專利名稱：：一種治療膽石癥的中藥制劑及其制備方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及中藥領域，具體涉及一種治療膽石癥藥物及其制備方法。
背景技術：
：膽石癥是臨床的常見病、多發(fā)病，我國發(fā)病率在10%以上，并呈逐年上升趨勢。膽石癥的形成機制，目前尚未完全清楚，一般認為與肝膽系統(tǒng)感染性炎癥、膽汁成分、理化性質和流體力學的改變有關。近年來研究表明免疫反應、免疫復合物和某些基因表達的變化亦可能參與膽石癥的形成。隨著研究的深入，相信膽石癥形成機制將會一步步被闡明。臨床上按照結石在膽道系統(tǒng)內不同部位的分布，可分成膽囊結石和膽管結石(膽總管結石和肝內膽管結石)；按照結石的化學組成及外觀形態(tài)，又可分為膽固醇結石和膽色素結石?，F(xiàn)在西醫(yī)治療膽石癥主要是非手術療法和手術治療，其中非手術療法包括口服膽酸溶石與碎石療法，而手術治療則主要有膽囊切除術、腹腔鏡膽囊切除術、膽總管切開探査取石術、肝葉切除術等。至今上述治療的方法所達到的效果仍不夠臨床患者滿意①非手術治療雖然能短期內將病人已形成的結石部分或完全溶化，排出或取出。但治療不但成功率小，代價太大(副作用、并發(fā)癥及價格昂貴)，而且不能根本解決結石的復發(fā)。此外對膽紅素類結石的治療目前尚無理想的方案。②手術治療雖然能較徹底地清除結石本身及其發(fā)源地，但手術的合并癥仍較高，膽管結石尤其手術治療肝內膽管結石仍有較高的并發(fā)癥及死亡率。此外，結石長期滯留在膽道內還可引起癌變，繼發(fā)胰腺及肝臟損害等。目前公開文獻介紹了許多金錢草或金錢草合劑治療尿道和膽結石病的研究成果，如《廣西中醫(yī)藥》1990，13(6).40-41"金錢草沖劑的藥理研究"，研究了金錢草沖劑治療泌尿系統(tǒng)結石及止痛作用；《上海中醫(yī)藥雜志》2000，34(2).30-31"金錢通淋口服液治療泌尿系統(tǒng)感染"為觀察金錢通淋口服液(金錢草、石葦、海金沙、忍冬藤、白茅根)治療泌尿系統(tǒng)感染下焦?jié)駸嵝土茏C(急性膀胱炎、急性腎盂腎炎、慢性腎盂腎炎急性發(fā)作)的療效；中國專利〈申請?zhí)枴?00810043138:0"—種用于治療膽石病的藥物組合物"公開了一種治療膽石病的藥物組合物，該藥物是由下述重量比的中藥制備而成制硝石80份、白礬35份、郁金90份、三棱45份、豬膽膏45份、金錢草225份、陳皮150份、制乳香35份、制沒藥35份、大黃45份、甘草25份；中國專利〈申請?zhí)枴?00510200576.3"治療膽石癥的藥物制劑及其制備方法"公開了一種治療膽石癥的藥物制劑及其制備方法，它選用金錢草660g、茵陳660g、黃芩198g、木香198g，郁金198g，大黃330g、檳榔330g，麩炒枳實132g、精制芒硝66g、精制厚樸132g，制成散劑。中醫(yī)并無膽石癥病名，但根據膽石癥常見癥狀，可將其歸屬于"脅痛"、〃膽脹"、〃胃脘痛"、〃黃疽"等范圍。對于它的描述，最早可追溯于《內經》時代，如《素問"繆刺論》曰〃邪客于足少陽之絡，令人脅痛不得息"，又如《靈樞"經脈》曰〃腹足少陽之脈，是動則病口苦，善太息，不能轉側"，再如《靈樞'膽論》云〃腹脹者，脅下脹痛，口中苦，善太息"，均明確指出了膽石癥的病發(fā)部位，然肝居脅下，其經脈布兩脅；膽附于肝，其脈亦循于脅，肝與膽之間通過經脈之絡屬而構成表里關系。膽所貯的膽汁來源于肝之余氣，膽汁的正常排泄和發(fā)揮作用亦依賴于肝之疏泄。若是肝的疏泄功能失常，就會影響膽汁的分泌與排泄；反之，若是膽汁排泄不暢，亦會影響肝的疏泄。正是肝于膽在生理和病理上的密切聯(lián)系，決定了肝膽二經在膽石癥形成過程中的共同作用。正如《景岳全書"脅痛》篇云〃脅痛之本屬于肝膽二經，以二經之脈皆循脅肋故也。〃膽石癥的病因，不外乎情志失調，飲食不節(jié)，外感濕邪三方面的因素，長期情志不舒可使肝郁氣滯，疏泄失職，膽汁通降不利。暴飲暴食，饑飽失常，恣食辛辣，肥甘厚膩，濃茶冷飲，損傷脾胃，化濕生熱，煎熬膽汁。地處潮濕，起居失宜，感受寒濕或濕熱，影響脾胃運化，土壅木郁，膽氣郁滯不通。諸因素皆使肝膽氣機不暢，濕熱內蘊，煎熬膽汁日久而成膽石，膽石既成，更能阻塞膽道，使氣機進一步阻滯不暢而致膽石漸大。對于本病的病機分析、證型分類，由于不同的醫(yī)療看法和觀察角度而存在著分歧，常見分型有氣滯血瘀型、濕熱蘊郁型、肝膽陽虛型、脾虛濕聚型和肝腎陰虛型等。目前較為權威的有中華人民共和國衛(wèi)生部頒布的《中藥新藥臨床研究指導原則》上列出的氣滯、濕熱和膿毒三個證型。由于濕熱內蘊，易致氣機阻滯；積熱不散，熱毒化火，腐熟成膿則成膿毒證。臨床上膽石癥的辨證分型仍以濕熱證多見，濕熱郁結，經絡氣血不舒，故右上腹不適，甚則絞痛難忍，痛引肩背；影響肝膽氣機，膽氣上逆，則見口苦咽干；膽氣橫逆犯胃，胃失和降，腑氣不通，則見惡心嘔吐，嘈雜泛酸，時時噯氣，大便秘結；濕熱熏蒸，膽汁不循常道外溢，則可見睛黃或身目俱黃，濕熱下注膀胱，則見尿黃。故臨床治療本病當法以清熱利濕、行氣止痛為主。
發(fā)明內容本發(fā)明目的在于，提供一種療效顯著、成分完全、服用方便，易于攜帶的無毒副作用的治療膽石癥的中藥顆粒劑及其制備方法。本發(fā)明所述制劑是顆粒劑，按照重量組分計算，由連錢草10-1500份、虎杖101000份、蒲公英101000份、茵陳101000份、金錢草101000份、丹參10500份、制香附10500份、柴胡10500份、烏梅10500份、決明子10500份，再配以適當輔料制成。本發(fā)明所述的顆粒劑，按照重量組分計算，優(yōu)選由連錢草1125份、虎杖563份、蒲公英563份、茵陳845份、金錢草845份、丹參282份、制香附282份、柴胡282份、烏梅282份和決明子282份，再配以適當輔料制成。更優(yōu)選由連錢草750份、虎杖375份、蒲公英375份、茵陳562.5份、金錢草562.5份、丹參187.5份、制香附187.5份、柴胡187.5份、烏梅187.5份和決明子187.5份，再配以適當輔料制成。本發(fā)明所述的顆粒劑，通過以下兩種方法之一制得方法一a.取前述十味藥材水提取，合并提取液；b.所得提取液濃縮成浸膏，噴霧干燥得到浸膏粉，加入適量輔料制粒。其中，在步驟b之后還包括6(TC真空干燥的步驟c。方法二a.取前述十味藥材，將金錢草單獨提取，其余九味藥材水提取，合并提取液；b.所得提取液濃縮成浸膏，噴霧干燥得到浸膏粉，加入適量輔料制粒。其中，在步驟b之后還包括60。C真空干燥的步驟c。前述方法一或方法二中，其中步驟a，連錢草、虎杖、蒲公英、茵陳、金錢草、丹參、制香附、柴胡、烏梅、決明子十味藥材，或者連錢草、虎杖、蒲公英、茵陳、丹參、制香附、柴胡、烏梅、決明子九味藥材的提取方法具體如下方法一取連錢草、虎杖、蒲公英、茵陳、金錢草、丹參、制香附、柴胡、烏梅、決明子十味藥材，粉碎成粗粉，加615倍量的水，浸泡14小時，煎煮14次，每次13小時，合并藥液，濾過，濾液濃縮至相對密度1.051.10(5560°C)的清膏。方法二取連錢草、虎杖、蒲公英、茵陳、丹參、制香附、柴胡、烏梅、決明子九味藥材，粉碎成粗粉，加615倍量的水，浸泡14小時，煎煮14次，每次13小時，合并藥液，濾過，濾液濃縮至相對密度1.051.10(5560°C)的清膏。優(yōu)選的，藥材的提取方法如下方法一取連錢草、虎杖、蒲公英、茵陳、金錢草、丹參、制香附、柴胡、烏梅、決明子十味藥材，粉碎成粗粉，煎煮二次，每次1.5小時，其中第一次加12倍量的水(先浸泡3小時，再煎煮)，第二次加10倍量的水，合并藥液，濾過，濾液濃縮至556(TC時相對密度為1.05UO的清膏。方法二取連錢草、虎杖、蒲公英、茵陳、丹參、制香附、柴胡、烏梅、決明子九味藥材，粉碎成粗粉，煎煮二次，每次1.5小時，其中第一次加12倍量的水(先浸泡3小時，再煎煮)，第二次加10倍量的水，合并藥液，濾過，濾液濃縮至556(TC時相對密度為1.051.10的清膏。除此以外，前述方法二中，金錢草可以釆用以下幾種方法單獨提取方法l取金錢草藥材，粉碎成最粗粉，力[]59倍量50%90%乙醇，浸泡0.52小時后，回流24次，每次1.53小時，合并藥液，濾過，濾液減壓回收乙醇。優(yōu)選的條件為取金錢草藥材，粉碎成最粗粉，加8倍量90%乙醇，浸泡1小時后，回流3次，每次2小時，合并藥液，濾過，濾液減壓回收乙醇。方法1中，在濾液減壓回收乙醇至無醇味之后，還可以包括以下步驟加適量水混懸后，依次用石油醚、正丁醇、乙酸乙酯萃取23次，回收溶劑，得石油醚提取液、正丁醇提取液和乙酸乙酯提取液。其中，所述"最粗粉"，按照《中國藥典》(2005版)凡例之規(guī)定"最粗粉"系指那些能夠全部通過一號篩(篩孔內徑2000ixm土70pm)，但混有能通過三號篩(篩孔內徑355nm土13um)不超過20%的粉末。方法2:取金錢草藥材，粉碎成粗粉，置于滲漉器中用60%95%乙醇浸泡1836小時后，以6ml10ml/min的速度滲漉，直至滲漉液經薄層層析檢測無斑點為止，滲漉液減壓回收乙醇。優(yōu)選的條件為用95%乙醇浸泡24小時后滲漉。方法2中，在滲漉液減壓濃縮回收乙醇至無醇味之后，將滲漉液加適量水靜置1540小時，得到沉淀物A，備用，上清液過大孔樹脂層析柱，分別用3055倍量注射用水，3055倍量35%、55%、75%、95%乙醇洗脫，收集洗脫液，得到水洗脫液B和乙醇洗脫液C。本發(fā)明提供的中藥制劑系指一種將連錢草、虎杖、蒲公英、茵陳、金錢草、丹參、制香附、柴胡、烏梅、決明子提取浸膏粉，再加適宜輔料制成的顆粒劑，其具有以下特點與現(xiàn)有劑型相比，該劑型服用方便，口感舒適，在體內吸收快，療效確切，生物利用高，成本低，生產運輸方便，同時本品的穩(wěn)定性增強，有效期長。本發(fā)明提供的中藥制劑制備工藝中得到的提取物純度高，抗炎、溶石、排石的療效明確。下面實驗例用于進一步說明本發(fā)明，并不對本發(fā)明構成限定。實驗例l水提取制備工藝研究(1)最佳工藝條件的確定1.吸水率的考察取本品十味藥材，粉碎成粗粉，稱取三份，各1000g，分別加15倍量的水浸泡，同時觀察藥材浸潤情況，結果3小時后藥材完全潤透，濾出浸液，再分別稱每份藥材重量，計算出藥材的吸水率，結果見表l。表1吸水率試驗結果編號浸泡前藥材重量(g)浸泡后藥材重量(g)吸水率(％)110003230223%210003155215.5%310003270227%平均吸水率221.83%2.最佳提取條件的確定在本品制備工藝研究中，以得粉率及槲皮素的含量為考察指標，對影響煎煮效果的煎煮次數，煎煮時間，加水量進行了試驗考察，具體方法如下。煎煮次數對煎煮效果的影響取十味藥材三份，每份1000g，加12倍量的水，分別煎煮1次、2次、3次，分別濾過，濾液濃縮，干燥，計算得粉率并測定槲皮素的含量，結果見表2。表2煎煮次數對煎煮效果的影響投料量(g)煎煮次數(次)得粉率(％)槲皮素含量(mg/g)1000115.740.62741000221.230.93681000322.000.9381結果表明，煎煮2次和煎煮3次，得粉率和槲皮素含量接近，為降低生產成本，選擇煎煮2次。煎煮時間對煎煮效果的影響取十味藥材三份，每份1000g，加12倍的水煎煮二次，每次煎煮時間分別按A(l小時、l小時)，B(1.5小時、1.5小時)，C(2小時、2小時)三組試驗方案進行考察，計算得粉率，并測定槲皮素的含量，結果見表3。表3煎煮時間對煎煮效果的影響投料量(g)煎煮時間(小時)得粉率(％)槲皮素含量(mg/g)1000A(1，1)14.080.50371000B(1.5，1.5)20.940.92861000C(2，2)21.530.9240(注煎煮時間括號內得數值分別為第一次、第二次煎煮時間)。結果表明A組試驗方案得粉率及槲皮素的含量最低，B、C組的得粉率及槲皮素的含量基本接近，考慮節(jié)能降效，提高生產率，所以選擇B組試驗方案，及煎煮2次，每次1.5小時。加水量對煎煮效果的影響取十味藥材三份，每份1000g，煎煮二次，每次1.5小時，每次加水量分別按A(8倍、6倍)，B(10倍、8倍)，C(12倍、10倍)三組試驗方案進行考察，計算得粉率并測定槲皮素的含量，結果見表4。表4加水量對煎煮效果的影響投料量(g)加水量(倍)得粉率(％)槲皮素含量(mg/g)1000A(8，6)17.290.61521000B(10，8)21.370.93061000C(12，10)22.060.9313(注加水量括號內的數值分別為第一次、二次加水量)。結果表明A組試驗方案得粉率和槲皮素含量最低，C組試驗方案得粉率和槲皮素含量最高，所以結合療效及服用量，選擇C組方案，即煎煮二次，第一次加12倍量的水，第二次加10倍量的水。實驗例2金錢草乙醇回流提取條件研究在金錢草乙醇回流提取工藝研究中，以得粉率及槲皮素的含量為考察指標，對影響提取效果的乙醇濃度、乙醇用量、回流次數和回流時間進行考察，具體方法如下取金錢草六份，每份1000g，按不同的乙醇濃度、乙醇用量、回流次數、回流時間提取、濃縮、干燥，計算得粉率并測定槲皮素的含量，結果見表5、表6。表5不同乙醇提取條件對提取效果的影響(注每次回流時間為.5小時)<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>表6不同回流時間對提取效果的影響投料量(g)乙醇濃度(％)回流次數(次)回流時間(小時)得粉率(％)槲皮素含量(mg/g)1000卯31.517.410.80321000卯3219.890.935710009032.519.760.9301結果表明，用卯％的乙醇回流提取3次，每次回流2小時，得粉率和槲皮素的含量最高，故選擇用90%的乙醇回流提取3次來提取金錢草。實驗例3金錢草滲漉提取條件研究在金錢草滲漉提取工藝研究中，以得粉率及槲皮素的含量為考察指標，對影響提取效果的乙醇濃度進行考察，具體方法如下取金錢草三份，每份1000g，按不同的乙醇濃度進行滲漉，收集滲漉液，濃縮，干燥，計算得粉率并測定槲皮素的含量，結果見表7。表7不同乙醇濃度對滲漉效果的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>結果表明，90%、95%乙醇滲漉的得粉率最高，但95%乙醇滲漉所得浸膏粉中槲皮素的含量較90%乙醇滲漉高，即相近含固量的提取條件下，選擇單位含量高的95%乙醇作為金錢草的滲漉溶劑。提取液的分離除雜相當重要，可以除去液體中的固體顆粒，保證制劑質量。經試驗，提取液采用二級過濾步驟，即按常規(guī)先用100目篩網粗濾，除去藥渣碎片等粗大雜質，濾液靜置，使泥沙等不溶性大顆粒沉降，取上清液用板框式壓濾機進行精濾，以除去不溶性的懸浮微粒。由于煎煮量較大，因此前處理及制劑過程中的加熱溫度和加熱時間直接影響產品的質量，若采用常壓濃縮，則藥液受熱時間長，溫度高，對熱不穩(wěn)定的化學成分影響較大，影響制劑的質量，因此濃縮時，采用國內較為先進的三效節(jié)能濃縮器，減壓濃縮，避免長時間高溫加熱，達到節(jié)能、保質、快速。應本品種不含粘性成分的藥材，含糖類成分較少，濃縮至相對密度1.10(5560°C)的清膏成能均勻流動能霧化成粉。故用噴霧干燥法，干燥后得松脆的浸膏粉。實驗例4輔料的選擇本工藝采用顆粒劑常用的賦形劑糊精作為制劑成型輔料，糊精抗吸濕性較好，價格低廉，且制成顆粒后水溶性好。因此選擇糊精為輔料。糊精為白色或類白色的無定型粉末，本品應符合中國藥典2000年版二部，第1038頁項下的有關規(guī)定。本品為顆粒劑，其口感尤為重要，加入適量的矯味劑，可以改善制劑口感，使患者樂于服用。為此，我們根據本品的臨床用藥特點，選擇甜菊素作為矯味劑，避免使用蔗糖，適合于禁糖患者服用。甜菊素白色或類白色粉末，本品應符合中國藥典2000年版二部第771頁項下的有關規(guī)定。輔料用量的篩選糊精用量的篩選浸膏粉中加入適量糊精，混勻后再用90%乙醇為潤濕劑制粒工藝，糊精用量較少，用量篩選結果如下表8糊精用量篩選<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>在保證制劑質量的前提下，盡量減少輔科用量，以降低成本，減少服用量。由上表可知，1/3的浸膏粉量的糊精即已易制粒，故選用1/3的糊精量制粒,定為每袋裝8g。甜菊素用量的篩選本品較苦故加入甜菊素矯味，對甜菊素用量進行篩選，經過多人品嘗試驗，結果列表如下表9甜菊素用量篩選結果<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>以上結果表明，加入1.4%~1.7%甜菊素其成品口感較為適宜，為降低生產成本，本工藝選擇甜菊素加入量為1.4%。主要藥效學試驗1實驗方法1.1動物及分組體重20(T250gSD大鼠，雄性，稱重，按體重隨機分組，空白對照組(包括生理鹽水組和食用油對照組)、水提取物劑量組(A，見實施例l)、乙醇回流提取物劑量組(B，見實施例2)、乙醇回流有機溶劑萃取提取物劑量組(C，見實施例5)、滲漉法提取物劑量組(D，見實施例3)。1.2實驗操作實驗前禁食不禁水12h，麻醉前灌胃生理鹽水lml/100g，然后每鼠用烏拉坦(lg/kg)腹腔注射麻醉后，仰位固定于固定板上。沿腹正中線切口約2cm，打開腹腔，找到胃幽門部，翻轉十二指腸，在十二指腸降部腸系膜中找到白色有韌性的膽管。在膽管下穿2根絲線，結扎乳頭部，向肝臟方向作一"V"形切口，插入塑料管(可見有淡黃色膽汁流出)，結扎固定，用小燒杯收集膽汁。手術后用止血鉗夾閉腹壁，以鹽水紗布覆蓋。待穩(wěn)定20min后，先收集30min膽汁，然后各組大鼠由十二指腸分別給藥，空白對照組給等容量的生理鹽水或食用油。給藥后每30min收集膽汁l次，共3次，記錄膽汁流量(ml)。2實驗結果實驗結果見表IO。表IO<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>從以上結果可以看出，水提取物劑量組(A)、乙醇回流提取物劑量組(B)、乙醇回流有機溶劑萃取提取物劑量組(C)、滲漉法提取物劑量組(D)均有一定的促進膽汁分泌作用。與空白對照組相比，差異非常顯著或差異顯著。小劑量組也表現(xiàn)出一定陽性結果。由于大鼠本無膽囊，故認為本品的利膽作用不是通過反射性膽囊收縮，而是促進肝細胞分泌膽汁，膽管內膽汁增多，內壓增高，奧狄氏括約肌松弛并排除膽汁。由于利膽作用，使膽管泥沙狀結石易排除，膽管阻塞和疼痛減輕，黃疸消退。臨床應用選擇膽囊炎、膽石癥患者180例，隨機分為發(fā)明治療組和消炎利膽片對照組，其中治療組120例，男53例，女67例，平均年齡50.2歲；對照組60例，男31例，女29例，平均年齡4S.6歲。兩組性別和年齡無統(tǒng)計學差異。兩組治療前膽囊炎、膽囊結石、肝內外膽管結石的分布均無統(tǒng)計學差異。病例排除標準急性壞疽性膽，炎、急性梗阻化膿性膽管炎、膽囊穿孔腹膜炎者；膽囊結石和肝內膽管結石長徑與寬徑均大于或等于O.5cm，膽總管結石長徑與寬徑大于或等1.Ocm，以及膽囊管、膽總管下端的器質性病變而致狹窄者；孕婦或在服藥期間可能懷孕者；年齡〈18歲，或〉65歲者；合并有心、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴重疾病者；精神病患者。剔除標準不符合入選標準者；未按規(guī)定服藥，順應性差者；資料不全影響療效和安全性判斷者。試驗設計本研究采用多中心、隨機、對照研究，治療組和對照組病例數為2:1。用藥方法和劑量治療組發(fā)明顆粒劑，服用時開水沖服，每日4次，可安排在8時、12時、16時和20時各1次，首次2袋，后3次每次1袋，每日總量5袋。對照組消炎利膽片，口服，每次10片，每日3次。治療時間均為21天。觀察項目和觀察方法項目一般情況年齡、性別、病程、病史、診斷和治療組別；主要癥狀上腹痛次數、程度、性質；發(fā)熱、畏寒和寒戰(zhàn)；惡心嘔吐；黃疸；腹部壓痛；體溫；實驗室檢査血白細胞和膽紅素；B超檢查膽囊炎和膽囊結石大小和數量、膽總管結石大小和數量。觀察方法于治療后l天、3天、7天、14天和21天記錄癥狀、體征情況，于治療前和治療結束后記錄實驗室檢査和超聲檢查結果。療效判定標準參照《中藥新藥治療膽石癥的臨床研究指導原則》。癥狀療效評估臨床痊愈治療后主要癥狀與體征均消失；顯效治療后主要癥狀與體征均有明顯減輕，療效指數60%;有效療效指數30%，但不足60%;無效療效指數〈30%,或惡化。B超下排石標準痊愈膽囊或膽總管結石完全排出；有效結石部分排出或體積縮??；無效結石數量和大小無改變或增加。統(tǒng)計學處理兩組療效有無差別，采用kruska1—wallis檢驗；用藥前后膽紅素和白細胞變化比較采用配對t檢驗，兩組比較采用重復測量的方差分析。臨床療效見表ll。表11兩組患者不同時間臨床療效評估比較<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>注比較發(fā)明組和消炎利膽片組之間的療效有無差別，采用kruskal—wallis檢驗。B超下排石率，見表12。表12兩組患者不同時間排石療效評估比較<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>注比較發(fā)明組和消炎利膽片組之間的排石療效有無差別，采用kruskal—wallis檢驗。發(fā)明組有16例，消炎利膽組有16例為單純膽囊炎者未列入排石率統(tǒng)計。膽紅素和白細胞變化發(fā)明組膽紅素治療前為(16.72±11.33)Pmol/L，治療后為(12.13±5.62)iimol/L(統(tǒng)計量=4.35，P〈0.01);消炎利膽片膽紅素治療前為(14.10±7.52)Umol/L，治療后為(11.51±4.86)闊l/L(統(tǒng)計量=2.05，P〈0.05)。兩組比較有顯著性差異(統(tǒng)計量=6.04，P<0.05)。發(fā)明組白細胞治療前為6.9土2.3，治療后為6.1±2.3(統(tǒng)計量=6.70,P〈0.01);消炎利膽片組白細胞治療前為5.74士1.37，治療后為5.43±1.20(統(tǒng)計量=3.10，P〈0.0D，兩組比較有顯著性差異(統(tǒng)計量=4.12，P〈0.05)。上述表明膽囊炎、膽石癥的患者在服用本發(fā)明顆粒后第l天就開始有癥狀改善，隨著治療時間的增加有效率也明顯增加，治療l周開始癥狀改善率明顯優(yōu)于消炎利膽片，臨床癥狀評分顯效率為76.22%，有效率為94.26%。本發(fā)明亦有明顯的排石作用，3周結束后，結石完全排出率為14.41%，排石有效率為51.92%;而消炎利膽片的結石完全排出率只有2.27%，有效率為27.27%。實驗室檢查發(fā)現(xiàn)治療后血膽紅素較治療前有明顯的降低，且以發(fā)明組降低更為明顯，表明本發(fā)明亦有一定的利膽作用。同時也發(fā)現(xiàn)治療后血白細胞較治療前降低，主要是因為膽囊炎和膽石癥急性發(fā)作可引起白細胞升高，治療后降低，表明本發(fā)明也有一定的消炎作用。在治療過程中有6例患者出現(xiàn)了一定程度的腹痛，主要在排石時發(fā)生，排石后腹痛自行緩解。結果表明本發(fā)明顆粒能明顯改善膽囊炎、膽石癥患者的癥狀，對直徑小于O.5cm的膽囊結石和直徑小于1.Ocm的總膽管結石有一定的排石作用，不良反應發(fā)生率低。根據祖國醫(yī)學的理論，方中連錢草味辛微苦，性寒，《本草拾遺》言其去"腹內熱結"。藥典中言其"微寒，歸肺、膀胱經"，有"利濕通淋，清熱解毒，散瘀消腫"之功，可用于"熱淋、石淋、濕熱黃疸"等?；⒄任段⒖?、微寒，歸肝、膽、肺經，功能祛風利濕，散瘀定痛，《千金方》中用此一味，治女子月經不通，腹內積聚；蒲公英味苦而甘，性寒，歸肝、胃經，功能清熱解毒，消腫散結，利尿通淋。茵陳味苦、辛、微寒，去除脾、胃、肝、膽之濕，為治濕熱黃疸之要藥；金錢草味甘、咸，微寒，為近世常用之草藥，功能清利濕熱，通淋、消腫。用于熱淋，沙淋，尿澀作痛，黃疸尿赤，癰腫疔，毒蛇咬傷;肝膽結石，尿路結石。連錢草味辛、微苦，微寒。利濕通淋，清熱解毒，散瘀消腫。用于熱淋，石淋，濕熱黃疸，瘡癰腫痛，跌撲損傷。二藥相合，清肝膽之濕熱，疏肝膽之郁滯，故共為君。三藥助君藥去濕熱，散郁結，故為臣。佐藥之義不盡一途，決明子甘、苦而咸，性微寒，歸肝、大腸經，功能清肝之熱，潤腸通便，助君藥導濕熱從大便出；丹參、香附與柴胡相配，既能疏肝膽暢氣機，又可活血止痛，而柴胡還可導諸藥直達肝膽，是佐而兼使之用。烏梅酸澀而性平，歸肝、脾、肺、大腸經，原為飲肺止咳，澀腸止瀉之品，方中用此藥乃取其能生津止渴，防止諸藥清利濕熱太過而有傷津液之慮，故亦選為佐藥。諸藥配合，共奏清熱利濕，疏通肝膽，止痛排石之功，使郁結之邪得去而脅痛自平。藥理研究表明，連錢草、金錢草和柴胡具有顯著促進膽囊收縮功能，有助于膽汁排向腸腔從而促進結石的排出。蒲公英、虎杖亦均有抑菌、利膽功效。茵陳不僅具有利膽作用，而且具廣效性抗菌功能。香附可提高痛閾，具鎮(zhèn)痛功能，從而改善臨床疼痛癥狀。烏梅具收縮膽囊，促進膽汁分泌，擴張奧狄氏括約肌的功能。諸藥配合，有利于膽石的排出。本發(fā)明選用顆粒劑，其溶解釋放迅速，載藥量大，胃腸道刺激小，吸收利用良好，沒有大量水份、蔗糖、防腐劑、色素，尤其適合老年人、糖尿病人、肥胖病人服用。包裝材料節(jié)約、運輸、貯藏、攜帶方便，不易霉敗染菌。同時本發(fā)明采用真空低溫干燥技術，最大程度上保留了制劑中的有效成分，從而提高藥物的臨床效果。實施例l連錢草750g虎杖375g蒲公英375g茵陳562.5g金錢草562.5g丹參187.5g制香附187.5g柴胡187.5g烏梅187.5g決明子187.5g將連錢草、虎杖、蒲公英、茵陳、金錢草、丹參、制香附、柴胡、烏梅、決明子十味藥材，粉碎成粗粉，煎煮二次，每次1.5小時，其中第一次加12倍量的水(先浸泡3小時，再煎煮)，第二次加IO倍量的水，合并藥液，濾過，濾液濃縮至相對密度1.051.10(5560°C)的清膏，噴霧干燥，得浸膏粉，加浸膏粉量1/3的糊精和1.4%的甜味素制粒，60°C真空干燥，整粒，包裝，即得。實施例2連錢草750g虎杖375g蒲公英375g茵陳562.5g金錢草562.5g丹參187.5g制香附187.5g柴胡187.5g烏梅187.5g決明子187.5g1.取金錢草藥材，粉碎成最粗粉，加8倍量90%乙醇，浸泡1小時后，回流3次，每次2小時，合并藥液，濾過，濾液減壓回收乙醇并濃縮至相對密度1.051.10(556(TC)的清膏A，備用。2.連錢草、虎杖、蒲公英、茵陳、丹參、制香附、柴胡、烏梅、決明子九味藥材，粉碎成粗粉，煎煮二次，每次1.5小時，其中第一次加12倍量的水(先浸泡3小時，再煎煮)，第二次加10倍量的水，合并藥液，濾過，濾液濃縮至相對密度1.051.10(5560°C)的清膏B，備用。3.合并上述A、B，噴霧干燥，得浸膏粉，加浸膏粉量1/3的糊精和1.4%的甜味素制粒，6(TC真空干燥，整粒，包裝，即得。實施例3連錢草750g虎杖375g蒲公英375g茵陳562.5g金錢草562.5g丹參187.5g制香附187.5g柴胡187.5g烏梅187.5g決明子187.5g1.取金錢草藥材，粉碎成粗粉，置于滲漉器中用95%乙醇浸泡24小時后，以6ml10ml/min的速度滲漉，直至滲漉液經薄層層析檢測無斑點為止。滲漉液減壓回收乙醇并濃縮至相對密度1.051.10(5560°C)的清膏A，備用。2.連錢草、虎杖、蒲公英、茵陳、丹參、制香附、柴胡、烏梅、決明子九味藥材，粉碎成粗粉，煎煮二次，每次1.5小時，其中第一次加12倍量的水(先浸泡3小時，再煎煮)，第二次加10倍量的水，合并藥液，濾過，濾液濃縮至相對密度1.051.10(5560°C)的清膏B，備用。3.合并上述A、B提取物，噴霧干燥，得浸膏粉，加浸膏粉量1/3的糊精和1.4%的甜味素制粒，6(TC真空干燥，整粒，包裝，即得。實施例4連錢草1125g虎杖563g蒲公英563g茵陳845g金錢草845g丹參282g制香附282g柴胡282g烏梅282g決明子282g1.取金錢草藥材，粉碎成最粗粉，加8倍量90%乙醇，浸泡1小時后，回流3次，每次2小時，合并藥液，濾過，濾液減莊回收乙醇并濃縮至相對密度1.051.10(5560°C)的清膏A,備用。2.連錢草、虎杖、蒲公英、茵陳、丹參、制香附、柴胡、烏梅、決明子九味藥材，粉碎成粗粉，煎煮二次，每次1.5小時，其中第一次加IO倍量的水(先浸泡3小時，再煎煮)，第二次加8倍量的水，合并藥液，濾過，濾液濃縮至相對密度1.051.10(5560°C)的清膏B，備用。3.合并上述A、B，噴霧干燥，得浸膏粉，加浸膏粉量1/3的糊精和1.7%的甜味素制粒，6(TC真空干燥，整粒，包裝，即得。實施例5連錢草1125g虎杖563g蒲公英563g茵陳845g金錢草845g丹參282g制香附282g柴胡282g烏梅282g決明子282g1.取金錢草藥材，粉碎成最粗粉，加8倍量90%乙醇，浸泡1小時，回流3次，每次2小時，合并藥液，濾過，濾液減壓回收乙醇至無醇味，得到醇提取液。2.醇提取液加適量水混懸后，依次用石油醚、正丁醇、乙酸乙酯萃取23次，回收溶劑，得石油醚提取液A，正丁醇提取液B，乙酸乙酯提取液C。3.連錢草、虎杖、蒲公英、茵陳、丹參、制香附、柴胡、烏梅、決明子九味藥材，粉碎成粗粉，煎煮二次，每次1.5小時，其中第一次加12倍量的水(先浸泡3小時，再煎煮)，第二次加10倍量的水，合并藥液，濾過，濾液濃縮至相對密度1.051.10(5560°C)的清膏D，備用。3.合并上述A、B、C、D，噴霧干燥，得浸膏粉，加浸膏粉量1/3的糊精和1.7%的甜味素制粒，6(TC真空干燥，整粒，包裝，即得。實施例6連錢草1125g虎杖563g蒲公英563g茵陳845g金錢草845g丹參282g制香附282g柴胡282g烏梅282g決明子282g1.取金錢草藥材，粉碎成粗粉，置于滲漉器中用95%乙醇浸泡24小時后，以6ml10ml/min的速度滲漉，直至滲漉液經薄層層析檢測無斑點為止。減壓濃縮回收乙醇至無醇味，得到金錢草滲漉液。2.將金錢草滲漉液加適量水靜置36小時，得到沉淀物A，備用。上清液過大孔樹脂層析柱，分別用40倍量注射用水，35倍量35%、55%、75%、95%乙醇洗脫，收集洗脫液，得到水洗脫液B和乙醇洗脫液C，備用。3.連錢草、虎杖、蒲公英、茵陳、丹參、制香附、柴胡、烏梅、決明子九味藥材，粉碎成粗粉，煎煮二次，每次1.5小時，其中第一次加12倍量的水(先浸泡3小時，再煎煮)，第二次加10倍量的水，合并藥液，濾過，濾液濃縮至相對密度1.051.10(556(TC)的清膏D，備用。4.合并上述A、B、C、D，噴霧干燥，得浸膏粉，加浸膏粉量1/3的糊精和1.4%的甜味素制粒，6(TC真空干燥，整粒，包裝，即得。實施例7連錢草600g虎杖300g蒲公英300g茵陳450g金錢草450g丹參150g制香附150g柴胡150g烏梅150g決明子150g1.取金錢草藥材，粉碎成粗粉，置于滲漉器中用95%乙醇浸泡24小時后，以6ml10ml/min的速度滲漉，直至滲漉液經薄層層析檢測無斑點為止。滲漉液^l壓回收乙醇并濃縮至相對密度1.05U0(5560°C)的清膏A，備用。2.連錢草、虎杖、蒲公英、茵陳、丹參、制香附、柴胡、烏梅、決明子九味藥材，粉碎成粗粉，煎煮二次，每次2小時，其中第一次加12倍量的水(先浸泡3小時，再煎煮)，第二次加10倍量的水，合并藥液，濾過，濾液濃縮至相對密度1.051.10(5560'C)的清膏B，備用。3.合并上述A、B提取物，噴霧干燥，得浸膏粉，加浸膏粉量1/3的糊精和1.6%的甜味素制粒，6(TC真空干燥，整粒，包裝，即得。實施例8連錢草10g虎杖1000g蒲公英10g茵陳1000g金錢草10g丹參10g制香附10g柴胡10g烏梅500g決明子10g1.取金錢草藥材，粉碎成最粗粉，加5倍量50%乙醇，浸泡0.5小時后，回流4次，每次1.5小時，合并藥液，濾過，濾液減壓回收乙醇并濃縮至相對密度1.051.10(5560°C)的清膏A，備用。2.連錢草、虎杖、蒲公英、茵陳、丹參、制香附、柴胡、烏梅、決明子九味藥材，粉碎成粗粉，煎煮二次，每次1小時，其中第一次加6倍量的水(先浸泡l小時，再煎煮)，第二次加15倍量的水，合并藥液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.051.10(5560°C)的清膏。3.合并上述清膏，噴霧干燥，得浸膏粉，加浸膏粉量1/3的糊精和1.4%的甜味素制粒，6(TC真空干燥，整粒，包裝，即得。實施例9連錢草1000g虎杖10g蒲公英1000g茵陳10g金錢草1000g丹參500g制香附500g柴胡500g烏梅10g決明子500g1.取金錢草藥材，粉碎成粗粉，置于滲漉器中用60%乙醇浸泡18小時后，以6ml10ml/min的速度滲漉，直至滲漉液經薄層層析檢測無斑點為止。減壓濃縮回收乙醇至無醇味，得到金錢草滲漉液。2.將金錢草滲漉液加適量水靜置36小時，得到沉淀物A，備用。上清液過大孔樹脂層析柱，分別用40倍量注射用水，55倍量35%、55%、75%、95%乙醇洗脫，收集洗脫液，得到水洗脫液B和乙醇洗脫液C，備用。3.合并上述A、B、C，噴霧干燥，得浸膏粉，加浸膏粉量1/3的糊精和1.4%的甜味素制粒，6(TC真空干燥，整粒，包裝，即得。以上描述了本發(fā)明優(yōu)選實施方式，然其并非用以限定本發(fā)明。本領域技術人員在此公開的實施方案可進行并不偏離本發(fā)明范疇和精神的改進和變化。權利要求1.一種治療膽石癥的中藥顆粒劑，按照重量組分計算，由連錢草10～1500份、虎杖10～1000份、蒲公英10～1000份、茵陳10～1000份、金錢草10～1000份、丹參10～500份、制香附10～500份、柴胡10～500份、烏梅10～500份、決明子10～500份，再配以適當輔料制成，其特征在于是通過以下兩種方法之一制備而得的方法一a.取前述十味藥材水提，合并提取液；b.提取液濃縮成浸膏，噴霧干燥得到浸膏粉，加入適量輔料制粒；方法二a.取前述十味藥材，將金錢草單獨提取，其余九味藥材水提取，合并提取液；b.所得提取液濃縮成浸膏，噴霧干燥得到浸膏粉，加入適量輔料制粒。2.如權利要求l的顆粒劑，按照重量組分計算，由連錢草750份、虎杖375份、蒲公英375份、茵陳562.5份、金錢草562.5份、丹參187.5份、制香附187.5份、柴胡187.5份、烏梅187.5份和決明子187.5份，再配以適當輔料制成。3.如權利要求l的顆粒劑，其特征在于方法一或方法二中，在步驟b之后還包括60°C真空千燥的步驟c。4.如權利要求1或2的顆粒劑，其特征在于方法一或方法二的步驟a中藥材的提取方法為方法一取連錢草、虎杖、蒲公英、茵陳、金錢草、丹參、制香附、柴胡、烏梅、決明子十味藥材，粉碎成粗粉，加615倍量的水，浸泡14小時，煎煮14次，每次13小時，合并藥液，濾過，濾液濃縮至5560。C時相i(寸密度L051.IO的清膏；方法二取連錢草、虎杖、蒲公英、茵陳、丹參、制香附、柴胡、烏梅、決明子九味藥材，粉碎成粗粉，加615倍量的水，浸泡14小時，煎煮14次，每次13小時，合并藥液，濾過，濾液濃縮至556(TC時相對密度1.051.10的清膏。5.如權利要求4的顆粒劑，其特征在于方法一或方法二的步驟a中藥材的提取方法為方法一取連錢草、虎杖、蒲公英、茵陳、金錢草、丹參、制香附、柴胡、烏梅、決明子十味藥材，粉碎成粗粉，煎煮二次，每次1.5小時，其中第一次加12倍量的水，先浸泡3小時，再煎煮，第二次加10倍量的水，合并藥液，濾過，濾液濃縮至556(TC時相對密度為1.051.10的清膏；方法二取連錢草、虎杖、蒲公英、茵陳、丹參、制香附、柴胡、烏梅、決明子九味藥材，粉碎成粗粉，煎煮二次，每次1.5小時，其中第一次加12倍量的水，先浸泡3小時，再煎煮，第二次加10倍量的水，合并藥液，濾過，濾液濃縮至556(TC時相對密度為1.051.10的清膏。6.如權利要求1或2的顆粒劑，其特征在于其制備方法二的步驟a中，金錢草單獨提取方法如下取金錢草藥材，粉碎成最粗粉加59倍量50%90%乙醇，浸泡0.52小時后，回流24次，每次1.53小時，合并藥液，濾過，濾液減壓回收乙醇。7.如權利要求6的顆粒劑，其特征在于金錢草提取得到的濾液減壓回收乙醇至無醇味之后，還包括以下步驟加適量水混懸后，依次用石油醚、正丁醇、乙酸乙酯萃取23次，回收溶劑，得石油醚提取液、正丁醇提取液和乙酸乙酯提取液。8.如權利要求1或2的顆粒劑，其特征在于其制備方法二的步驟a中，金錢草單獨提取方法如下取金錢草藥材，粉碎成最粗粉，加8倍量90%乙醇，浸泡1小時后，回流3次，每次2小時，合并藥液，濾過，濾液減壓回收乙醇。9.如權利要求8的顆粒劑，其特征在于其制備方法二的步驟a中，金錢草提取方法如下:取金錢草藥材，粉碎成粗粉，置于滲漉器中用60%95%乙醇浸泡1836小時后，以6ml10ml/min的速度滲漉，直至滲漉液經薄層層析檢測無斑點為止，滲漉液減壓回收乙醇。優(yōu)選的條件為用95%乙醇浸泡24小時后滲漉。10.如權利要求9的顆粒劑，其特征在于在滲漉液減壓濃縮回收乙醇至無醇味之后，將滲漉液加適量水靜置1540小時，得到沉淀物A，備用，上清液過大孔樹脂層析柱，分別用3055倍量注射用水，3055倍量35%、55%、75%、95%乙醇洗脫，收集洗脫液，得到水洗脫液B和乙醇洗脫液C。11.權利要求1或2的顆粒劑，其中所屬的輔料是糊精和甜味素，其中糊精的量為浸膏粉量的1/3，甜味素為浸膏粉量的1.4-1.7%。12.權利要求1-11的任一顆粒劑在制備治療膽石癥的藥物中的應用。全文摘要本發(fā)明提供一種中藥顆粒劑，按照重量組分計算，由連錢草10～1500份、虎杖10～1000份、蒲公英10～1000份、茵陳10～1000份、金錢草10～1000份、丹參10～500份、制香附10～500份、柴胡10～500份、烏梅10～500份、決明子10～500份，再配以適當輔料制成。本發(fā)明的藥物制劑通過以下方法制得的前述十味藥材或者除金錢草以外的九味藥材水提，金錢草單提，合并提取液；提取液濃縮成浸膏，噴霧干燥得到浸膏粉，加入適量輔料制粒。本發(fā)明的藥物可以用于治療膽石癥。文檔編號A61P1/00GK101380405SQ20081016663公開日2009年3月11日申請日期2008年10月13日優(yōu)先權日2008年10月13日發(fā)明者李建新申請人:江蘇晨牌藥業(yè)有限公司