專利名稱：α－氨基酸衍生物及其作為藥物的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有DPP-IV抑制作用的α-氨基酸衍生物，其作為藥物的應(yīng)用及其制造方法。
背景技術(shù)：
DPP-IV為絲氨酸蛋白酶，其識別N-末端的前末端位置上具有脯氨酸(或丙氨酸或羥脯氨酸)的氨基酸序列并且產(chǎn)生二肽Xaa-Pro(Xaa表示可任選的氨基酸，Pro表示L-脯氨酸)。DPP-IV廣泛分布在哺乳動物的組織中，并且已知特別是存在于血液、腎臟、腸上皮和胎盤中。
雖然還沒有完全闡明DPP-IV在哺乳動物中的生理學(xué)作用，但是正在闡明DPP-IV參與范圍廣泛的生物體功能(例如神經(jīng)肽的降解(參見非專利文獻1)、T細胞的活化(參見非專利文獻2)、轉(zhuǎn)移性腫瘤細胞對內(nèi)皮的粘著(參見非專利文獻3)、HIV病毒向淋巴細胞的侵入(參見非專利文獻4))。其中，DPP-IV作為使胰高血糖素樣肽(GLP-1)滅活的酶的作用已經(jīng)引起人們的注意(參見非專利文獻5)，GLP-1是具有強烈的胰島素分泌能力并控制飯后血糖水平的生物源性物質(zhì)。
已知在生物機體中，GLP-1在幾分鐘內(nèi)就被代謝掉。在該代謝過程中，由DPP-IV進行的代謝是特別重要的，這是因為DPP-IV快速分解GLP-1，以產(chǎn)生無活性的GLP-1(參見非專利文獻6)。此外，因為這種無活性的GLP-1表現(xiàn)出對GLP-1受體的拮抗作用，所以認為GLP-1的生理作用被進一步減弱(參見非專利文獻7)。因此，通過阻止DPP-IV來抑制GLP-1分解的方法被認為是增強GLP-1作用的最優(yōu)方法。也就是說，期望DPP-IV抑制劑成為非胰島素依賴性糖尿病(II型糖尿病)患者治療飯后高血糖的無副作用(如持續(xù)性低血糖等)的優(yōu)異療法。
已經(jīng)提交了涉及DPP-IV抑制劑的專利申請。
已知包括天然氨基酸和噻唑烷或吡咯烷的化合物表現(xiàn)出DPP-IV抑制作用(參見專利文獻1)。除了該文獻之外，還已經(jīng)公開了包括環(huán)己基甘氨酸和噻唑烷的化合物(參見專利文獻2)。
專利文獻1WO99/61431專利文獻2WO02/76450非專利文獻1Heymann等人，F(xiàn)EBS Letters，vol.91，360-364(1978)非專利文獻2Schon等人，Biomedica Biochimica Acta.，vol.44，K9-K15(1985)非專利文獻3Johnson等人，Journal of Cell Biology，vol.121，1423-1432(1993)非專利文獻4Callebaut等人，Science，vol.262，2045-2050(1993)非專利文獻5Deacon等人，Journal of Clinical Endocrinology andMetabolism，vol.80，952-957(1995)非專利文獻6Deacon等人，American Journal of Physiology，vol.271，E458-E464(1996)非專利文獻7Knudsen等人，European Journal of Pharmacology，vol.318，429-435(1996)發(fā)明公開本發(fā)明要解決的技術(shù)問題至今已有許多報告涉及DPP-IV抑制劑(Wiedeman等人，CurrentOpinion in Investigational Drugs，vol.4，412-420(2003)等)。雖然這些報告影響了藥物開發(fā)技術(shù)的進展，但是還沒有報告出具有充分臨床效果的化合物，并且人們期望能開發(fā)出更為有效的抑制劑。
解決問題的技術(shù)手段考慮到上述要點，本發(fā)明的發(fā)明人進行了深入研究，目的是開發(fā)新的DPP-IV抑制劑。結(jié)果，本發(fā)明的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)α-氨基酸衍生物具有很強的DPP-IV抑制作用，并且使穩(wěn)定性更高，從而完成了本發(fā)明。
因此，本發(fā)明的主題為以下的(1)到(12)。
(1)式(I)表示的α-氨基酸衍生物或其可藥用的鹽 其中R1為氫原子、鹵原子、烷基或烷氧基，R2為氫原子、鹵原子、羥基、烷基或烷氧基、或R1和R2被連在一起以形成氧代、肟基、烷氧基亞氨基或亞烷基，X為CH-R3或N-R4，Y為CR5R6、S、S＝O或SO2，其中R5和R6分別為氫原子、鹵原子、羥基、烷基或烷氧基，或R5和R6被任選連接在一起以形成氧代、肟基、烷氧基亞氨基或亞烷基，Z為氫原子或氰基，m和n各自獨立地為0、1或2，其中m與n的和為1、2或3，p為0、1、2或3，R3為-NR7R8其中R7和R8可任選地相同或不同，分別獨立地為氫原子、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基，或者彼此被任意結(jié)合以形成具有至少一個氮原子和可任意具有其它另外的雜原子的雜環(huán)基，其中，雜環(huán)基被任意取代或與可任意具有取代基的芳香環(huán)稠合，-NR9COR10其中R9和R10可任選地相同或不同，分別獨立地為氫原子、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳烷基、芳烯基、雜芳基、雜芳烷基或雜環(huán)基，-NR11CONR12R13
其中R11、R12和R13可任選地相同或不同，分別獨立地為氫原子、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基、或R12和R13彼此被任意結(jié)合以形成具有至少一個氮原子和可任意具有其它另外的雜原子的雜環(huán)基，其中，雜環(huán)基被任意取代或與可任意具有取代基的芳香環(huán)稠合，-NR14SO2R15其中R14和R15可任選地相同或不同，分別獨立地為氫原子、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基或雜環(huán)基，-OR16或-OCOR17其中R16和R17各自獨立地為氫原子、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基或雜環(huán)基，以及R4為氫原子、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基、-COR18其中R18為氫原子、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳烷基、芳烯基、雜芳基、雜芳烷基或雜環(huán)基，-CONR19R20其中R19和R20可任選地相同或不同，分別獨立地為氫原子、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基，或R19和R20彼此被任意結(jié)合以形成具有至少一個氮原子和可任意具有其它另外的雜原子的雜環(huán)基，其中，雜環(huán)基被任意取代或與可任意具有取代基的芳香環(huán)稠合，或-SO2R21其中R21為烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基或雜環(huán)基，條件是當(dāng)p為O時，則X為CH-R3、并且R3如式(II)所示 其中 為單鍵或雙鍵，R22為芳基或雜芳基，Q為l或2，以及A為碳原子或氮原子，條件是i)當(dāng)A為碳原子時，則A被羥基、羧基或烷氧羰基任意取代，以及ii)當(dāng)A為氮原子時，則 為單鍵，其中，在上述基團中，烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基和雜環(huán)基可任意具有取代基，(2)上述(1)所述的α-氨基酸衍生物或其可藥用的鹽，其中在上述(1)所述的式(I)中，m＝2、n＝0以及X=CH-R3。
(3)上述(2)所述的α-氨基酸衍生物或其可藥用的鹽，其中在上述(1)所述的式(I)中，R3為上述(1)中所述的式(II)。
(4)上述(3)所述的α-氨基酸衍生物或其可藥用的鹽，其中在上述(1)所述的式(I)中，Y=S以及R1＝R2＝Z＝H，并且在上述(1)所述的式(II)中，q＝1以及A＝N。
(5)式(III)表示的化合物 其中X’為CH-R3、N-R4或C＝O，R23為-COR24其中R24為氫原子、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基或雜環(huán)基，或-COOR25
其中R25為烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基或雜環(huán)基，以及其它符號如上述(1)中的定義。
(6)上述(5)所述的化合物，其中，在式(III)中，X’為C＝O。
本發(fā)明還涉及下列藥用組合物、抑制劑和治療劑。
(7)藥用組合物，其包括上述(1)到(4)中任一項所述的α-氨基酸衍生物或其可藥用的鹽和藥學(xué)可接受的載體。
(8)DPP-IV抑制劑，其包括上述(1)到(4)中任一項所述的α-氨基酸衍生物或其可藥用的鹽。
(9)用于預(yù)防及/或治療DPP-IV抑制劑相關(guān)性疾病的藥劑，其包括上述(1)到(4)中任一項所述的α-氨基酸衍生物或其可藥用的鹽作為有效成分。
(10)用于預(yù)防及/或治療糖尿病或肥胖癥的藥劑，其包括上述(1)到(4)中任一項所述的α-氨基酸衍生物或其可藥用的鹽作為有效成分。
(11)制造其中X’由CH-R3表示的上述(5)所述的化合物的方法，其包括使用上述(6)所述的化合物作為中間體。
(12)制造上述(1)到(4)中任一項所述的化合物的方法，其包括上述(11)所述的制造方法。
發(fā)明效果本發(fā)明的化合物表現(xiàn)出很強的DPP-IV抑制作用，并且可用于糖尿病的預(yù)防及/或治療，或者用于肥胖癥的預(yù)防及/或治療。
實施本發(fā)明的最佳方式以下詳細解釋本發(fā)明。
烷基為例如具有1到10個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、辛基、壬基、癸基等，優(yōu)選具有1到6個碳原子的低級烷基等。
環(huán)烷基為例如具有3到7個碳原子的環(huán)烷基(如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等)諸如此類。環(huán)烷基可與苯環(huán)稠合形成茚滿(如，茚滿-1-基、茚滿-2-基等)、四氫化萘(如，四氫化萘-5-基、四氫化萘-6-基等)諸如此類，優(yōu)選茚滿等，并且環(huán)烷基可通過具有1或2個碳原子的直鏈原子鏈交聯(lián)，以形成交聯(lián)的環(huán)烴殘基，如雙環(huán)[2.2.1]庚基、雙環(huán)[2.2.2]辛基、雙環(huán)[3.2.2]壬基等，優(yōu)選為通過具有1或2個碳原子的直鏈原子鏈交聯(lián)的環(huán)己基等，更優(yōu)選為雙環(huán)[2.2.1]庚基等。
環(huán)烷基烷基包括如上定義的環(huán)烷基部分和烷基部分，該烷基部分優(yōu)選為具有1到3個碳原子的直鏈或支鏈的烷基部分，其例子為環(huán)丙基甲基、2-環(huán)丁基乙基、3-環(huán)戊基丙基、環(huán)己基甲基、2-環(huán)己基乙基、環(huán)庚基甲基等。
芳基優(yōu)選為具有6到14個碳原子的芳基，可舉例為苯基、萘基、具有8到10個環(huán)原子的單邊稠合雙環(huán)基團(其中至少一個環(huán)為芳香環(huán)(如，茚基等))諸如此類。
芳烷基包括如上所述的芳基部分和烷基部分，該烷基部分可優(yōu)選為具有1到3個碳原子的直鏈或支鏈烷基部分，可舉例為芐基、二苯甲基、苯乙基、3-苯丙基、1-萘甲基、2-(1-萘基)乙基、2-(2-萘基)乙基、3-(2-萘基)丙基等。
雜芳基優(yōu)選為具有碳原子和1到4個雜原子(氧、硫或氮)的5元或6元環(huán)基，或由其衍生的具有8到10個環(huán)原子的單邊稠合雙環(huán)雜芳基，具體為苯并衍生物(benz derivative)；通過將1，3-亞丙烯基、1，3-亞丙基或1，4-亞丁基基團稠合得到的衍生物；及其穩(wěn)定的N-氧化物等。可舉例為吡咯基、呋喃基、噻吩基、_唑基、異_唑基、咪唑基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、1，3，5-_二唑基、1，2，4-_二唑基、1，3，4-_二唑基、1，2，4-噻二唑基、吡啶基(2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、1，2，4-三嗪基、1，2，3-三嗪基、1，3，5-三嗪基、苯并_唑基、苯并異_唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑基、_唑并吡啶基、咪唑并噠嗪基、硫茚基、異硫茚基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻嗯基、苯并吡喃基(chromenyl)、異吲哚基、吲哚基、二氫吲哚基、吲唑基、異喹啉基、喹啉基、2，3-二氮雜萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、1，2-二氮雜萘基、2，1，3-苯并_二唑基、苯并_嗪基等。
雜芳烷基包括如上定義的雜芳基部分等以及烷基部分，該烷基部分可優(yōu)選為具有1到3個碳原子的直鏈或支鏈烷基部分，可舉例為2-吡咯基甲基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、2-噻吩基甲基、2-(2-吡啶基)乙基、2-(3-吡啶基)乙基、2-(4-吡啶基)乙基、3-(2-吡咯基)丙基、4-咪唑基甲基等。
雜環(huán)基為飽和或不飽和的并且具有至少一個氮原子，并且可任意具有其它另外的雜原子(氧或硫)。其不僅包括單環(huán)而且包括螺環(huán)，優(yōu)選為10或11元螺環(huán)基團，或者為4或7元單環(huán)基團。關(guān)于雜環(huán)基，可舉例為氮雜環(huán)基丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、1，4-二氮雜環(huán)基庚烷基(diazepanyl)、1，2，5，6-四氫吡啶基、硫代嗎啉代、氧代硫代嗎啉代、二氧代硫代嗎啉代、3-氮雜螺[5.5]十一烷基、1，3，8-三氮雜螺[4.5]癸基等。
上述雜環(huán)基可被取代或與可任意具有取代基的芳香環(huán)稠合。關(guān)于該可任意具有取代基的芳香環(huán)中的芳香環(huán)，可舉例為苯環(huán)、吡啶環(huán)等。關(guān)于稠環(huán)，可舉例為二氫吲哚基、異二氫吲哚基、1，2，3，4-四氫喹啉基、1，2，3，4-四氫異喹啉基、苯二酰亞氨基、吲哚基、苯并-3-氮雜卓等。
烷氧基為例如具有1到10個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、辛氧基等，優(yōu)選具有1到6個碳原子的低級烷氧基等。
關(guān)于鹵素，可提到氯、溴、氟和碘。
關(guān)于鹵代烷基，可提到三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、五氟乙基等。
在上述取代基中，烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基和雜環(huán)基中的每一個都可任選地被一個或多個如下所示的取代基取代。
關(guān)于這些取代基，可舉例為鹵素、羥基、硝基、氰基、三氟甲基、烷基、烷氧基、烷硫基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基、甲?；?、酰氧基、氧代、-COORa、-CH2COORa、-OCH2COORa、-CONRbRc、-CH2CQNRbRc(Q＝O或＝S)、-OCH2CONRbRc、-COO(CH2)2NReRf、-SO2T1、-CONRdSO2T1、-NReRf、-NRgCHO、-NRgCOT2、-NRgCOOT2、-NRgCONRiRj、-NRkSO2T3、-SO2NR1Rm、-SO2NRnOCT4、亞甲二氧基、亞乙氧基等。
這些取代基可另外具有取代基，例如作為具有取代基的芳基、具有取代基的雜芳基和具有取代基的雜環(huán)基，可提到4-氰基苯基、4-氯苯基、4-甲氧基苯基、4-羥基苯基、4-氟苯基、2，4-二氯苯基、2-氯-4-甲氧基苯基、2，4-二氟苯基、5-氰基-2-吡啶基、5-氯-2-吡啶基、1-乙氧羰基-4-哌啶基等。
在本文中，作為上述取代基的取代基，鹵素、烷基、烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基和雜環(huán)基如上定義。
烷硫基為例如具有1到10個碳原子的直鏈或支鏈烷硫基，如甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、戊硫基、己硫基、辛硫基等，優(yōu)選具有1到6個碳原子的低級烷硫基等。
酰氧基為例如具有1到10個碳原子的直鏈或支鏈酰氧基，如甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、戊酰氧基、新戊酰氧基、己酰氧基、苯酰氧基等，優(yōu)選具有1到6個碳原子的低級酰氧基等。
Ra到Rn分別為氫、烷基(如上定義的)或芳烷基(如上定義的)。
-NRbRc、-NReRf、-NRiRj以及-NR1Rm中的Rb和Rc、Re和Rf、Ri和Rj、以及R1和Rm分別彼此被任意結(jié)合，以形成具有至少一個氮原子和可任意具有其它另外雜原子的雜環(huán)基，其中該雜環(huán)基被任意取代或與可任意具有取代基的芳香環(huán)(如上定義的，被上述取代基任意取代)稠合。
此外，-NReRf可表示具有＝O的雜芳基(如，2-吡咯烷酮-1-基、琥珀酰亞氨基、_唑烷-2-酮-3-基、2-苯并_唑烷酮-3-基、苯二酰亞氨基、順式六氫苯二酰亞氨基等)。
T1到T4各自獨立地為氫原子、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基或鹵代烷基，其可被上述取代基任意取代。Q為＝O或＝S。
DPP-IV抑制劑相關(guān)性疾病是期望DPP-IV抑制劑表現(xiàn)出預(yù)防及/或治療效果的疾病，如由DPP-IV作用引發(fā)的疾病、其癥狀被DPP-IV作用加重的疾病、其治愈被DPP-IV作用延遲的疾病等。具體的優(yōu)選例子包括糖尿病、肥胖癥等。
化合物(I)可以表現(xiàn)出多種形態(tài)(polymorphism)，并且可作為兩種或多種互變異構(gòu)體存在。
因此，本發(fā)明包括任何上述立體異構(gòu)體、光學(xué)異構(gòu)體、多形變體、互變異構(gòu)體及其任意混合物等。
化合物(I)的可藥用的鹽包括無機酸加成鹽(如，鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、磷酸等的鹽)、有機酸加成鹽(如，甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、草酸、檸檬酸、丙二酸、富馬酸、戊二酸、己二酸、馬來酸、酒石酸、丁二酸、扁桃酸、蘋果酸、泛酸、甲基硫酸等的鹽)、氨基酸鹽(如，谷氨酸、天冬氨酸等的鹽)等。
本發(fā)明的α-氨基酸衍生物可通過以下方法制造。
反應(yīng)方案1表示其中m＝2、n＝0以及X＝CH-OH或CH-NH2的化合物(I)的制造方法。
反應(yīng)方案1 其中R26為氨基酸保護基(如叔丁氧羰基(以下稱為Boc)、芐氧羰基(以下稱為Cbz))，R27為羥基或氨基，R28為烷基(如甲基、乙基等)、芐基等，其它符號如上定義。
步驟a該步驟通過還原式(IV)所表示的化合物或其鹽以制造式(V)所表示的化合物或其鹽、通過還原式(VII)所表示的化合物或其鹽以制造式(VIII)所表示的化合物或其鹽、或通過還原式(IX)所表示的化合物或其鹽以制造式(X)所表示的化合物或其鹽。
該反應(yīng)通過使用金屬催化劑經(jīng)催化加氫反應(yīng)而進行。使用鈀或其氧化物、鉑或其氧化物、銠或其氧化物、釕、雷內(nèi)鎳(Raney-nickel)等作為金屬催化劑，這些金屬可組合使用。另外，金屬被承載在非活性載體上，如活性碳、氧化鋁、硫酸鋇、碳酸鈣上等。
作為在該反應(yīng)中使用的溶劑，可舉例為醇類溶劑(如，甲醇、乙醇等)、烴類溶劑(如，苯、甲苯、己烷、庚烷等)、乙酸乙酯、乙酸、水等，并且在必要時可使用其混合溶劑。
反應(yīng)在常壓或高壓的氫氣氣氛下進行，反應(yīng)溫度為約0℃到150℃，優(yōu)選為0℃到120℃。
步驟b該步驟通過保護式(V)所表示的化合物或其鹽的氨基以制造式(VI)所表示的化合物或其鹽、或通過保護式(X)所表示的化合物或其鹽的氨基以制造式(VIII)所表示的化合物或其鹽。
在R26為Boc時，可使用二碳酸二叔丁酯、2-叔丁氧羰基氧基亞氨基-2-苯乙腈(Boc-ON)、叔丁氧羰基-4，6-二甲基-2-硫代嘧啶等作為Boc試劑。作為在該反應(yīng)中使用的堿，可提到有機堿(如三乙胺、N，N-二異丙基乙基胺(下文稱之為DIPEA)等)、堿金屬或堿土金屬的氫氧化物(如，氫氧化鈉、氫氧化鉀等)諸如此類。作為在該反應(yīng)中使用的溶劑，可舉例為水、醇類溶劑(如，甲醇、乙醇等)、醚類溶劑(如，四氫呋喃(下文稱之為THF)、二氧六環(huán)等)諸如此類，并且在必要時可使用其混合溶劑。
在R26為Cbz時，可使用氯化芐氧羰基等作為Cbz試劑。另外，還可以使用利用活性酯(如二碳酸二芐基酯、O-芐氧羰基-N-羥基琥珀酰亞胺等)的引入方法。作為在該反應(yīng)中使用的堿，可提到有機堿(如三乙胺、吡啶等)，堿金屬或堿土金屬的氫氧化物(如，氫氧化鈉、氫氧化鉀等)、堿金屬或堿土金屬的碳酸氫鹽(如，碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等)諸如此類。作為在該反應(yīng)中使用的溶劑，可舉例為水、醚類溶劑(如，THF、二氧六環(huán)等)、乙酸乙酯、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺(下文稱之為DMF)諸如此類，并且在必要時可使用其混合溶劑。
步驟c該步驟通過將式(VIII)所表示的化合物或其鹽的酯保護羧基脫保護以制造式(VI)所表示的化合物或其鹽。
關(guān)于該反應(yīng)，可使用常規(guī)的羧基脫保護反應(yīng)。作為在該反應(yīng)中使用的堿，可提到堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽(如，碳酸鈉、碳酸鉀等)、堿金屬或堿土金屬的氫氧化物(如，氫氧化鈉、氫氧化鉀等)諸如此類。當(dāng)R28為芐基時，脫保護反應(yīng)還可通過使用金屬催化劑(如鉑、鈀等)經(jīng)催化加氫反應(yīng)而進行。作為在該反應(yīng)中使用的溶劑，可舉例為醇類溶劑(如，甲醇、乙醇等)、醚類溶劑(如，THF、二氧六環(huán)等)諸如此類，并且在必要時可使用含水的混合溶劑。因此，反應(yīng)溫度為約0℃到100℃。
步驟d該步驟通過將式(VI)所表示的化合物或其鹽與式(XI)所表示的化合物或其鹽反應(yīng)以制造式(XII)所表示的化合物。
可以通過使用脫水縮合劑使式(XI)所表示的化合物或其鹽與式(VI)所示的酸性化合物或其活性衍生物在溶劑中反應(yīng)以制造式(XII)所表示的化合物，必要時在堿的存在下進行該反應(yīng)。關(guān)于所述酸性化合物的活性衍生物，可提到酸酐類、活性酯類(如，對硝基苯酯、N-羥基琥珀酰亞胺酯、五氟苯酯、1-羥基苯并三唑酯等)、酰基鹵類(如，酰基氯、?；宓?、咪唑類(imidazolide)、混合酸酐類(如，碳酸甲酯的酸酐(anhydride with methyl carbonate)、碳酸乙酯的酸酐(anhydride with ethyl carbonate)等)諸如此類。作為在該反應(yīng)中使用的溶劑，可舉例為醚類溶劑(如，乙醚、THF、二氧六環(huán)等)、烴類溶劑(如，苯、甲苯、己烷、庚烷等)、含鹵素類溶劑(如，二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等)、乙腈、DMF等。關(guān)作為在該反應(yīng)中使用的堿，可提到有機堿(如三乙胺、4-二甲氨基吡啶(下文稱之為DMAP)、DIPEA、三亞乙基二胺、4-甲基嗎啉等)；堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽(如，碳酸鈉、碳酸鉀等)、堿金屬或堿土金屬的碳酸氫鹽(如，碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等)；堿金屬或堿土金屬的氫氧化物(如，氫氧化鈉、氫氧化鉀等)諸如此類。
關(guān)于脫水縮合劑，例如可采用合成肽時所用的縮合劑等。具體地說，例如，可為二環(huán)己基碳二亞胺(下文稱之為DCC)、N-(3-二甲氨丙基)-N′-乙基碳二亞胺(下文稱之為EDC)或其鹽酸鹽、2-乙氧基-1-乙氧羰基-1，2-二羥基喹啉、羰基二咪唑(carbodiimidazole)、二乙基磷酰基氰化物、六氟磷酸苯并三唑-1-基氧化三吡咯烷基磷_、二苯基磷酰基疊氮化物(下文稱之為DPPA)、丙烷亞膦酸酐、氯甲酸異丁基酯、二乙基乙酰氯、三甲基乙酰氯等。這些縮合劑被單獨使用或與活化劑結(jié)合使用，所述的活化劑例如為N-羥基琥珀酰亞胺、羥基苯并三唑(下文稱之為HOBT)、3-羥基-4-氧代-3，4-二氫-1，2，3-苯并三嗪、DMAP等，優(yōu)選HOBT。式(XI)所表示的化合物或其鹽以約0.5到10摩爾當(dāng)量的量使用，優(yōu)選約1到6摩爾當(dāng)量，縮合劑以約0.5到10摩爾當(dāng)量的量使用，優(yōu)選約1到5摩爾當(dāng)量，上述用量都是基于每1摩爾的式(VI)所表示的化合物或其鹽而言的。反應(yīng)溫度為約-30℃到100℃，優(yōu)選-10℃到80℃，反應(yīng)時間為約30分鐘到96小時，優(yōu)選30分鐘到48小時。
反應(yīng)方案2表示其中X＝CH-R3以及R3＝-NR7R8的化合物(I)的制造方法。
反應(yīng)方案2 其中OSO2R29為離去基團(如，對甲苯磺酰氧基(OTs)、甲磺酰氧基(OMs)、三氟甲磺酰氧基(OTf))，Hal為鹵原子，R30和R31可任選地相同或不同，分別獨立地為氫原子、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基，或者彼此被任意結(jié)合以形成具有至少一個氮原子和可任意具有其它另外的雜原子的雜環(huán)基，其中該雜環(huán)基可被任意取代或者與可任意具有取代基的芳香環(huán)稠合，其它符號如上定義。
步驟e該步驟通過將式(XII′)所示化合物的羥基磺?；灾圃焓?XIII)所表示的化合物。
該反應(yīng)可使用磺?；噭?如甲磺酰氯、對甲苯磺酰氯、三氟甲烷磺酰氯等)來進行。在這種情況中，適當(dāng)?shù)膲A可與該試劑共存。關(guān)于堿，可提到有機堿(如三乙胺、DMAP、DIPEA、三亞乙基二胺、4-甲基嗎啉等)、堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽(如，碳酸鈉、碳酸鉀等)諸如此類。作為在該反應(yīng)中使用的溶劑，可舉例為醚類溶劑(如，乙醚、THF、二氧六環(huán)等)、含鹵素類溶劑(如，二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等)、DMF等。反應(yīng)溫度為約-50℃到100℃，優(yōu)選-10℃到80℃，反應(yīng)時間為約0.1到96小時，優(yōu)選0.1到24小時。
步驟f該步驟通過將式(XIII)所表示的化合物疊氮化以制造式(XIV)所表示的化合物。
該反應(yīng)使用金屬疊氮化物(如，疊氮化鈉、疊氮化鋰等)來進行。關(guān)于要使用的溶劑，可舉例為DMF、二甲基亞砜(下文稱之為DMSO)、乙腈、二氯甲烷、水等，并且在必要時可使用其混合溶劑。關(guān)于添加劑，還可以使用18-冠醚-6。反應(yīng)溫度為約0℃到120℃，反應(yīng)時間為約30分鐘到24小時。
步驟g該步驟直接從式(XII′)所表示的化合物制造式(XIV)所表示的化合物。
該反應(yīng)通過在膦(如三苯膦、三丁基膦等)和偶氮二羧酸二酯的存在下，與疊氮化試劑(如疊氮化氫、DPPA、疊氮化鋅雙吡啶絡(luò)合物)等反應(yīng)而進行。另外，可以使DPPA在有機堿(如1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]-7-十一碳烯(下文稱之為DBU))等的存在下起作用。關(guān)于要使用的溶劑，可舉例為醚類溶劑(如，乙醚、THF、二氧六環(huán)等)、烴類溶劑(如，苯、甲苯、己烷、庚烷等)諸如此類。反應(yīng)溫度為約-30℃到100℃，反應(yīng)時間為約30分鐘到72小時。
步驟h該步驟通過還原式(XIV)所表示的化合物以制造式(XII″)所表示的化合物或其鹽。
關(guān)于該反應(yīng)，可提到使用金屬催化劑(如鈀、鉑、鎳等)的催化加氫反應(yīng)；通過金屬氫化物(如氫化鋁鋰等)的還原反應(yīng)；使用三苯膦、硫醇、硫化物、乙硼烷或過渡金屬等的還原反應(yīng)，優(yōu)選的是，使用金屬催化劑的催化加氫反應(yīng)和使用三苯膦的反應(yīng)。
步驟i該步驟將式(XII′)所表示的化合物或其鹽的羥基鄰苯二甲酰亞胺化，然后將其水解以制造式(XII″)所表示的化合物或其鹽。
在該反應(yīng)中，使鄰苯二甲酰亞胺或其鹽(如，鉀鹽等)在偶氮二羧酸二酯(如，偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二異丙酯等)和膦(如，三苯膦、三丁基膦等)的存在下進行反應(yīng)?；衔锏挠昧肯鄬τ谑?XII′)所表示的化合物或其鹽為約1到10摩爾當(dāng)量、優(yōu)選約3到5摩爾當(dāng)量的鄰苯二甲酰亞胺或其鹽。偶氮二羧酸酯和膦的用量相對于式(XII′)所表示的化合物或其鹽各自均為約1到10摩爾當(dāng)量，優(yōu)選約3到5摩爾當(dāng)量。使用反應(yīng)惰性溶劑是有利的。只要反應(yīng)能進行，對溶劑沒有特別限制，可舉例為醚類溶劑(如，乙醚、THF、二氧六環(huán)等)、烴類溶劑(如，苯、甲苯、己烷、庚烷等)、含鹵素類溶劑(如，二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等)、乙腈、DMF等，并且在必要時可使用其混合溶劑。
由此制成的鄰苯二甲酰亞胺化合物可通過用肼水解而產(chǎn)生式(XII″)所表示的化合物或其鹽。作為在該反應(yīng)中使用的溶劑，可舉例為水、醇類溶劑(如，甲醇、乙醇等)、醚類溶劑(如，THF、二氧六環(huán)等)諸如此類，并且在必要時可使用其混合溶劑。
步驟j該步驟通過使式(XII″)所表示的化合物或其鹽與式(XV)所表示的化合物或式(XV′)所表示的化合物進行反應(yīng)，以制造式(XVII)所表示的化合物或其鹽。
該反應(yīng)在有機堿(三乙胺、DIPEA等，優(yōu)選DIPEA)的存在下、在反應(yīng)惰性溶劑(如N-甲基-2-吡咯烷酮、DMF、THF等)中、在從0℃到接近溶劑沸點的溫度(優(yōu)選0℃到80℃)下進行。
步驟k該步驟通過使式(XII″)所表示的化合物或其鹽與式(XVI)所表示的化合物反應(yīng)，隨后進行還原反應(yīng)以制造式(XVII)所表示的化合物或其鹽。
可以通過(例如)在金屬氫化物絡(luò)合化合物的存在下，以及必要時在酸性催化劑(如，乙酸、對甲苯磺酸、三氟化硼乙醚絡(luò)合物等)的存在下，使式(XII″)所表示的化合物或其鹽與式(XVI)所表示的化合物在溶劑中反應(yīng)以進行該還原胺化反應(yīng)，所述的溶劑如醚類溶劑(如，乙醚、THF、二氧六環(huán)等)、烴類溶劑(如，苯、甲苯、己烷、庚烷等)、含鹵素類溶劑(如，二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等)、醇類溶劑(如，甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇等)、乙腈、DMF等、或如果需要使用其混合溶劑；所述的金屬氫化物絡(luò)合化合物如復(fù)合的氫化化合物(如硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、三乙酰氧基硼氫化鈉等)、乙硼烷等。式(XVI)所表示的化合物以約0.5到10摩爾當(dāng)量的量使用，優(yōu)選約1到5摩爾當(dāng)量，金屬氫化物絡(luò)合化合物以約0.5到10摩爾當(dāng)量的量使用，優(yōu)選約1到5摩爾當(dāng)量，二者的用量都是相對于式(XII″)所表示的化合物或其鹽而言的。反應(yīng)溫度為-20℃到200℃，優(yōu)選0℃到100℃，反應(yīng)時間為約0.5到96小時，優(yōu)選0.5到24小時。
如有必要，可以通過重復(fù)步驟j或k制造其中R7和R8相同或不同的式(XVII)所表示的化合物或其鹽。
步驟1該步驟通過將式(XII′)所表示的化合物活化，然后將其與由式(XVIII)所示的具有胺的化合物或其鹽進行反應(yīng)，以制造式(XVII)所表示的化合物或其鹽。
式(XII′)所表示的化合物或其鹽可以在溶劑中使用約1到10摩爾當(dāng)量、優(yōu)選約1到5摩爾當(dāng)量的鹵化試劑(如亞硫酰氯、三氯化磷、五氯化磷、三溴化磷、五溴化磷、四溴化碳-三苯膦等)進行活化；或在堿(有機堿(如三乙胺、DMAP、DIPEA、三亞乙基二胺、4-甲基嗎啉等)、堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽(如，碳酸鈉、碳酸鉀等)、堿金屬或堿土金屬的碳酸氫鹽(如，碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等)諸如此類)的存在下使用約1到10摩爾當(dāng)量、優(yōu)選約1到5摩爾當(dāng)量的對甲苯磺酰氯、甲磺酰氯、三氟甲磺酸酐等進行活化。在此所用的溶劑為，例如乙腈、含鹵素類溶劑(如，二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等)、醚類溶劑(如，乙醚、THF、二氧六環(huán)等)、烴類溶劑(如，苯、甲苯、己烷、庚烷等)諸如此類；反應(yīng)溫度為約-20℃到100℃，優(yōu)選約0℃到60℃。可將活化的化合物或其鹽與碘化鉀、碘化鈉等在溶劑(如乙腈、DMF等)中反應(yīng)，以得到碘化物。將如此活化的化合物或其鹽與約1到10摩爾當(dāng)量、優(yōu)選約1到5摩爾當(dāng)量的式(XVIII)所示的胺或其鹽在溶劑中反應(yīng)，得到式(XVII)所表示的化合物或其鹽。在此所用的溶劑為，例如乙腈、含鹵素類溶劑(如，二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等)、醚類溶劑(如，乙醚、THF、二氧六環(huán)等)、烴類溶劑(如，苯、甲苯、己烷、庚烷等)、DMF、N，N-二甲基乙酰胺等；反應(yīng)溫度為約-20℃到150℃，優(yōu)選約0℃到100℃。在必要時，可以使用堿(有機堿(如三乙胺、DMAP、DIPEA、三亞乙基二胺、4-甲基嗎啉等)、堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽(如，碳酸鈉、碳酸鉀等)、堿金屬或堿土金屬的碳酸氫鹽(如，碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等)諸如此類)。
另外，可使式(XII′)所表示的化合物和式(XVIII)所示的胺或其鹽經(jīng)歷三信反應(yīng)(Mitsunobu reaction)或其改進反應(yīng)，得到式(XVII)所表示的化合物或其鹽。該反應(yīng)在偶氮二羧酸二酯(如，偶氮二羧酸二乙酯、1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶)和膦(如，三苯膦、三丁基膦等)的存在下進行?；衔锏挠昧繛?，相對于式(XII′)所表示的化合物或其鹽，使用約1到5摩爾當(dāng)量，優(yōu)選約1到2摩爾當(dāng)量的式(XVIII)所示的胺或其鹽。偶氮二羧酸二酯和膦的用量均為約1到5摩爾當(dāng)量，優(yōu)選約1到2摩爾當(dāng)量，該二者的用量都是相對于式(XII′)所表示的化合物或其鹽。使用反應(yīng)惰性溶劑是有利的。只要反應(yīng)能進行，對溶劑沒有特別限制，可舉例為醚類溶劑(如，乙醚、THF、二氧六環(huán)等)、烴類溶劑(如，苯、甲苯、己烷、庚烷等)、含鹵素類溶劑(如，二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等)、乙腈、DMF等。
步驟m該步驟將式(XII′)所表示的化合物氧化以制造式(XIX)所表示的化合物。
氧化反應(yīng)的例子包括使用氧化劑(如氯鉻酸吡啶_、重鉻酸吡啶鹽、二氧化錳等)的方法；以及用二氯乙酸作為催化劑，使用DMSO(如DMSO-草酰氯、DMSO-乙酸酐、DMSO-三氟乙酸酐、DMSO-吡啶三氧化硫絡(luò)合物以及DMSO-DCC、DMSO-EDC等)氧化的方法。關(guān)于溶劑，可提到含鹵素類溶劑(如，二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等)、醚類溶劑(如，乙醚、THF、二氧六環(huán)等)、DMF等。另外，可提到以下諸如此類的方法，該方法包括在乙酸乙酯或甲苯中，在溴化鈉的存在下，使用2，2，6，6-四甲基-1-哌啶氧基自由基作為催化劑，將式(XII′)所表示的化合物與次氯酸鈉水溶液進行反應(yīng)。通過與1到10摩爾當(dāng)量、優(yōu)選1到3摩爾當(dāng)量的氧化劑等進行反應(yīng)，可以得到式(XIX)所表示的化合物或其鹽。反應(yīng)溫度為約-78℃到100℃，優(yōu)選-40℃到60℃，反應(yīng)時間為約30分鐘到24小時，優(yōu)選約1到15小時。
步驟n按照與步驟k相同的方式進行。
步驟o該步驟將式(XVII)所表示的化合物或其鹽脫保護以制造式(XX)所表示的化合物或其鹽。
在該反應(yīng)中，當(dāng)保護基R26為Boc基團時，可以使用酸(如鹽酸、硫酸、三氟乙酸、對甲苯磺酸、甲磺酸等)進行脫保護。在這種情況下，將這些酸溶解于有機溶劑或水中，并在約-50℃到50℃下進行脫保護。該反應(yīng)可以在(例如)溶劑中進行，所述的溶劑例如醚類溶劑(如，THF、二氧六環(huán)等)、含鹵素類溶劑(如，二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等)、醇類溶劑(如，甲醇、乙醇等)、乙腈、乙酸乙酯等。當(dāng)保護基R26為Cbz基團時，可以用酸進行脫保護，或通過使用金屬催化劑(如鈀等)經(jīng)催化加氫反應(yīng)進行脫保護。催化加氫反應(yīng)可以在溶劑中進行，所述的溶劑例如醚類溶劑(如，THF、二氧六環(huán)等)、醇類溶劑(如，甲醇、乙醇等)、乙酸乙酯等。反應(yīng)溫度為約0℃到100℃，還可以使用常壓或加壓氫氣，或者還可以使用試劑的組合(如甲酸-甲酸銨)。使用酸的反應(yīng)可以是與氫溴酸-乙酸進行的反應(yīng)，或者可以使用(例如)三氟乙酸或三氟甲磺酸、優(yōu)選三氟甲磺酸進行該反應(yīng)，必要時在茴香硫醚或茴香醚的存在下，在對脫保護反應(yīng)惰性溶劑中進行該反應(yīng)，所述溶劑如含鹵素類溶劑(如，二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等)等。
在此所得到的化合物(XX)可作為堿或適當(dāng)?shù)乃岬柠}而得到。適當(dāng)?shù)乃岚?，例如鹽酸、硫酸、三氟乙酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、乙酸等。
反應(yīng)方案3表示其中X＝CH-R3以及R3＝-NR9COR10的化合物(I)的制造方法。
反應(yīng)方案3 其中各個符號如上定義。
式(XXI)所表示的化合物或其鹽與在反應(yīng)方案2中得到的式(XII″)所表示的化合物或其鹽相同、或與式(XVII)所示的其中R7和R8中之一為氫原子的化合物或其鹽相同。
步驟p該步驟將式(XXI)所表示的化合物或其鹽?；灾圃焓?XXII)表示的酰胺化合物或其鹽。
該反應(yīng)使用R10COCl來進行，或通過用亞硫酰氯、亞硫酰溴等將R10CO2H轉(zhuǎn)化為?；u來進行，或用新戊酰氯、氯甲酸異丁酯等將R10CO2H轉(zhuǎn)化為混合酸酐而進行。關(guān)于要使用的堿，可提到有機堿(如三乙胺、DMAP、DIPEA、三亞乙基二胺、4-甲基嗎啉等)；關(guān)于要使用的溶劑，可舉例為醚類溶劑(如，乙醚、THF、二氧六環(huán)等)、烴類溶劑(如，苯、甲苯、己烷等)、含鹵素類溶劑(如，二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等)、乙酸乙酯、氯仿、DMF、DMSO、六甲基磷酰胺等。該反應(yīng)通常在約0℃到120℃下進行約10分鐘到10小時。
與R10CO2H的反應(yīng)可以在反應(yīng)方案1步驟d中所示的條件下進行。
步驟q按照與反應(yīng)方案2步驟o相同的方式進行。
反應(yīng)方案4表示其中X＝CH-R3以及R3＝-NR11CONR12R13的化合物(I)的制造方法。
反應(yīng)方案4 其中各個符號如上定義。
式(XXIV)所表示的化合物與在反應(yīng)方案2中得到的式(XII″)所表示的化合物或其鹽相同，或與或其中R7和R8之一為氫原子的式(XVII)所表示的化合物或其鹽相同。
步驟s該步驟使式(XXIV)所表示的化合物或其鹽進行反應(yīng)以制造式(XXV)所示的脲類化合物。
使用異氰酸酯(如R12-NCO等)進行該反應(yīng)。通常在-20℃到80℃、優(yōu)選0℃到25℃的溫度下，在反應(yīng)惰性溶劑(如甲苯、氯仿、二氯甲烷、THF等)中進行該反應(yīng)。
另外，可采用(例如)使用羰基二咪唑、光氣、雙光氣(氯甲酸三氯甲酯)或三光氣[雙(三氯甲基)碳酸酯]等與由R12R13NH所表示的胺和三級有機堿(如三乙胺)等反應(yīng)的方法。
步驟s按照與反應(yīng)方案2步驟o相同的方式進行。
反應(yīng)方案5表示其中X＝CH-R3以及R3＝-NR14SO2R15的化合物(I)的制造方法。
反應(yīng)方案5 其中各個符號如上定義。
式(XXVII)所表示的化合物或其鹽與在反應(yīng)方案2中得到的式(XII″)所表示的化合物或其鹽相同，或與或其中R7和R8之一為氫原子的式(XVII)所表示的化合物或其鹽相同。
步驟t該步驟使式(XXVII)所表示的化合物或其鹽磺酰化以制造式(XXVIII)所示的磺酰胺化合物。
該反應(yīng)通常在約-20℃到80℃的溫度下，在有機堿(如三乙胺、吡啶等)或無機堿(如堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽(如，碳酸鈉、碳酸鉀等)、堿金屬或堿土金屬的氫氧化物(如，氫氧化鈉、氫氧化鉀等))等的存在下，在反應(yīng)惰性溶劑(如水、甲苯、氯仿、二氯甲烷、THF等)中使用磺酰氯(如R15-SO2Cl等)進行。
或者，可采用這樣的方法進行該反應(yīng)，該方法包括將式(XXVII)所表示的化合物與磺酰氯在三級有機堿(如三乙胺等)的存在下、在反應(yīng)惰性溶劑(如氯仿、二氯甲烷、THF等)中進行反應(yīng)，得到氨磺酰氯(sulfamoyl chloride)，然后在路易斯酸(如氯化鋁等)的存在下與芳基化合物進行反應(yīng)。
步驟u按照與反應(yīng)方案2步驟o相同的方式進行。
反應(yīng)方案6示出式(XVII)所表示的化合物或其鹽的另一種制造方法。該制造方法可用于其中R7和R8都不是氫原子的化合物。
反應(yīng)方案6 其中各個符號如上定義。
步驟v與反應(yīng)方案2示出的由式(XII′)所表示的化合物到式(XVII)所表示的化合物或其鹽的轉(zhuǎn)化方法相同。
步驟w按照與反應(yīng)方案1步驟c相同的方式進行。
步驟x按照與反應(yīng)方案1步驟d相同的方式進行。
可以通過反應(yīng)方案6所示的路線制造反應(yīng)方案3中示出的式(XXIII)所表示的化合物、反應(yīng)方案4中示出的式(XXVI)所表示的化合物以及反應(yīng)方案5中示出的式(XXIX)所表示的化合物。
反應(yīng)方案7表示其中X＝N-R4的化合物(I)的制造方法。
反應(yīng)方案7 其中各個符號如上定義。
步驟y該步驟使式(XXXIII)所表示的化合物與式(XXXIV)所表示的化合物進行反應(yīng)，隨后進行還原，以制造式(XXXV)所表示的化合物或其鹽。
式(XXXIII)所表示的化合物與式(XXXIV)所表示的化合物之間的偶聯(lián)反應(yīng)在大量有機堿(如DBU、DIPEA、叔丁醇鉀等)的存在下、在反應(yīng)惰性溶劑(如氯仿、二氯甲烷、THF、乙腈等)中進行。還可以使用氯化鋰或18-冠醚-6作為添加劑。反應(yīng)溫度為約-80℃到80℃，優(yōu)選-80℃到25℃，反應(yīng)時間為約1到72小時，優(yōu)選1到24小時。
將如此得到的不飽和化合物使用過渡金屬觸媒進行催化加氫反應(yīng)，以還原碳-碳雙鍵。關(guān)于要使用的過渡金屬觸媒，可舉例為鈀催化劑(如鈀-碳、四(三苯膦)鈀、二氯雙(三苯膦)鈀、氧化鈀等)。催化加氫反應(yīng)在溶劑(如醇類溶劑(如，甲醇、乙醇等)、乙酸等)中進行，并且可加入催化用量的無機酸(如鹽酸等)。使用常壓或加壓氫氣在約0℃到100℃的反應(yīng)溫度下進行該反應(yīng)。另外，可以通過Burk等人(Burk等人，J.Am.Chem.Soc.，vol.117，9375-9376(1995))所述的方法進行不飽和化合物的對映體選擇性催化加氫反應(yīng)。
步驟z按照與反應(yīng)方案1步驟c相同的方式進行。
步驟aa按照與反應(yīng)方案1步驟c相同的方式進行。
步驟ab按照與反應(yīng)方案2步驟o相同的方式進行。
反應(yīng)方案8示出式(XXXVI)所表示的化合物或其鹽的另一種制造方法。
反應(yīng)方案8 其中各個符號如上定義。
步驟ac按照與反應(yīng)方案7步驟y和反應(yīng)方案1步驟c相同的方式進行。
步驟ad該步驟使式(XXXX)所表示的化合物或其鹽與式(XXXXI)表示的手性輔助基團(auxiliary group)進行縮合反應(yīng)以制造式(XXXXII)所表示的化合物或其鹽。
根據(jù)該方法，將式(XXXX)所表示的化合物或其鹽的羧基活化，并將該化合物與式(XXXXI)表示的手性輔助基團進行反應(yīng)。羧基可以通過(例如)在有機堿(如三乙胺等)的存在下與亞硫酰氯或?；?如新戊酰氯等)進行反應(yīng)而活化。該反應(yīng)在反應(yīng)惰性溶劑(如THF等)中進行。對如此活化的羧基加上氯化鋰，并且隨后使之與式(XXXXI)表示的手性輔助基團進行反應(yīng)。反應(yīng)溫度為約-80℃到80℃，優(yōu)選-80℃到30℃，反應(yīng)時間為約1到72小時，優(yōu)選1到24小時。
步驟ae該步驟使式(XXXXII)所表示的化合物或其鹽進行疊氮化反應(yīng)以制造式(XXXXIII)所表示的化合物或其鹽。
立體選擇性疊氮化反應(yīng)可以通過Evans等人(Evans等人，J.Am.Chem.Soc.，vol.112，4011-4030(1990))所述的方法進行。例如，在反應(yīng)惰性溶劑(如THF等)中，用堿金屬堿(如雙(三甲基硅烷基)氨化鉀(potassium bis(trimethylsilyl)amide)等)將式(XXXXII)所表示的化合物或其鹽轉(zhuǎn)化成其烯醇化物的鹽，然后將其與2，4，6-三異丙基苯磺?；B氮化物進行反應(yīng)并用乙酸處理，得到疊氮鹽化合物。反應(yīng)溫度為約-80℃到80℃，優(yōu)選-80℃到30℃，反應(yīng)時間為約1到72小時，優(yōu)選1到24小時。
步驟af按照與反應(yīng)方案2步驟h和反應(yīng)方案1步驟b相同的方式進行。
步驟ag該步驟使式(XXXXIV)所表示的化合物或其鹽進行水解以制造式(XXXVI)所表示的化合物或其鹽。
可以用堿(如氫氧化鋰水溶液等)將_唑烷酮水解。可使用例如醇類溶劑(如，甲醇、乙醇等)、醚類溶劑(如，THF、二氧六環(huán)等)，或者在必要時可使用其混合溶劑作為該反應(yīng)使用的溶劑。反應(yīng)溫度為約0℃到100℃。
雖然在本文中已經(jīng)示出了使用式(XXXXI)表示的手性輔助基團的方法，但是還可以根據(jù)Ho等人(J.Org.Chem.，vol.60，2271-2273(1995))所述的方法使用其它手性輔助基團。
另外，還可以通過將式(XXXXIII)表示的_唑烷酮化合物或其鹽進行水解、與式(XI)所表示的化合物或其鹽縮合并將疊氮基轉(zhuǎn)化為氨基，以制造式(XXXVIII)所表示的化合物。
以此方式制成的本發(fā)明式(I)所表示的α-氨基酸衍生物可以根據(jù)需要通過已知的分離和純化方法(如濃縮、提取、色譜法、再沉淀、重結(jié)晶等)以可任選的純度得到。
根據(jù)需要，可將式(I)表示的α-氨基酸衍生物制備為與無機酸(如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、磷酸等)、有機酸(如甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、草酸、檸檬酸、丙二酸、富馬酸、戊二酸、己二酸、馬來酸、酒石酸、琥珀酸、丁二酸、扁桃酸、蘋果酸、泛酸、甲基硫酸等)；或氨基酸(如谷氨酸、天冬酰胺酸等)的酸加成鹽。另外，其還可以作為溶劑化物(如水合物等)而存在。
本發(fā)明的式(I)所表示的化合物或其可藥用的鹽在哺乳動物(如，人、猴子、狗、貓、鼠等)中具有優(yōu)異的DPP-IV抑制作用。
因此，本發(fā)明的式(I)所表示的化合物及其可藥用的鹽可用作DPP-IV抑制劑，并且可用于預(yù)防或治療與DPP-IV抑制劑相關(guān)的多種疾病，如用于預(yù)防或治療被認為是與GLP-1相關(guān)的疾病(如，糖尿病、肥胖癥等)諸如此類。
可將本發(fā)明的式(I)表示的化合物與用于糖尿病的其它治療劑、用于糖尿病并發(fā)癥的治療劑、抗高血脂藥、抗高血壓藥等同時或間隔施用于同一對象。如本文中所用，所述的糖尿病治療劑的例子包括增加胰島素敏感性的藥劑、α-葡萄糖苷酶抑制劑、雙胍類藥劑等。所述糖尿病并發(fā)癥的治療劑的例子包括醛糖還原酶治療劑。關(guān)于抗高血脂藥，可提到作為膽固醇合成酶抑制劑的抑制素化合物、角鯊烯合成酶抑制劑、具有降低甘油三酯作用的貝特類(fibrate)等。關(guān)于抗高血壓藥，可提到鈣拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素II拮抗劑等。
當(dāng)本發(fā)明的化合物與多種藥劑組合使用時，其混合比可以根據(jù)給藥對象、給藥對象的年齡和體重、癥狀、給藥時間、劑型、給藥方法、及其組合等做出合理的決定。
當(dāng)將本發(fā)明的式(I)所表示的化合物或其酸加成鹽用作上述藥劑時，可將其單獨使用或與適當(dāng)?shù)乃帉W(xué)可接受的載體、賦形劑、稀釋劑等混合使用，并且以粉末、顆粒、片劑、膠囊、注射劑等形式經(jīng)口或腸胃外給藥。上述制劑包含有效量的式(I)所表示的化合物或其可藥用的鹽。
雖然式(I)所表示的化合物或其可藥用的鹽的劑量根據(jù)給藥途徑、目標(biāo)疾病、癥狀、患者的體重和年齡以及使用的化合物的不同而不同，但是可以根據(jù)給藥目的做出合理的決定。通常，成年人口服時，優(yōu)選一天一次或一天以若干劑量給藥0.01至1000mg/kg體重/天，優(yōu)選0.05至500mg/kg體重/天。
參照以下參考例和實施例詳細說明本發(fā)明，但是不應(yīng)將其看成對本發(fā)明的限制。
在300MHz測量1H-NMR。將1H-NMR的化學(xué)位移相對δ值表示為份/百萬份(ppm)，使用四甲基硅烷(TMS)作為內(nèi)標(biāo)。將明顯的多重峰的偶合常數(shù)表示為赫茲(Hz)，使用s(單峰)、d(雙重峰)、t(三重峰)、m(多重峰)、dd(雙二重峰)、brs(寬單峰)等。所用的薄層色譜儀由Merck公司制造，柱色譜法使用由Fuji silysia chemical株式會社制造的硅膠進行。
為了干燥在萃取中所用的有機溶液，除非另外指明，都使用無水硫酸鈉或無水硫酸鎂。
作為實施例中所示起始原料的哌嗪化合物和哌啶化合物通過專利文獻WO02/14271中所述的方法合成。
實施例13-((S)-2-氨基-2-{反式-4-[4-(5-氰基-2-吡啶基)-1-哌嗪基]-1-環(huán)己基}乙酰基)-1，3-噻唑烷 (1)將4-羥基-L-苯基甘氨酸(21.56g)溶解于水(250mL)和3mol/L氫氧化鈉水溶液(43mL)中。加入雷內(nèi)鎳(130g)，在80℃和7.0kgf/cm2下加熱進行加氫反應(yīng)。在3小時之后，將反應(yīng)混合物過濾并將固體用水洗滌。將濾液減壓濃縮到200mL。向濃縮溶液中加入1，4-二氧六環(huán)(150mL)和三乙胺(32mL)，在冰冷卻下加入二碳酸二叔丁酯(33.8g)，并將混合物在室溫下攪拌20小時。從反應(yīng)混合物蒸發(fā)有機溶劑，并在冰冷卻下向其中傾入2mol/L鹽酸(155mL)，以將混合物調(diào)節(jié)到pH為2。加入氯化鈉直到飽和，并將混合物用乙酸乙酯萃取4次。將萃取液干燥并減壓濃縮。向殘余物中加入THF(350mL)和1，3-噻唑烷(13.8g)，在冰冷卻下相繼加入HOBT(30.40g)和EDC鹽酸鹽(29.7g)，將混合物在室溫下攪拌12小時。將反應(yīng)混合物濃縮，并向濃縮物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液。混合物用氯仿萃取并將萃取液干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，并通過硅膠色譜法純化殘余物，得到3-[(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-羥基-1-環(huán)己基)乙?；鵠-1，3-噻唑烷(41.66g，收率93.8％)，為白色固體。
(2)將上述化合物(32.98g)溶解于DIPEA(70mL)、二氯甲烷(70mL)和DMSO(270mL)中。保持液體溫度為20℃，同時加入吡啶三氧化硫絡(luò)合物(25.93g)并將混合物攪拌3小時。在冰冷卻下向反應(yīng)混合物加入10％檸檬酸水溶液，并用甲苯萃取混合物。將萃取液用水以及飽和鹽水洗滌并干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，并通過硅膠色譜法純化殘余物，得到3-[(S)-2-叔丁氧羰基氨基-2-(4-氧代-1-環(huán)己基)乙?；鵠-1，3-噻唑烷(22.10g，收率67.4％)，為無色的高粘性油狀物。1H-NMR(CDCl3)δ1.43(9H，s)，1.48-1.68(2H，m)，1.95-2.18(3H，m)，2.25-2.50(4H，m)，3.04(1H，t，J＝6.3Hz)，3.12(1H，t，J＝6.3Hz)，3.70-4.12(2H，m)，4.38-4.78(3H，m)，5.29(1H，d，J＝9.2Hz).
(3)將上述化合物(630mg)和1-(5-氰基-2-吡啶基)哌嗪(381mg)溶解于氯仿(8mL)中，加入三乙酰氧基硼氫化鈉(780mg)，將混合物在室溫下攪拌22小時。向反應(yīng)混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，并用氯仿萃取混合物。將萃取液用飽和鹽水洗滌并干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，并通過硅膠色譜法純化殘余物，得到3-((S)-2-叔丁氧羰基氨基-2-{反式-4-[4-(5-氰基-2-吡啶基)-1-哌嗪基]-1-環(huán)己基}乙酰基)-1，3-噻唑烷，為淺黃色無定形的反式形式(604mg，收率63.8％)和白色無定形的順式形式(344mg，收率36.2％)。
(4)將上述反式形式(596mg)溶解于二氯甲烷(5mL)中，在冰冷卻下加入三氟乙酸(10mL)并將混合物攪拌3小時。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，向殘余物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，并用氯仿萃取混合物。將萃取液用飽和鹽水洗滌并干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，通過硅膠色譜法純化殘余物并從乙酸乙酯結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(270mg，收率56.1％)，為白色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ1.38-1.95(9H，m)，2.18-2.25(1H，m)，2.50-2.62(4H，m)，3.02(1H，t，J＝6.5Hz)，3.11(1H，t，J＝6.2Hz)，3.38-3.48(1H，m)，3.62-3.98(6H，m)，4.51-4.68(2H，m)，6.59(1H，d，J＝9.0Hz)，7.60(1H，dd，J＝2.2，9.0Hz)，8.40(1H，d，J＝2.2Hz).
實施例23-((S)-2-氨基-2-{順式-4-[4-(5-氰基-2-吡啶基)-1-哌嗪基]-1-環(huán)己基}乙?；?-1，3-噻唑烷 使用實施例1(3)的順式形式(384mg)并按照與實施例1(4)相同的方式得到標(biāo)題化合物(83mg，收率26％)，為白色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ1.02-1.37(4H，m)，1.42-1.75(2H，m)，1.88-2.02(3H，m)，2.23-2.36(1H，m)，2.58-2.68(4H，m)，3.02(1H，t，J＝6.3Hz)，3.10(1H，t，J＝6.1Hz)，3.34(1H，dd，J＝6.1，10.8Hz)，3.62-3.98(6H，m)，4.46-4.70(2H，m)，6.58(1H，d，J＝8.9Hz)，7.59(1H，dd，J＝2.3，8.9Hz)，8.40(1H，d，J＝2.3Hz).
實施例33-((S)-2-氨基-2-{反式-4-[4-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)-1-哌嗪基]-1-環(huán)己基}乙?；?-1，3-噻唑烷 (1)使用實施例1(2)得到的產(chǎn)物(514mg)和1-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)哌嗪(438mg)，并按照與實施例1(3)相同的方式，得到3-((S)-2-叔丁氧羰基氨基-2-{4-[4-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)-1-哌嗪基]-1-環(huán)己基}乙酰基)-1，3-噻唑烷，為白色無定形的反式形式(490mg，收率55.2％)和白色無定形的順式形式(254mg，收率28.6％)。
(2)使用上述反式形式(484mg)并按照與實施例1(4)相同的方式得到標(biāo)題化合物(80mg，收率20％)，為白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.22-1.86(9H，m)，2.05-2.27(2H，brs)，2.57(4H，s)，2.98(1H，t，J＝6.4Hz)，3.04-3.13(1H，m)，3.2-4.0(8H，m)，4.36-4.82(2H，m)，8.18(1H，d，J＝2.0Hz)，8.55(1H，s).
實施例43-((S)-2-氨基-2-{順式-4-[4-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)-1-哌嗪基]-1-環(huán)己基}乙酰基)-1，3-噻唑烷 使用實施例3(1)的順式形式(249mg)并按照與實施例1(4)相同的方式得到標(biāo)題化合物(25mg，收率12％)，為白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.97-1.30(4H，m)，1.40-1.92(5H，m)，2.17-2.28(1H，m)，2.69(4H，s)，3.01(1H，t，J＝6.4Hz)，3.07-3.13(1H，m)，3.20-3.95(8H，m)，4.37-4.77(2H，m)，5.06(brs，2H)，8.18(1H，d，J＝2.0Hz)，8.54(1H，s).
實施例53-[(S)-2-氨基-2-(反式-4-{4-[4-(4-氰基苯基)-2-噻唑基]-1-哌嗪基}-1-環(huán)己基)乙酰基]-1，3-噻唑烷 (1)使用從實施例1(2)得到的產(chǎn)物(342mg)和1-[4-(4-氰基苯基)-2-噻唑基]哌嗪(270mg)并按照與實施例1(3)相同的方式，得到3-[(S)-2-叔丁氧羰基氨基-2-(4-{4-[4-(4-氰基苯基)-2-噻唑基]-1-哌嗪基}-1-環(huán)己基)乙?；鵠-1，3-噻唑烷，為黃色無定形的反式形式(378mg，收率63.4％)和黃色無定形的順式形式(195mg，收率32.7％)。
(2)使用上述反式形式(372mg)并按照與實施例1(4)相同的方式得到標(biāo)題化合物(175mg，收率55.2％)，為淺黃色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.25-1.85(9H，m)，2.17-2.25(1H，m)，2.52-2.61(4H，s)，3.00(1H，t，J＝6.4Hz)，3.04-3.15(1H，m)，3.25-4.05(8H，m)，4.18-4.83(3H，m)，7.59(1H，s)，7.85(2H，d，J＝8.4Hz)，8.04(2H，d，J＝8.4Hz).
實施例63-[(S)-2-氨基-2-(順式-4-{4-[4-(4-氰基苯基)-2-噻唑基]-1-哌嗪基}-1-環(huán)己基)乙?；鵠-1，3-噻唑烷 使用實施例5(1)的順式形式(195mg)并按照與實施例1(4)相同的方式得到標(biāo)題化合物(43mg，收率27％)，為淺黃色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.97-1.30(4H，m)，1.40-1.88(5H，m)，2.18-2.32(1H，m)，2.55-2.65(4H，m)，3.01(1H，t，J＝6.4Hz)，3.06-3.12(1H，m)，3.25-3.95(8H，m)，4.30-4.75(4H，m)，7.58(1H，s)，7.85(2H，d，J＝8.4Hz)，8.04(2H，d，J＝8.4Hz).
實施例73-((S)-2-氨基-2-{反式-4-[4-(3-甲基-1-苯基-5-吡唑基)-1-哌嗪基]-1-環(huán)己基}乙?；?-1，3-噻唑烷三鹽酸鹽 (1)使用得自實施例1(2)的產(chǎn)物(514mg)和1-(3-甲基-1-苯基-5-吡唑基)哌嗪(400mg)并按照與實施例1(3)相同的方式，得到3-((S)-2-叔丁氧羰基氨基-2-{4-[4-(3-甲基-1-苯基-5-吡唑基)-1-哌嗪基]-1-環(huán)己基}乙酰基)-1，3-噻唑烷，為白色無定形的反式形式(313mg)和白色無定形的順式形式(398mg)。
(2)使用上述反式形式(306mg)并按照與實施例1(4)相同的方式，得到3-((S)-2-氨基-2-{反式-4-[4-(3-甲基-1-苯基-5-吡唑基)-1-哌嗪基]-1-環(huán)己基}乙酰基)-1，3-噻唑烷(173mg，收率68.6％)。
(3)將上述化合物(232mg)溶解于乙酸乙酯(4mL)中，在冰冷卻下加入4mol/L鹽酸-乙酸乙酯(0.40mL)，并將混合物攪拌2小時。通過過濾收集沉淀物并用乙酸乙酯洗滌滌，得到標(biāo)題化合物(246mg，收率85.2％)，為白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.42-1.58(2H，m)，1.68-2.10(7H，m)，2.17(3H，s)，2.97-4.27(14H，s)，4.39-4.92(2H，m)，5.92(1H，s)，7.32(1H，t，J＝7.5Hz)，7.48(2H，t，J＝7.5Hz)，7.77(1H，d，J＝7.5Hz)，8.41(1H，brs)，10.63(1H，brs).
實施例83-((S)-2-氨基-2-{順式-4-[4-(3-甲基-1-苯基-5-吡唑基)-1-哌嗪基]-1-環(huán)己基}乙?；?-1，3-噻唑烷 使用實施例7(1)的反式和順式形式的混合物(390mg)并按照與實施例1(4)相同的方式得到標(biāo)題化合物(60mg，收率19％)，為白色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ1.00-1.33(4H，m)，1.40-1.75(2H，m)，1.86-2.00(3H，m)，2.15-2.30(3H，m)，2.54-2.63(4H，m)，2.83-2.92(4H，m)，3.01(1H，t，J＝6.2Hz)，3.09(1H，t，J＝6.2Hz)，3.28-3.37(1H，m)，3.66-3.98(2H，m)，4.45-4.71(2H，m)，5.66(1H，s)，7.23(1H，t，J＝8.0Hz)，7.40(1H，t，J＝8.0Hz)，7.76(1H，d，J＝8.0Hz).
實施例93-((S)-2-氨基-2-{反式-4-[4-(3-溴-1-異喹啉基)-1-哌嗪基]-1-環(huán)己基}乙?；?-1，3-噻唑烷三鹽酸鹽
(1)使用得自實施例1(2)的產(chǎn)物(514mg)和1-(3-溴-異喹啉基)哌嗪(482mg)并按照與實施例1(3)相同的方式，得到3-[(S)-2-{4-[4-(3-溴-1-異喹啉基)-1-哌嗪基]-1-環(huán)己基}-2-(叔丁氧羰基氨基)乙?；鵠-1，3-噻唑烷，為白色無定形的反式形式(426mg)和白色無定形的順式形式(375mg)。
(2)使用上述反式形式(419mg)并按照與實施例1(4)相同的方式，得到3-((S)-2-氨基-2-{反式-4-[4-(3-溴-1-異喹啉基)-1-哌嗪基]-1-環(huán)己基}乙?；?-1，3-噻唑烷(293mg，收率84.0％)。
(3)使用上述化合物(293mg)并按照與實施例7(3)相同的方式得到標(biāo)題化合物(312mg，收率86.9％)，為白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.45-2.20(9H，m)，3.06(1H，t，J＝6.3Hz)，3.13(1H，t，J＝6.2Hz)，3.27-4.33(12H，m)，4.42-4.94(2H，m)，7.76(1H，d，J＝7.8Hz)，7.93(1H，d，J＝7.8Hz)，8.08(1H，d，J＝7.8Hz)，8.19(1H，d，J＝7.8Hz)，8.38(1H，s)，8.48(3H，brs)，10.90(1H，brs).
實施例103-((S)-2-氨基-2-{順式-4-[4-(3-溴-1-異喹啉基)-1-哌嗪基]-1-環(huán)己基}乙?；?-1，3-噻唑烷 使用實施例9(1)的反式和順式形式的混合物(368mg)并按照與實施例1(4)相同的方式得到標(biāo)題化合物(70mg，收率23％)，為白色粉末。1H-NMR(DMSO-d6)δ0.90-1.42(4H，m)，1.52-1.62(1H，m)，1.73-1.98(4H，m)，2.18-2.32(1H，m)，2.69-2.79(4H，m)，2.99(1H，t，J＝6.4Hz)，3.08(1H，t，J＝6.3Hz)，3.26-3.92(7H，m)，4.36-4.71(2H，m)，7.71(1H，d，J＝8.0Hz)，7.85(1H，d，J＝8.0Hz)，8.02(1H，d，J＝8.0Hz)，8.12(1H，d，J＝8.0Hz)，8.32(1H，s).
實施例113-((S)-2-氨基-2-{反式-4-[4-(2-三氟甲基-4-喹啉基)-1-哌嗪基]-1-環(huán)己基}乙?；?-1，3-噻唑烷二鹽酸鹽 (1)使用得自實施例1(2)的產(chǎn)物(514mg)和1-(2-三氟甲基-4-喹啉基)哌嗪(464mg)并按照與實施例1(3)相同的方式，得到3-((S)-2-叔丁氧羰基氨基-2-{4-[4-(2-三氟甲基-4-喹啉基)-1-哌嗪基]-1-環(huán)己基}乙?；?-1，3-噻唑烷，為淺黃色無定形的反式形式(578mg，收率63.4％)，和順式的無色油狀物(127mg，收率13.9％)。
(2)使用上述反式形式(572mg)并按照與實施例1(4)相同的方式，得到3-((S)-2-氨基-2-{反式-4-[4-(2-三氟甲基-4-喹啉基)-1-哌嗪基]-1-環(huán)己基}乙?；?-1，3-噻唑烷(325mg，收率68.0％)，為黃色油狀物。
(3)使用上述化合物(325mg)并按照與實施例7(3)相同的方式，得到標(biāo)題化合物(381mg，收率96.6％)，為白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.45-1.63(2H，m)，1.75-2.22(7H，m)，3.06(1H，t，J＝6.3Hz)，3.14(1H，t，J＝6.1Hz)，3.31-3.53(3H，m)，3.60-4.95(11H，m)，7.37(1H，s)，7.48(1H，t，J＝7.2Hz)，7.89(1H，t，J＝7.2Hz)，8.05-8.18(2H，m)，8.50(3H，brs).
實施例123-((S)-2-氨基-2-{順式-4-[4-(2-三氟甲基-4-喹啉基)-1-哌嗪基]-1-環(huán)己基}乙?；?-1，3-噻唑烷二鹽酸鹽 (1)使用實施例11(1)的順式形式(127mg)并按照與實施例1(4)相同的方式，得到3-((S)-2-氨基-2-{順式-4-[4-(2-三氟甲基-4-喹啉基)-1-哌嗪基]-1-環(huán)己基}乙?；?-1，3-噻唑烷(81mg，收率76％)，為無色油狀物。
(2)使用上述化合物(81mg)并按照與實施例7(3)相同的方式，得到標(biāo)題化合物(82mg，收率83％)，為白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.13-1.98(7H，m)，2.23-2.38(2H，m)，3.02-3.29(3H，m)，3.38-4.23(11H，m)，4.39-4.87(2H，m)，7.36(1H，s)，7.74(1H，t，J＝7.8Hz)，7.89(1H，t，J＝7.8Hz)，8.13(1H，d，J＝7.8Hz)，8.17(1H，d，J＝7.8Hz)，8.42(3H，brs).
實施例133-((S)-2-氨基-2-{反式-4-[4-(2-苯并噻唑基)-1-哌嗪基]-1-環(huán)己基}乙酰基)-1，3-噻唑烷 (1)使用得自實施例1(2)的產(chǎn)物(514mg)和1-(2-苯并噻唑基)哌嗪(362mg)并按照與實施例1(3)相同的方式，得到3-[(S)-2-{4-[4-(2-苯并噻唑基)-1-哌嗪基]-1-環(huán)己基}-2-(叔丁氧羰基氨基)乙?；鵠-1，3-噻唑烷，為反式形式(488mg，收率59.6％)和順式的白色固體(279mg，收率34.1％).
(2)使用上述反式形式(481mg)并按照與實施例1(4)相同的方式，得到標(biāo)題化合物(247mg，收率62.9％)，為白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.20-1.83(9H，m)，2.20(1H，brs)，2.52-2.67(4H，m)，2.98(1H，t，J＝6.4Hz)，3.09(1H，t，J＝6.4Hz)，3.24-4.00(9H，m)，4.36-4.82(2H，m)，7.07(1H，t，J＝7.7Hz)，7.27(1H，t，J＝7.7Hz)，7.45(1H，d，J＝7.7Hz)，7.76(1H，d，J＝7.7Hz).
實施例143-((S)-2-氨基-2-{順式-4-[4-(2-苯并噻唑基)-1-哌嗪基]-1-環(huán)己基}乙?；?-1，3-噻唑烷
使用實施例13(1)的順式形式(273mg)并按照與實施例1(4)相同的方式，得到標(biāo)題化合物(98mg，收率44％)，為白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.88-1.98(9H，m)，2.17-2.33(1H，m)，2.53-2.68(4H，m)，2.98(1H，t，J＝6.5Hz)，3.07(1H，t，J＝6.2Hz)，3.20-3.92(9H，m)，4.35-4.71(2H，m)，7.06(1H，t，J＝8.0Hz)，7.27(1H，t，J＝8.0Hz)，7.44(1H，d，J＝8.0Hz)，7.75(1H，d，J＝8.0Hz).
實施例153-((S)-2-氨基-2-{4-[4-(2-苯并咪唑基)哌啶子基]-1-環(huán)己基}乙?；?-1，3-噻唑烷三鹽酸鹽 (1)將得自實施例1(2)的產(chǎn)物(688mg)、1-(2-苯并咪唑基)哌啶(445mg)和乙酸(0.12mL)溶解于甲醇(12mL)中加入氰基硼氫化鈉(140mg)，并將混合物在室溫下攪拌28小時。將反應(yīng)混合物濃縮并向殘余物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液?；旌衔镉寐确螺腿。蔑柡望}水洗滌萃取液并干燥。減壓蒸發(fā)溶劑并通過硅膠色譜法純化殘余物，得到3-[(S)-2-{4-[4-(2-苯并咪唑基)哌啶子基]-1-環(huán)己基}-2-(叔丁氧羰基氨基)乙?；鵠-1，3-噻唑烷(445mg，收率42.0％)，為淺黃色的無定形形式。
(2)將上述化合物(404mg)溶解于乙醇(3mL)中，加入4mol/L鹽酸-1，4-二氧六環(huán)(3mL)并將混合物攪拌6小時。將反應(yīng)混合物減壓濃縮并向殘余物中加入乙酸乙酯(10mL)。通過過濾收集固體并用乙酸乙酯洗滌，得到標(biāo)題化合物(322mg，收率78.3％)，為白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.15-2.13(8H，m)，2.18-2.32(1H，m)，3.0-5.0(17H，m)，7.49-7.59(2H，m)，7.75-7.86(2H，m)，8.40，8.48(3H，brs)，10.7，11.1(1H，brs).
實施例163-{(S)-2-氨基-2-[反式-4-(4-苯基-1-哌嗪基)-1-環(huán)己基]乙?；鶀-1，3-噻唑烷 (1)使用得自實施例1(2)的產(chǎn)物(630mg)和1-苯基哌嗪(381mg)并按照與實施例1(3)相同的方式，得到3-{(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-[反式-4-(4-苯基-1-哌嗪基)-1-環(huán)己基]乙?；鶀-1，3-噻唑烷，為白色無定形的反式形式(495mg)以及反式和順式的白色無定形混合物(409mg)。
(2)使用上述反式形式(487mg)并按照與實施例1(4)相同的方式，得到標(biāo)題化合物(156mg，收率39.0％)，為白色針狀晶體。
1H-NMR(CDCl3)δ1.35-1.97(9H，m)，2.18-2.27(1H，m)，2.58-2.70(4H，m)，3.01(1H，t，J＝6.5Hz)，3.10(1H，t，J＝6.2Hz)，3.16-3.26(4H，m)，3.39-3.51(1H，m)，3.72-3.98(2H，m)，4.52-4.70(2H，m)，6.85(1H，t，J＝7.8 Hz)，6.93(2H，d，J＝7.8Hz)，7.26(2H，t，J＝7.8Hz).
實施例173-{(S)-2-氨基-2-[順式-4-(4-苯基-1-哌嗪基)-1-環(huán)己基]乙?；鶀-1，3-噻唑烷 使用實施例16(1)的反式和順式形式的混合物(403mg)并按照與實施例1(4)相同的方式，得到標(biāo)題化合物(25mg，收率9.5％)，為白色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ1.04-1.78(6H，m)，1.92-2.10(3H，m)，2.23-2.37(1H，m)，2.70-2.78(4H，m)，3.01(1H，t，J＝6.4Hz)，3.10(1H，t，J＝6.2Hz)，3.17-3.26(4H，m)，3.31-3.39(1H，m)，3.78-3.98(2H，m)，4.47-4.71(2H，m)，6.85(1H，t，J＝7.8Hz)，6.93(2H，d，J＝7.8Hz)，7.26(2H，t，J＝7.8Hz).
實施例183-{(S)-2-氨基-3-[反式-4-(4-苯基-1-哌嗪基)-1-環(huán)己基]丙?；鶀-1，3-噻唑烷 (1)使用L-酪氨酸(25.4g)并按照與實施例1(1)相同的方式，得到3-[(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-羥基-1-環(huán)己基)丙酰基]-1，3-噻唑烷(44.6g，收率88.9％)，為白色無定形的形式。
(2)使用上述化合物(42.0g)并按照與實施例1(2)相同的方式，得到3-[(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-氧代-1-環(huán)己基)丙酰基]-1，3-噻唑烷(30.0g，收率71.9％)，為無色的高粘性油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.43(9H，s)，1.32-1.70(4H，m)，1.82-2.08(2H，m)，2.28-2.45(5H，m)，3.02(1H，t，J＝6.3Hz)，3.08-3.17(1H，m)，4.43-4.73(3H，m)，5.29(1H，d，J＝8.9Hz).
(3)使用上述化合物(740mg)和1-苯基哌嗪(0.35mL)并按照與實施例1(3)相同的方式，得到3-[(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-氧代-1-環(huán)己基)丙?；鵠-1，3-噻唑烷，為白色無定形的反式形式(496mg)以及白色無定形的反式和順式的混合物(379mg)。
(4)使用上述反式形式(487mg)并按照與實施例1(4)相同的方式，得到標(biāo)題化合物(216mg，收率54.4％)，為淺黃色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ1.32-1.44(1H，m)，1.48-1.92(10H，m)，2.21-2.29(1H，m)，2.64-2.73(4H，m)，3.01(1H，t，J＝6.3Hz)，3.11(1H，t，J＝6.1Hz)，3.15-3.26(4H，m)，3.52-3.96(3H，m)，4.43-4.68(2H，m)，6.85(1H，t，J＝7.5Hz)，6.93(2H，d，J＝7.5Hz)，7.26(2H，t，J＝7.5Hz).
實施例19
3-{(S)-2-氨基-3-[順式-4-(4-苯基-1-哌嗪基)-1-環(huán)己基]丙?；鶀-1，3-噻唑烷三鹽酸鹽 (1)使用實施例18(3)的反式和順式形式的混合物(379mg)并按照與實施例1(4)相同的方式，得到3-{(S)-2-氨基-3-[順式-4-(4-苯基-1-哌嗪基)-1-環(huán)己基]丙?；鶀-1，3-噻唑烷(252mg，收率86.0％)，為黃色油狀物。
(2)使用上述化合物(150mg)并按照與實施例7(3)相同的方式，得到標(biāo)題化合物(166mg，收率83.7％)，為白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.88-1.14(1H，m)，1.43-2.28(10H，m)，3.02-4.08(13H，m)，4.20-4.94(3H，m)，6.87(1H，t，J＝7.5Hz)，7.00(2H，d，J＝7.5Hz)，7.27(2H，t，J＝7.5Hz)，8.33(3H，brs)，11.0(1H，brs).
實施例203-((S)-2-氨基-3-{反式-4-[4-(5-氰基-2-吡啶基)-1-哌嗪基]-1-環(huán)己基}丙?；?-1，3-噻唑烷 (1)使用得自實施例18(2)的產(chǎn)物(798mg)和1-(5-氰基-2-吡啶基)哌嗪(463mg)并按照與實施例1(3)相同的方式，得到3-((S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-{反式-4-[4-(5-氰基-2-吡啶基)-1-哌嗪基]-1-環(huán)己基}丙?；?-1，3-噻唑烷，為白色無定形的反式形式(607mg，收率51.3％)和順式的棕色油狀物(393mg，收率33.2％)。
(2)使用上述反式形式(598mg)并按照與實施例1(4)相同的方式，得到標(biāo)題化合物(201mg，收率41.3％)，為白色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ1.32-1.92(11H，m)，2.20-2.29(1H，m)，2.53-2.66(4H，m)，3.01(1H，t，J＝6.3Hz)，3.12(1H，t，J＝6.2Hz)，3.51-3.96(7H，m)，4.43-4.68(2H，m)，6.59(1H，d，J＝9.1Hz)，7.60(1H，dd，J＝2.3，9.1Hz)，8.40(1H，d，J＝2.3Hz).
實施例213-((S)-2-氨基-3-{順式-4-[4-(5-氰基-2-吡啶基)-1-哌嗪基]-1-環(huán)己基}丙酰基)-1，3-噻唑烷 使用實施例20(1)的順式形式(393mg)并按照與實施例1(4)相同的方式，得到標(biāo)題化合物(42mg，收率13％)，為白色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ0.87-1.12(2H，m)，1.23-2.04(9H，m)，2.26-2.35(1H，m)，2.63-2.69(4H，m)，3.01(1H，t，J＝6.4Hz)，3.10(1H，t，J＝6.1Hz)，3.53-3.94(7H，m)，4.38-4.67(2H，m)，6.58(1H，d，J＝9.1Hz)，7.59(1H，dd，J＝2.4，9.1Hz)，8.40(1H，d，J＝2.4Hz).
實施例223-((S)-2-氨基-3-{反式-4-[4-(3-甲基-1-苯基-5-吡唑基)-1-哌嗪基]-1-環(huán)己基}丙酰基)-1，3-噻唑烷三鹽酸鹽 (1)使用得自實施例18(2)的產(chǎn)物(702mg)和1-(3-甲基-1-苯基-5-吡唑基)哌嗪(525mg)并按照與實施例1(3)相同的方式，得到3-((S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-{4-[4-(3-甲基-1-苯基-5-吡唑基)-1-哌嗪基]-1-環(huán)己基}丙?；?-1，3-噻唑烷，為白色無定形的反式形式(477mg)以及反式和順式的白色無定形混合物(431mg)。
(2)使用上述的反式形式(470mg)并按照與實施例1(4)相同的方式，得到3-((S)-2-氨基-3-{反式-4-[4-(3-甲基-1-苯基-5-吡唑基)-1-哌嗪基]-1-環(huán)己基}丙酰基)-1，3-噻唑烷(286mg，收率73.5％)，為黃色油狀物。
(3)使用上述化合物(286mg)并按照與實施例7(3)相同的方式，得到標(biāo)題化合物(257mg，收率71.0％)，為白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.38-1.97(11H，m)，2.17(3H，s)，2.95-3.32(9H，m)，3.42-3.53(2H，m)，3.68-3.98(2H，m)，4.13-4.90(3H，m)，5.91(1H，s)，7.31(1H，t，J＝7.5Hz)，7.47(2H，t，J＝7.5Hz)，7.79(2H，d，J＝7.5Hz)，8.34(3H，brs)，11.2(1H，brs).
實施例233-((S)-2-氨基-3-{順式-4-[4-(3-甲基-1-苯基-5-吡唑基)-1-哌嗪基]-1-環(huán)己基}丙?；?-1，3-噻唑烷三鹽酸鹽 (1)使用實施例22(1)的反式和順式形式的混合物(427mg)并按照與實施例1(4)相同的方式，得到3-((S)-2-氨基-3-{順式-4-[4-(3-甲基-1-苯基-5-吡唑基)-1-哌嗪基]-1-環(huán)己基}丙酰基)-1，3-噻唑烷(135mg，收率38.2％)，為無色油狀物。
(2)使用上述化合物(135mg)并按照與實施例7(3)相同的方式，得到標(biāo)題化合物(122mg，收率72.1％)，為白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.85-1.10(2H，m)，1.38-2.24(13H，m)，2.97-3.28(9H，m)，3.42-4.03(3H，m)，4.15-4.88(3H，m)，5.91(1H，s)，7.31(1H，t，J＝7.8Hz)，7.48(2H，t，J＝7.8Hz)，7.77(2H，d，J＝7.8Hz)，8.35(3H，brs)，11.3(1H，brs).
實施例243-{(S)-2-氨基-3-[反式-4-(4-硝基芐基氨基)-1-環(huán)己基]丙?；鶀-1，3-噻唑烷二鹽酸鹽 (1)將得自實施例18(2)的產(chǎn)物(535mg)、三乙胺(0.28mL)和4-硝基芐氨基鹽酸鹽(311mg)溶解于氯仿(7mL)中，加入三乙酰氧基硼氫化鈉(636mg)，并將混合物在室溫下攪拌5小時。向反應(yīng)混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，并用氯仿萃取混合物。用飽和鹽水洗滌萃取液并干燥。減壓蒸發(fā)溶劑并通過硅膠色譜法純化殘余物，得到3-{(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-[4-(4-硝基芐基氨基)-1-環(huán)己基]丙酰基}-1，3-噻唑烷，為白色無定形的反式形式(412mg)以及反式和順式的白色無定形混合物(345mg)。
(2)使用上述的反式形式(408mg)并按照與實施例1(4)相同的方式，得到3-{(S)-2-氨基-3-[反式-4-(4-硝基芐基氨基)-1-環(huán)己基]丙酰基}-1，3-噻唑烷(312mg，收率96.0％)，為黃色油狀物。
(3)使用上述化合物(312mg)并按照與實施例7(3)相同的方式，得到標(biāo)題化合物(314mg，收率81.7％)，為白色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ1.42-1.93(11H，m)，3.02-4.05(6H，m)，4.12-4.93(4H，m)，7.94(2H，d，J＝8.6Hz)，8.28(2H，d，J＝8.6Hz)，8.40(brs，2H).
實施例253-{(S)-2-氨基-3-[順式-4-(4-硝基芐基氨基)-1-環(huán)己基]丙?；鶀-1，3-噻唑烷二鹽酸鹽
(1)使用實施例24(1)的反式和順式形式的混合物(338mg)并按照與實施例1(4)相同的方式，得到3-{(S)-2-氨基-3-[順式-4-(4-硝基芐基氨基)-1-環(huán)己基]丙?；鶀-1，3-噻唑烷(115mg，收率42.7％)，為無色油狀物。
(2)使用上述化合物(115mg)并按照與實施例7(3)相同的方式，得到標(biāo)題化合物(132mg，收率93.2％)，為白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.82-1.08(2H，m)，1.37-1.72(6H，m)，1.90-2.19(3H，m)，2.77-3.96(5H，m)，4.15-4.83(5H，m)，7.89(2H，d，J＝8.6 Hz)，8.28(2H，d，J＝8.6Hz)，8.55(brs，2H).
實施例263-[(S)-2-氨基-3-(4-苯氨基-1-環(huán)己基)丙?；鵠-1，3-噻唑烷二鹽酸鹽 (1)使用得自實施例18(2)的產(chǎn)物(713mg)和苯胺(0.20mL)并按照與實施例1(3)相同的方式，得到3-[(S)-3-(4-苯氨基-1-環(huán)己基)-2-(叔丁氧羰基氨基)丙?；鵠-1，3-噻唑烷(584mg，收率67.3％)，為白色無定形形式。
(2)使用上述化合物(542mg)并按照與實施例1(4)相同的方式，得到3-[(S)-2-氨基-3-(4-苯氨基-1-環(huán)己基)丙酰基]-1，3-噻唑烷(391mg，收率93.8％)，為無色油狀物。
(3)使用上述化合物(391mg)并按照與實施例7(3)相同的方式，得到標(biāo)題化合物(427mg，收率88.6％)，為白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.88-1.11(1H，m)，1.34-2.00(10H，m)，2.98-4.08(4H，m)，4.15-4.93(4H，m)，7.00-7.48(5H，m)，8.30(brs，3H).
在如下所示的實驗例1中，本發(fā)明的化合物表現(xiàn)出很強的DPP-IV抑制作用。
實驗例1(血漿DPP-IV抑制作用)通過熒光測定法測量人和大鼠中的血漿DPP-IV抑制作用。使用Gly-Pro-MCA(由Peptide Institute公司生產(chǎn))作為DPP-IV特異性熒光底物，將具有以下組成并且包含不同濃度試驗物質(zhì)的反應(yīng)溶液在室溫下溫育60分鐘，并將測量的(測量儀為SPECTRA FLUOR，由TECAN公司生產(chǎn))熒光強度(激發(fā)波長360nm/發(fā)射波長465nm)作為DPP-IV活性。
關(guān)于緩沖液，使用含0.003％Brij-35的磷酸鹽緩沖劑(PBS，由Sigma-Aldrich公司生產(chǎn))。
將不含試驗物質(zhì)的反應(yīng)溶液作為對照。


計算試驗物質(zhì)相對于對照反應(yīng)的抑制率，并通過邏輯分析確定IC50值。通過上述方法確定的本發(fā)明的血漿DPP-IV抑制作用IC50值如下表所示。


工業(yè)實用性從前述實驗例可知，本發(fā)明的α-氨基酸衍生物表現(xiàn)出很強的DPP-IV抑制作用并且可用于預(yù)防及/或治療糖尿病、或用于預(yù)防及/或治療肥胖癥。
本申請基于在日本提交的專利申請2003-413846，其全部內(nèi)容在此以引用方式并入本文。
權(quán)利要求
1.一種式(I)所示的α-氨基酸衍生物或其可藥用的鹽 其中R1為氫原子、鹵原子、烷基或烷氧基，R2為氫原子、鹵原子、羥基、烷基或烷氧基，或R1和R2被連接在一起以形成氧代、肟基、烷氧基亞氨基或亞烷基，X為CH-R3或N-R4，Y為CR5R6、S、S＝O或SO2，其中R5和R6分別為氫原子、鹵原子、羥基、烷基或烷氧基、或R5和R6被任選連接在一起以形成氧代、肟基、烷氧基亞氨基或亞烷基，Z為氫原子或氰基，m和n各自獨立地為0、1或2、其中m與n的和為1、2或3，p為0、1、2或3，R3為-NR7R8其中R7和R8可任選地相同或不同，分別獨立地為氫原子、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基、或者彼此被任意結(jié)合以形成具有至少一個氮原子和可任意具有其它另外的雜原子的雜環(huán)基，其中，雜環(huán)基被任意取代或與可任意具有取代基的芳香環(huán)稠和，-NR9COR10其中R9和R10可任選地相同或不同，分別獨立地為氫原子、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳烷基、芳烯基、雜芳基、雜芳烷基或雜環(huán)基，-NR11CONR12R13其中R11、R12和R13可任選地相同或不同，分別獨立地為氫原子、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基、或R12和R13彼此被任意結(jié)合以形成具有至少一個氮原子和可任意具有其它另外的雜原子的雜環(huán)基，其中，雜環(huán)基被任意取代或與可任意具有取代基的芳香環(huán)稠和，-NR14SO2R15其中R14和R15可任選地相同或不同，分別獨立地為氫原子、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基或雜環(huán)基，-OR16或-OCOR17其中R16和R17各自獨立地為氫原子、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基或雜環(huán)基，以及R4為氫原子、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)基、-COR18，其中R18為氫原子、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳烷基、芳烯基、雜芳基、雜芳烷基或雜環(huán)基，-CONR19R20其中R19和R20可任選地相同或不同，分別獨立地為氫原子、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基、或R19和R20彼此被任意結(jié)合以形成具有至少一個氮原子和可任意具有其它另外的雜原子的雜環(huán)基，其中，雜環(huán)基被任意取代或與可任意具有取代基的芳香環(huán)稠和，或-SO2R21其中R21為烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基或雜環(huán)基，條件是當(dāng)p為0時，則X為CH-R3、并且R3如式(II)所示 其中 為單鍵或雙鍵，R22為芳基或雜芳基，Q為1或2，以及A為碳原子或氮原子，條件是i)當(dāng)A為碳原子時，則A被羥基、羧基或烷氧羰基任意取代，以及ii)當(dāng)A為氮原子時，則 為單鍵，其中，在上述基團中，烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基和雜環(huán)基可任意具有取代基。
2.權(quán)利要求1所述的α-氨基酸衍生物或其可藥用的鹽，其中，在權(quán)利要求1所述的式(I)中，m＝2、n＝0以及X＝CH-R3。
3.權(quán)利要求1所述的α-氨基酸衍生物或其可藥用的鹽，其中在權(quán)利要求1所述的式(I)中，R3為權(quán)利要求1中所述的式(II)。
4.權(quán)利要求3所述的α-氨基酸衍生物或其可藥用的鹽，其中在權(quán)利要求1所述的式(I)中，Y＝S以及R1＝R2＝Z＝H，并且在權(quán)利要求1所述的式(II)中，q＝1以及A＝N。
5.一種式(III)所表示的化合物 其中X’為CH-R3、N-R4或C＝O，R23為-COR24其中R24為氫原子、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基或雜環(huán)基，或-COOR25其中R25為烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基或雜環(huán)基，以及其它符號如權(quán)利要求1中的定義。
6.權(quán)利要求5所述的化合物，其中，在式(III)中，X’為C＝O。
7.一種藥用組合物，其包括權(quán)利要求1到4中任一項所述的α-氨基酸衍生物或其可藥用的鹽以及藥學(xué)可接受的載體。
8.一種包括權(quán)利要求1到4中任一項所述的α-氨基酸衍生物或其可藥用的鹽的DPP-IV抑制劑。
9.一種用于預(yù)防及/或治療DPP-IV抑制劑相關(guān)性疾病的藥劑，其包括權(quán)利要求1到4中任一項所述的α-氨基酸衍生物或其可藥用的鹽作為有效成分。
10.一種用于預(yù)防及/或治療糖尿病或肥胖癥的藥劑，其包括權(quán)利要求1到4中任一項所述的α-氨基酸衍生物或其可藥用的鹽作為有效成分。
11.一種制造其中X′由CH-R3表示的權(quán)利要求5所述的化合物的方法，該方法包括利用權(quán)利要求6所述的化合物作為中間體。
12.一種制造權(quán)利要求1到4中任一項所述的化合物的方法，其包括權(quán)利要求11所述的制造方法。
全文摘要
本發(fā)明的由α－氨基酸衍生物所表示的化合物或其可藥用的鹽由于其DPP－IV抑制作用而具有治療效果，并且可用作用于治療及/或預(yù)防DPP－IV抑制劑相關(guān)性疾病的藥劑。
文檔編號C07D277/42GK1890228SQ200480036728
公開日2007年1月3日 申請日期2004年12月10日 優(yōu)先權(quán)日2003年12月11日
發(fā)明者赤星文彥, 林義治 申請人:三菱制藥株式會社