-組氨酸投入檸檬酸溶液中，均勻攪拌，使之溶解，并用冰乙酸調(diào)整pH值到5.5—7.0;(4)在充氮氣保護(hù)下將溶液冷卻到60°C，加入L-色氨酸，L-鹽酸半胱氨酸，加注射用水定容到規(guī)定量，均勻攪拌，在全程充氮氣保護(hù)下，按每1000ml溶液加入活性炭0.5g,保溫吸附15min，粗濾；(5)在充氮氣保護(hù)下，粗濾液用0.22um微孔濾膜精濾，將精濾液灌裝到輸液瓶或非PVC多層共擠輸液袋中，每瓶或每袋250ml，軋蓋或封口，于110。C滅菌30min，即得本發(fā)明的一種含15種氨基酸的藥物組合物。全文摘要本發(fā)明公開了一種含15種氨基酸的藥物組合物及其制備方法，其特征在于它是由15種氨基酸為原料及附加劑按以下重量份數(shù)比例制成不同濃度的復(fù)方氨基酸注射液L-異亮氨酸6.1-10.8，L-亮氨酸8.8-16.6，L-醋酸賴氨酸4.6-10.4，L-蛋氨酸0.8-3.0，L-苯丙氨酸0.8-3.9，L-蘇氨酸1.6-5.4，L-色氨酸0.5-1.1，L-纈氨酸6.7-10.7，L-丙氨酸3.2-9.3，L-精氨酸4.6-7.2，L-組氨酸1.2-2.9，L-脯氨酸5.0-9.6，L-絲氨酸2.6-6.0，甘氨酸2.6-10.8，L-鹽酸半胱氨酸0.1-1.0，檸檬酸0.1-0.5，注射用水適量；該注射液不含亞硫酸鹽類抗氧劑，徹底解決了亞硫酸鹽類對人體的危害，使所得產(chǎn)品更安全。該注射液pH值為5.5-7.0。經(jīng)加速試驗和質(zhì)量檢測，結(jié)果表明本發(fā)明的一種含15種氨基酸的藥物組合物穩(wěn)定性與市售含亞硫酸鹽類的同類產(chǎn)品相同或更好。文檔編號A61K9/08GK101357118SQ20081016690公開日2009年2月4日申請日期2008年9月26日優(yōu)先權(quán)日2008年9月26日發(fā)明者鄭飛雄申請人:鄭飛雄