專利名稱：治療膽石癥的藥物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物，特別是一種治療膽石癥的藥物，本發(fā)明還涉及這種治療膽石癥的藥物的制備方法。
背景技術(shù)：
膽石癥是臨床常見病、多發(fā)病之一，在我國人群中的發(fā)病率高達9-10％。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認為，膽結(jié)石形成的機制十分復(fù)雜，到目前為止，尚未徹底明了。據(jù)目前所知，膽汁中膽固醇的過飽和、膽鹽量的減少及成分的改變、膽汁中非結(jié)合膽紅素增多、膽囊或膽管本身的病理改變、糖蛋白的含量增加以及遺傳、感染、藥物等諸多因素在結(jié)石的形成中均起著重要作用。膽石病的非手術(shù)療法大多以中醫(yī)藥為主。經(jīng)多年的臨床實踐證實，中藥在排除膽石、控制炎癥、解除痙攣以及防止結(jié)石復(fù)發(fā)等方面療效肯定。但由于膽石病的形成機制較為復(fù)雜，膽石從膽管中排出有一定的困難，特別是直徑超過2cm的結(jié)石很難排出，因此，膽石病非手術(shù)療法的治愈率目前還比較低。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種對膽石癥治愈率高，無毒副作用的藥物及其制備方法。
本發(fā)明的目的是這樣實現(xiàn)的一種治療膽石癥的藥物，它由以下組份構(gòu)成(重量份)雞內(nèi)金5-10份，廣郁金5-10份，白礬石1-2份，硝石1-2份，穿心蓮9-15份，海金砂9-15份，川楝子5-10份，黑木耳9-15份。其具體組份為(重量份)雞內(nèi)金6份，廣郁金6份，白礬石1.5份，硝石1.5份，穿心蓮10份，海金砂10份，川楝子6份，黑木耳10份。
制備方法是將穿心蓮、黑木耳加入80％的乙醇回流提取兩次，濾液回收乙醇后將得到溶液進行濃縮，得到濃縮液A；將雞內(nèi)金、廣郁金、川楝子加水煎、煮兩次，每次1.5小時，將得到濾液進行濃縮得到濃縮液B；將白礬石、硝石煅燒成細粉；將濃縮液A、B及白礬石煅燒得到的細粉和海金砂混合后制粒，在80度的溫度下干燥4小時，灌裝成膠囊。白礬石煅燒的細粉為80-120目。
本發(fā)明所提供的治療膽石癥的藥物選用雞內(nèi)金、廣郁金、硝石、白礬石、穿心蓮等金石類中藥為主，消炎利膽，溶石排石，治療膽石癥的有效率高，無毒副作用，制劑可行，用量安全。


圖1是本藥物膠囊對離體十二指腸平滑肌運動的影響圖。
圖2是本藥物對乙酰膽堿、毛果蕓香堿和腎上腺素的拮抗作用的影響圖。A加入1∶100000乙酰膽堿0.2ml；B加入1∶10000毛果蕓香堿0.2ml；C加入1∶10000腎上腺素0.2ml；A、b、c分別加入1g/mlr本藥物0.2ml具體實施方式
配方一(重量份)雞內(nèi)金6份，廣郁金6份，白礬石1.5份，硝石1.5份，穿心蓮10份，海金砂10份，川楝子6份，黑木耳10份。
配方二(重量份)雞內(nèi)金8份，廣郁金7份，白礬石1份，硝石1份，穿心蓮11份，海金砂11份，川楝子7份，黑木耳12份。
配方三(重量份)雞內(nèi)金9份，廣郁金10份，白礬石2份，硝石2份，穿心蓮15份，海金砂15份，川楝子10份，黑木耳15份。
本藥物的制備方法是將穿心蓮、黑木耳加入80％的乙醇回流提取兩次，濾液回收乙醇后將得到溶液進行濃縮，得到濃縮液A；將雞內(nèi)金、廣郁金、川楝子加水煎、煮兩次，每次1.5小時，將得到濾液進行濃縮得到濃縮液B；將白礬石、硝石煅燒成細粉；將濃縮液A、B及白礬石煅燒得到的細粉和海金砂混合后制粒，在80度的溫度下干燥4小時，灌裝成膠囊。白礬石煅燒的細粉為80-120目。
下面將本藥物的詳細情況作以下闡述第一部分 處方和制劑研究一、組方分析雞內(nèi)金(生用)消積化滯，張錫純謂其“善化瘀積”，有除滯通腑、削堅化石之力。
廣郁金辛苦，辛能行氣，苦能泄閉。疏肝行滯解郁，活血破瘀。
硝石善攻蕩積滯、推陳致新，有抗炎、利尿、利膽作用，張錫純謂其“消膽中結(jié)石”；《藥海》載本品治“黃疸、熱結(jié)便秘、結(jié)石”。主要成份為硝酸鉀KNO3。
白礬石《金匱·黃疸》載本品“治女勞疸”；《本草綱目》謂其“治膽疾”，皆言其有化濕、利水、退黃之功。主要成份為為硫酸鋁鉀KAI(SO4)212H2O。
穿心蓮苦寒，清化濕熱則肝膽疏泄正常。
第二部分 藥理和毒理研究一、本藥物膠囊對豚鼠膽石癥形成的影響
1、材料與方法(1)、實驗分組與造模 豚鼠90只，重350～450g，雌雄各半，隨機分為6組①空白對照組14只。普通飼料喂養(yǎng)8周。
②模型對照組16只。每日予致石飼料(按徐長生法配制，即于普通飼料中加入1％酪蛋白、1.5％蔗糖、1％豬油、0.02％膽酸、0.05％膽固醇而成)和適量青飼料喂養(yǎng)8周，復(fù)制膽囊結(jié)石模型。
③藥物對照組13只。在復(fù)制膽囊結(jié)石模型的同時，將膽石通膠囊按成人每公斤體重的10倍換算成動物劑量，粉碎后摻入飼料中喂養(yǎng)8周。采用的藥物為廣東省汕頭制藥廠生產(chǎn)的膽石通膠囊。
④本藥物防石組20只。在復(fù)制膽囊結(jié)石模型的同時，將本藥物制成的膠囊按成人每公斤體重的10倍換算成動物劑量，粉碎后摻入飼料中喂養(yǎng)8周。
⑤治療對照組15只。致石飼料喂養(yǎng)16周。
⑥本藥物治療組15只。致石飼料喂養(yǎng)16周，從第9周開始在飼料中摻入按成人每公斤體重的30倍換算成動物劑量的本藥物治療8周。
(2)、標本采集 6組動物分別在第9周和第17周，禁食24h，再行頸動脈放血處死。離心分離血清。剖腹，用血管鉗夾住膽囊頸，剪斷膽管，取出膽囊，在強光下觀察膽囊成石情況，然后用注射器抽取膽液，切取部分肝、膽組織留作病理學(xué)觀察。
(3)、觀察指標①成石情況觀察各組動物膽囊的成石數(shù)量，計算成石率。
②膽液中膽固醇含量的測定采用正已烷抽提，L-B反應(yīng)顯色法測定。
③膽液中鈣含量測定采用衛(wèi)生部上海生物制品研究所臨床診斷試劑實驗中心鈣測定試劑盒(甲基麝香草酚藍比色法測定)。
④膽液中總膽紅素測定采用衛(wèi)生部上海生物制品研究所臨床診斷試劑實驗中心咖啡因比色法測定。
⑤血清總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(HDL)含量測定PCL法。
⑥血清無機元素測定用WFX-ID型原子吸收分光光度計測定。
⑦肝膽病理學(xué)觀察10％福爾馬林固定、石臘包埋切片、HE染色、奧辛藍(AB)-過碘雪夫氏(BAS)染色；部分新鮮組織冰凍切片、用乳酸脫氫酸(LDH)染色和三磷酸腺苷酶(ATPase)染色，顯微鏡下觀察；超微結(jié)構(gòu)觀察，采用鵝酸固定，Epon812包埋，LKP超薄切片切片，鉛鈾染色，透射電鏡觀察(由武漢大學(xué)醫(yī)學(xué)院電鏡室完成)。
2、實驗結(jié)果(1)、成石情況本藥物防石組成石率顯著低于模型對照組(p＜0.01)，本藥物治療組顯著低于治療對照組(p＜0.005)。(見表1)表1 六組豚鼠膽囊結(jié)石成石率比較組別 例數(shù)成石例數(shù) 成石率(％)空白對照組14 3 21.4**模型對照組16 12 75.0藥物對照組13 6 46.2本藥物防石組 15 4 26.7*治療對照組15 14 93.3本藥物治療組 15 6 40.0***注與模型對照組比較，*P＜0.01；**P＜0.005。與治療對照組比較***p＜0.005(2)、膽液生化分析膽液鈣離子含量、總膽紅素含量、膽固醇含量，模型對照組與空白對照組、藥物治療組、本藥物防石組比較，均有高度顯著性差異(P＜0.01＝，以模型組最高，其后依次為藥物治療組、本藥物防石組、空白對照組。(見表2)表2 六組豚鼠膽汁成份比較(x±s)組別 膽固醇膽紅素 Ca(ug/dl) (mg/dl) (mg/dl)空白對照組 6299.5±68.2*0.314±0.157*2.458±1.298*模型對照組 7256.8±191.7 2.492±0.595 14.620±4.164藥物對照組 6835.3±77.0*1.371±0.198*7.716±1.851*本藥物防石組6564.5±96.1*0.703±0.198*6.380±2.884*注與模型對照組比較，*P＜0.01
(3)、TG、TC、HDL含量藥物對照組和本藥物防石組TG明顯低于模型對照組(p＜0.005)。(見表3)表3 四組豚鼠血脂比較(X±S)組別 TG TCHDL空白對照組1.228±0.6251.159±0.342*0.296±0.180模型對照組1.603±0.6081.869±0.532 0.308±0.156藥物對照組0.921±0.295*1.840±0.441 0.429±0.198注與模型對照組比較，*P＜0.005。
(4)、血清微量元素含量本藥物防石組血清Fe含量顯著高于模型對照組(p＜0.01＝，而Cu顯著低于模型對照組(p＜0.01＝。本藥物防石組血清Mg、Ca含量低于藥物對照組(p＜0.05或p＜00.1)。藥物對照組血清Mg、K、Ca、Fe含量顯著高于模型對照組(p＜0.05或p＜0.01)，而Cu低于模型對照組(p＜0.01)。(見表4)表4 六組豚鼠血清無機元素含量比較(mg/L x±s)組別 Fe Cu MgCaK空白對照組 4.44±1.29***1.25±0.37**55.75±8.24 134.33±46.45***233.15±36.76*模型對照組 2.81±0.56 2.09±1.1847.94±2.99 87.98±9.98 197.30±31.64藥物對照組 4.88±1.29***1.06±0.28**2.09±36.29*142.13±80.01***237.00±43.68*本藥物防石組 4.74±1.37***0.95±0.32**44.75±6.70 ^84.73±11.82^^216.80±40.73注與模型對照組比較*p＜0.05；**p＜0.01；***P＜0.001。
與藥物對照組比較^p＜0.05；^^p＜0.001。
(5)、病理學(xué)觀察①HE染色 模型對照組、藥物對照組和本藥物防石組動物的肝細胞，均有不同程度的脂肪變性，但模型對照組明顯重于本藥物防石組，有的還見有水樣變性和炎性細胞浸潤。藥物對照組動物膽囊粘膜輕度慢性炎癥，粘膜上皮增生，上皮中杯狀細胞和粘液細胞多于本藥物防石組，粘膜間質(zhì)水腫和淋巴細胞浸潤現(xiàn)象較為常見。
②AB-PAS染色 膽囊粘膜深部的腺體呈藍色泡沫狀，部分粘膜上皮細胞漿內(nèi)見多量藍色顆粒或紫紅色顆粒，或兩色顆?；旌?，聚成團塊狀，位于核上區(qū)，或呈團狀占據(jù)整個胞漿。部分上皮細胞游離緣染色呈藍色。模型對照組膽囊粘膜中含粘液顆粒(藍色、紫紅色顆粒)的細胞更多，且以藍色顆粒為主。
③LDH和ADPase染色 膽囊粘膜上皮染色后均為陽性(+)，4組動物無明顯差異。
④超微結(jié)構(gòu)觀察肝 模型對照組肝細胞內(nèi)有較多的脂滴，線粒體較少，滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)擴張，脂滴可見髓樣結(jié)構(gòu)，膠原纖維較多。本藥物防石組肝細胞核呈園形，核膜較清楚粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)無擴張，糖原顆粒比較豐富。
膽囊 模型對照組膽囊上皮細胞胞漿內(nèi)有髓樣結(jié)構(gòu)，有較多的溶酶體，胞漿內(nèi)胞器不十分清楚，上皮細胞靠近基底部處有大量的滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)擴張，核有列隙、凹陷。本藥物防石組腔面(上皮細胞)微絨毛正常，線粒體較少，密度較高，嵴不十分清楚，細胞間連接正常。
二、本藥物膠囊對家兔離體十二指腸平滑肌運動的影響1、材料與方法(1)、實驗動物健康家兔，體重2.0±0.5kg，雌雄兼用，由三峽大學(xué)實驗動物中心提供。
(2)、實驗藥品本藥物膠囊(配成1g/1ml水溶液備用)；氯化乙酰膽堿(上海試劑三廠出品)；鹽酸腎上腺素(上海試劑三廠出品)；硝酸毛果蕓香堿(上海試劑三廠分裝)；臺氏液(每g/L含NaCl 8.0、KCl 0.2、CaCI20.2、MgCl20.1、NaHCO31.0、NaH2PO40.05、Glucose 1.0)。
(3)、實驗器材LMS-2B型二道生理記錄儀(成都儀器廠。靈敏度選用2，時間常數(shù)DC，走紙速度10mm/s、濾波10Hz)、CW-3G型自動恒溫平滑肌槽(安徽教學(xué)儀器廠)、恒溫水箱(北京醫(yī)療設(shè)備廠)、張力換能器(高碑市機電設(shè)備公司)。
(4)、實驗方法取健康家兔用木棰猛擊頭部致死，立即剖開腹腔，找出胃與十二指腸交界處，取出一段近胃端的十二指腸，分離腸系膜并用臺氏液沖洗腸內(nèi)容物，分別剪成2～3cm腸管，保存于低溫(4～6℃)含95％O2、5％CO2的臺氏液內(nèi)備用。
按離體腸平滑肌灌注實驗方法[7][8]，以自動供氧器持續(xù)供氧，取出一段腸管用細絲線于兩端各扎一結(jié)，一端連于通氣鉤，另一端連于張力換能器，置于含20ml臺氏液(38+0.5℃)的自動恒溫平滑肌槽中；平滑肌運動變化經(jīng)張力換能器記錄到二道生理記錄儀上。在平滑肌槽中分別加入不同濃度的本藥物溶液或先后加入乙酰膽堿與本藥物、毛果蕓香堿與金本藥物和腎上腺素與本藥物，每次加藥后觀察4分鐘，每組藥物用動物8只，每段腸管只觀察一個項目。
2、實驗結(jié)果(1)、本藥物膠囊對離體十二指腸平滑肌運動的影響先描記一段離體十二指腸平滑肌的收縮曲線，觀察其節(jié)律性收縮及張力水平。再分組觀察不同劑量(分5、10、20、30、40、50mg/ml共六組)本藥物溶液對家兔十二指腸平滑肌運動的影響。并選擇10、30、50mg/ml三組作比較。
①本藥物膠囊對離體十二指腸運動的影響本藥物溶液在10mg/ml～30mg/ml之間時，對正常離體十二指腸平滑肌的運動有促進作用，其作用隨用藥劑量的加大而更為明顯；超過50mg/ml時則呈現(xiàn)出抑制作用。(見表5)②本藥物膠囊對離體十二指腸平滑肌運動影響的比較(見表5)表5 本藥物膠囊對離體十二指腸平滑肌運動影響的比較(x±s，n＝8)終濃度振幅(mm) 頻率(次/分)(1g/1ml) 給藥前 給藥后給藥前 給藥后10 5.79 14.32*27.1126.2830 5.93 20.81Δ27.4326.6450 5.57 1.02ΔΔ27.2428.35注給藥前后比較*P＜0.01，組間比較ΔP＜0.05 ΔΔP＜0.01以上可見，本藥物對離體十二指腸平滑肌運動的頻率影響不大，但使離體小腸運動的幅度增高，說明本藥物對離體十二指腸運動有促進作用。
(2)、本藥物對乙酰膽堿、毛果蕓香堿和腎上腺素的拮抗作用先分別向浴槽內(nèi)加入1∶100000乙酰膽堿、1∶10000毛果蕓香堿各0.2ml致離體十二指腸運動呈緊張性收縮或加入1∶10000腎上腺素0.2ml致離體十二指腸運動呈舒張狀態(tài)后，再分別加入本藥物溶液0.2ml(1g/1ml)，以描記3分鐘的拮抗作用曲線為準。再按下列公式求出本藥物對乙酰膽堿、毛果蕓香堿和腎上腺素的拮抗百分率。
拮抗百分率＝(給上述藥物后的收縮高度為K1-給本藥物后的收縮高度為K2)/K1×100％)①本藥物對乙酰膽堿、毛果蕓香堿和腎上腺素拮抗作用的影響(見圖2)②本藥物對乙酰膽堿、毛果蕓香堿和腎上腺素的拮抗作用比較(見表6)
表6 本藥物對乙酸膽堿、毛果蕓香堿和腎上腺素的拮抗作用藥 物 拮抗百分率(％)乙酰膽堿 63.28±1.04*毛果蕓香堿 27.33±1.13腎上腺素 25.47±1.51*注與毛果蕓香堿組比較*P＜0.01以上結(jié)果可以看出，本藥物拮抗乙酰膽堿作用較毛果蕓香堿強(p＜0.01＝，其表現(xiàn)為張力下降，同時腸管收縮很快恢復(fù)，說明本藥物的抑制作用主要與拮抗乙酰膽堿有關(guān)，而直接抑制平滑肌的作用是次要的。同時，加入腎上腺素后十二指腸呈舒張狀態(tài)，再加入本藥物后其腸管運動可恢復(fù)正常甚至超過給藥前的收縮水平，說明本藥物也有拮抗腎上腺素、抑制平滑肌運動的作用。
3、結(jié)論實驗發(fā)現(xiàn)，本藥物膠囊對正常離體十二指腸運動的促進作用在0.1ml～0.6ml(1g/1ml)之間，其作用隨用藥劑量的加大而更為明顯；但超過0.8ml時則呈現(xiàn)抑制作用。進一步觀察發(fā)現(xiàn)，本藥物具有拮抗乙酰膽堿、毛果蕓香堿及腎上腺素的作用，它既能興奮十二指腸平滑肌，又可降低該平滑肌張力，具有顯著的雙向調(diào)節(jié)作用(p＜0.01＝。本實驗結(jié)果無疑對本藥物保持十二指腸平滑肌運動和張力的平衡，調(diào)整十二指腸平滑肌運動紊亂具有重要臨床意義。
三、毒理實驗1、實驗材料(1)、動物昆明系小鼠(18～22g/只)。
(2)、本藥物溶液藥濃縮至1∶1備用，腹腔注射時配成不同濃度使用。
2、實驗方法及結(jié)果(1)、最大耐受量測定取小鼠50只，雌雄各半，隨機分為5組，灌服不同濃度本藥物藥液，0.5ml/只，組間劑量比為1∶0.7。第1組給藥劑量為50g/kg(相當人口服劑量50倍)，出現(xiàn)死亡的劑量組為145.7g/kg，其最大耐受量應(yīng)在102g/kg與145.7g/kg之間。另取小鼠60只，雌雄各半，隨機分為6組，誰服不同濃度本藥物藥液，組間劑量比為1∶0.95，第1組給藥劑量為102g/kg，則不出現(xiàn)死亡的組給藥劑量為124.8g/kg。
(2)、腹腔注射半數(shù)致死量(LD50)測定采用改進寇氏法對本藥物腹腔注射LD50進行了測定。實驗前取小鼠隨機分成數(shù)組，每組7只，腹腔注射不同濃度本藥物藥液0.4ml，組間劑量比為1∶0.7。第1組給藥劑量為10g/kg(相當于人口服劑量的10倍)。實驗表明Dn＝14.3g/kg，Dm＝59.5g/kg。
取小鼠50只，雌雄各半，隨機分成5組，每組10只，腹腔注射不同濃度的本藥物藥液，組間劑量比為1∶0.75，給藥后觀察7d死亡率。(見表7)表7 腹腔注射小鼠死亡情況統(tǒng)計表組別鼠數(shù) 劑量d Lgd 死亡數(shù)n 死亡率pp2(只) (g/kg) (x) (只) (％)1 10 15 1.1761(d1)1100.012 10 20 1.3010(d2)2200.043 10 26.7 1.4265(d3)4400.164 10 35.6 1.5514(d4)7700.495 10 47.4 1.6785(d5)9900.81∑p＝2.3 ∑p2＝1.51LD50＝lg-1[1.6758-(1.6758-1.5514)(2.3-0.5)]＝lg-1[1.6758-0.2239]＝lg-11.4519＝28.3g/kgSX50=i×Σp-Σp2n-1=0.1244×2.3-1.510-1=0.1244×0.2963=0.03701]]>LD50的95％可信限＝lg-1(X50±1.96×Sx50)＝lg-1(1.4519±1.96×0.03701)＝
lg-1(1.3794～1.5244)＝23.95～33.45(g/kg) 結(jié)果表明，金本藥物囊腹腔注射LD50為28.3±4.8(g/kg)。95％的可信限為23.95～33.45g/kg。
各組動物解剖后觀察，除因腹腔注射而出現(xiàn)不同程度腹膜炎癥外，主要臟器未見明顯病變。病檢表明灌胃劑量小于人用量100倍以下各組小鼠，腹腔注射劑量小于人口服量的30倍以下各組小鼠的心、肺、脾、肝、腎等臟器未見明顯病理改變。灌胃劑量大于人用量100倍以上各組小鼠，腹腔注射劑量大于人口服用量的30倍以上各組小鼠，則出現(xiàn)不同程度肝細胞水腫，區(qū)域性脂肪變性，劑量過高出現(xiàn)散在點狀壞死。肝竇kapfferer細胞增生，亦可見肝細胞再生；脾淋巴濾泡反應(yīng)增生。腹腔注射劑量過大可見腎小管上皮細胞水腫。其余器官未見病變。
3、結(jié)論本藥物膠囊油胃給藥小鼠最大耐受量為人用量的124.8倍，腹腔注射LD50為人用量的28倍，表明臨床運用本品口服給藥在治療量內(nèi)安全可靠。
病檢顯示，本藥物膠囊低劑量對肝、心、脾、肺、腎等主要臟器無損害，但灌胃超過人用量的100倍，腹腔注射超過人用量的30倍時均對肝臟有不同程度的損傷，表明其作用部位主要在肝臟，藥物超大劑量使用時會在肝內(nèi)蓄積產(chǎn)生毒性。
第三部分 臨床觀察一、臨床資料本組資料共107例，其中男58例，女49例；膽囊結(jié)石62例、肝膽管結(jié)石26例、膽總管結(jié)石19例；年齡＜30歲31例，31～50歲43例，＞51歲33例；全部病例皆有不同程度的肝膽區(qū)或右季肋部疼痛，多呈陣發(fā)性并向腰背部放射，部分病例伴有腹部脹滿、口苦咽干、惡心、厭食油膩、大便秘結(jié)等癥狀。膽區(qū)伴有壓痛85例、叩擊痛66例，伴有黃疸13例。
所有病人均經(jīng)腹部B超檢查2次以上再作X線平片或CT、膽囊造影檢查而確診，其中報告為團塊狀單個結(jié)石23例、顆粒狀多個結(jié)石46例、泥沙樣結(jié)石38例。
二、治療方法全部病例隨機分為治療組(本藥物組)、對照組(膽石通組)進行治療觀察。
(1)、治療組共65例。本藥物每粒膠囊含生藥0.3克。65例患者全部采用該膠囊治療，每次服4粒，每天3次，10天為一療程。治療期間不得服用其它冶療膽石癥及對觀察有干擾的中、西藥物。
(2)、對照組共42例?？诜懯z囊一次四粒，一日三次。該膠囊由廣東省汕頭制藥廠生產(chǎn)(粵衛(wèi)準字 第301195號批準)。
以上2組連續(xù)治療1個療程結(jié)束后，均囑患者休息5～7天后進入第2療程。
三、療效標準無效治療后無明顯變化。有效癥狀和體征有所緩解或消失，但B超提示膽石仍然存在。顯效癥狀和體征有所緩解或消失，B超提示膽石部分排出，或膽石變小，數(shù)量減少。治愈癥狀和體征消失，B超提示膽石完全排凈。
四、治療結(jié)果治療組65例中治愈26例(40.0％)、顯效23例(35.4％)、有效14例(21.5％)、無效2例(3.1％)，總有效63例(96.9％)；對照組42例中治愈18例(42.9％)、顯效8例(19.0％)、有效12例(28.6％)、無效4例(9.5％)，總有效38例(90.5％)。經(jīng)X2檢驗，治療組與對照組總有效率差異有顯著性(P＜0.05＝(見表8)。
表8 治療組與對照組療效比較例數(shù) 治愈例(％)顯效例(％) 有效例(％) 無效例(％) 總有效例(％)治療組 6526(40.0) 23(35.4) 14(21.5)2(3.1) 63(96.9)*對照組 4218(42.9) 8(19.0) 12(28.6)4(9.5) 38(90.5)*與對照組療后比較，P＜0.05第四部分 結(jié)論本藥物膠囊是受《金匱要略》以硝石礬石散治“黑疸”及后世張錫純等醫(yī)家皆以之“消膽中結(jié)石”的啟發(fā)，將硝石、礬石經(jīng)嚴格的炮制后入藥，組成疏肝利膽，排石消石，解痙止痛為功效的中藥復(fù)方，經(jīng)臨床反復(fù)應(yīng)用及系統(tǒng)觀察，其有效率在98％以上，治愈率達43％。為了進一步證實本藥物膠囊療效的可靠性，弄清其藥理機制，我們作了該藥對豚鼠膽囊結(jié)石模型成石的影響及作用機制的研究。實驗表明，本藥物膠囊對致石飼料誘發(fā)豚鼠膽囊結(jié)石的形成有抑制作用，其成石率僅為21.4％，明顯低于模型對照組，其抑石機制與以下因素有關(guān)1、改善膽液生化成分，防止結(jié)石環(huán)境的形成研究表明，膽汁過度濃縮而致膽固醇過飽和析出或膽汁中鈣量增加，酸度增高等使膽色素濃度升高是形成結(jié)石的重要原因。本實驗也發(fā)現(xiàn)膽囊結(jié)石模型豚鼠膽液中膽固醇、膽紅素、鈣離子的含量明顯高于正常組豚鼠，而服用本藥物膠囊后，上述指標都有不同程度的降低，這說明本藥物膠囊通過改善膽液生化成分，促進膽固醇溶解，降低膽紅素和鈣離子的含量，從而減少了結(jié)石形成的機率。
2、保護膽囊粘膜上皮，減少其粘液的合成與分泌病理學(xué)觀察發(fā)現(xiàn)，膽囊結(jié)石模型對照組豚鼠膽囊粘膜上皮粘液樣細胞明顯增多，粘液樣顆粒增加。病理性膽囊粘液過量分泌，特別是酸性粘液(AB染色著藍色)，可作為特異的成核物質(zhì)，易與膽液中的膽固醇、膽紅素及鈣、鎂等形成高分子聚合物，共同沉淀形成結(jié)石。用藥組膽囊粘膜上皮的改變較對照組輕或缺如，揭示本藥物膠囊可通過保護粘膜上皮，減少其病理性粘液分泌來抑制結(jié)石形成。
3、調(diào)節(jié)肝臟代謝，維持肝臟正常膽汁分泌Hofmanm氏提出膽石病是一種肝臟疾病。無論是膽固醇類結(jié)石或膽色素類結(jié)石，均是繼發(fā)于肝臟內(nèi)在病變及其產(chǎn)生的致石性病理膽汁而形成。近年來不少臨床資料提示，膽石病患者均有一定的肝臟病損。實驗資料也顯示多種因素對肝臟的損害能引起膽結(jié)石的形成，在膽石動物模型中都發(fā)現(xiàn)表示肝臟損害的肝細胞脂肪變性本實驗觀察發(fā)現(xiàn)，模型對照組豚鼠的肝細胞有明顯的脂肪變性和水樣變性，膽汁分泌異常，提示肝臟代謝和膽汁分泌功能受干擾，。而用藥后的豚鼠肝臟病理改變較對照組輕，甚或缺如，這說明本藥物膠囊有保護、調(diào)節(jié)和促進肝臟代謝的作用。
4、調(diào)節(jié)膽囊的功能，促進膽汁正常排泄膽囊含有縱行肌和環(huán)形肌纖維組成的平滑肌，當它收縮時，可提供膽汁在膽總管內(nèi)流動的力量；當它舒張時，膽道系統(tǒng)內(nèi)的膽汁可進入膽囊貯存和濃縮。實驗表明，本藥物對腸平滑肌運動具有顯著的雙向調(diào)節(jié)作用，因此證實該膠囊也具有調(diào)節(jié)膽囊平滑肌的運動，促進膽汁正常排泄的功能，從而有助于減少結(jié)石的形成或部分已形成結(jié)石的排除。
5、降血脂，降低膽石形成的成石指數(shù)血脂水平升高，往往是導(dǎo)致肝脂肪樣變及膽汁中膽固醇含量增高的重要因素。有研究報道指出，膽結(jié)石患者血清HDL-C降低、TG升高，因此，可以根據(jù)患者的血脂含量來其推測膽汁成石指數(shù)。本實驗也發(fā)現(xiàn)膽囊結(jié)石模型豚鼠血中TG含量明顯高于正常組豚鼠，而服用本藥物膠囊后，血中TG有不同程度的降低，從而降低了膽石形成的成石指數(shù)。
綜上所述，本藥物膠囊防治膽石癥，療效顯著，用量安全，作用機理清楚，同時其制備工藝及質(zhì)量標準可行。
權(quán)利要求
1.一種治療膽石癥的藥物，其特征在于它由以下組份構(gòu)成(重量份)雞內(nèi)金5-10份，廣郁金5-10份，白礬石1-2份，硝石1-2份，穿心蓮9-15份，海金砂9-15份，川楝子5-10份，黑木耳9-15份。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療膽石癥的藥物，其特征在于其組份為(重量份)雞內(nèi)金6份，廣郁金6份，白礬石1.5份，硝石1.5份，穿心蓮10份，海金砂10份，川楝子6份，黑木耳10份。
3.制備權(quán)利要求1所述的治療膽石癥的藥物的方法，其特征在于將穿心蓮、黑木耳加入80％的乙醇回流提取兩次，濾液回收乙醇后將得到溶液進行濃縮，得到濃縮液A；將雞內(nèi)金、廣郁金、川楝子加水煎煮兩次，每次1.5小時，將得到濾液進行濃縮得到濃縮液B；將白礬石、硝石煅燒成細粉；將濃縮液A、B及白礬石煅燒得到的細粉和海金砂混合后制粒，在80度的溫度下干燥4小時，灌裝膠囊。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的治療膽石癥的藥物的制備方法，其特征在于白礬石煅燒的細粉為80-120目。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種治療膽石癥的藥物的及其制備方法，主要由雞內(nèi)金、廣郁金、白礬石、硝石、穿心蓮、海金砂、川楝子、黑木耳組成，以硝石礬石散治“黑疸”及“消膽中結(jié)石”，將硝石、礬石經(jīng)嚴格的炮制后入藥，組成疏肝利膽，排石消石，解痙止痛為功效的中藥復(fù)方，本發(fā)明治療防治膽石癥，療效顯著，用量安全，無毒副作用。
文檔編號A61P1/00GK1456217SQ0311851
公開日2003年11月19日 申請日期2003年1月23日 優(yōu)先權(quán)日2003年1月23日
發(fā)明者譚德福, 汪鋆植, 陳濤, 王遵瓊, 譚波, 程傳國, 周敏, 盧訓(xùn)從 申請人:三峽大學(xué)醫(yī)學(xué)院