專利名稱：具有抗糖尿病活性的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及由天然植物提取物作為有效成分的用于治療糖尿病的藥物組合物，屬于醫(yī)藥技術(shù)。
背景技術(shù)：
糖尿病是一種常見(jiàn)病，由于胰島素不足和/或胰島素作用差(抵抗)而導(dǎo)致血糖增高及其他代謝紊亂，在其致病因素中，遺傳因素和環(huán)境因素各占50％，兩者長(zhǎng)期共同作用。上個(gè)世紀(jì)八十年代以來(lái)，全球和我國(guó)糖尿病患病病人數(shù)顯著增加。2003年IDF報(bào)告全球糖尿病病人已超過(guò)1.94億，預(yù)計(jì)到本世紀(jì)2025年這個(gè)數(shù)字將增加近一倍(3.33億)。中國(guó)糖尿病患病率在過(guò)去二十年上升近3倍以上，20歲以上人群中糖尿病患者由1980年的1.0％上升到1996年的3.2％，患病率雖低于美國(guó)(6％)，但是我國(guó)人口基數(shù)大，估計(jì)患病人數(shù)約4000萬(wàn)，占全球糖尿病病人的1/5，超過(guò)美國(guó)1600萬(wàn)和歐洲2000萬(wàn)之和。在我國(guó)患病人群中，以2型糖尿病為主1型糖尿病占5.6％，2型糖尿病占93.7％，其它類型糖尿病僅占0.7％(向紅丁，糖尿病的流行病學(xué)、診斷分型及防治原則，繼續(xù)醫(yī)學(xué)教育，2005，19(1)28-29)。
1型糖尿病是由于胰島β-細(xì)胞損害引起胰島素分泌水平極低而致高血糖，除給予外源性胰島素即胰島素替代療法外，尚無(wú)切實(shí)有效的辦法。2型糖尿病是胰島素分泌相對(duì)不足及胰島素作用環(huán)節(jié)不健全而致血糖水平升高，隨著對(duì)其發(fā)病機(jī)理的認(rèn)識(shí)，已開發(fā)系列抗糖尿病藥物，如胰島素分泌促進(jìn)劑、胰島素增敏劑、糖苷酶抑制劑等。西藥作用靶點(diǎn)明確，降血糖作用確切，但有較多的不良反應(yīng)，且長(zhǎng)期服用需要加量并有繼發(fā)失效的可能。
糖尿病屬祖國(guó)醫(yī)學(xué)消渴癥范疇，中醫(yī)認(rèn)為該病的基本病機(jī)為陰虛燥熱，陰虛為本、燥熱為標(biāo)，兩者互為因果，對(duì)此強(qiáng)調(diào)清熱潤(rùn)燥治療。
黃連是常用的清熱解毒中藥，系毛茛科植物黃連Coptis chinensisFranch..、三角葉黃連Coptis deltoiden C.Y.Cheng et Hsiao或云連Coptisteeta Wall.的干燥根莖。收載于《中國(guó)藥典》，始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，魏晉時(shí)的《名醫(yī)別錄》就有其治療消渴的記載，宋代《太平圣惠方》中治療消渴癥的177首方劑常用的10味藥，黃連居前3位?，F(xiàn)代中藥藥理研究表明黃連的有效藥用部位為黃連總生物堿(陳其明，謝明智，黃連及小檗堿降血糖作用的研究，藥學(xué)學(xué)報(bào)，1986，21401-406)，臨床報(bào)道其有效成分之一黃連素(小檗堿)對(duì)糖尿病有良好治療效果(張明等，黃連素治療2型糖尿病療效觀察，湖北中醫(yī)雜志，2001，23(6)16；童金花，黃連素片治療2型糖尿病49例臨床觀察，新中醫(yī)，1997，29(3)33-34)。
知母系百合科植物知母Anemarrhena asphodeloides Bge.的根莖，收載于《中國(guó)藥典》，始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，一直用于內(nèi)熱消渴等癥狀的治療，迄今已有幾千年歷史。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)其黃酮成分芒果苷和新芒果苷具有治療糖尿病的效果(Ichiki H，Miura T，Kubo M，et al.Newantidiabetic compounds，mangiferin and its glucoside，J Biol Pharm Bull，1998，21(12)1389-1390)。
當(dāng)今很多治療糖尿病的中藥復(fù)方都含有黃連、知母兩味藥材，但是由于中藥飲片質(zhì)量受諸多因素影響，即便使用同樣數(shù)量的藥材療效也往往各異，況且糖尿病是種慢性病，須長(zhǎng)期治療，飲片使用不方便。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明在于根據(jù)前述中醫(yī)消渴病理論，提供一種將黃連、知母中的有效成分重新配伍，組成新的組合物。經(jīng)動(dòng)物試驗(yàn)，該組合物較單味藥材的有效部位相比，可以更顯著地降低糖尿病動(dòng)物模型的血糖水平。表明經(jīng)組合后可以產(chǎn)生協(xié)同增效作用，本發(fā)明所制備的組合物可用于制備防治糖尿病的藥物。
在一種實(shí)施方式中，本發(fā)明提供具有抗糖尿病活性的藥物組合物，由a)從含有芒果苷和/或新芒果苷的植物中提取的總黃酮；和b)從含有小檗堿的植物中提取的總生物堿，或者合成的小檗堿及其可藥用鹽組成。
在進(jìn)一步的實(shí)施方式中，本發(fā)明提供這樣的藥物組合物，其中在所述總黃酮中，以芒果苷和/或新芒果苷計(jì)的黃酮重量大于或等于50％。在進(jìn)一步的實(shí)施方式中，本發(fā)明提供這樣的藥物組合物，其中在所述總生物堿中，以小檗堿計(jì)的生物堿重量大于或等于50％，或者合成的小檗堿及其可藥用鹽的重量等同于提取物中小檗堿的重量。在進(jìn)一步的實(shí)施方式中，本發(fā)明提供這樣的藥物組合物，其中所述總生物堿與總黃酮的重量比為15∶1至1∶1。
在進(jìn)一步的實(shí)施方式中，本發(fā)明提供這樣的藥物組合物，其中所述含有以芒果苷和/或新芒果苷為主要成分的總黃酮的植物選自漆樹科植物芒果樹(Mangifera indica)、扁桃樹(Mangifera persiciformis)，龍膽科植物東北龍膽(Gentiana manshurica)、川西獐芽菜(Swertiamussotii)，百合科植物知母(Anemarrhena asphodeloides)，水龍科植物石韋(Pyrrosia lingua)。在進(jìn)一步的實(shí)施方式中，本發(fā)明提供這樣的藥物組合物，其中所述植物是知母。
在進(jìn)一步的實(shí)施方式中，本發(fā)明提供這樣的藥物組合物，其中所述含有以小檗堿為主要成分的總生物堿的植物選自小檗科植物日本小檗(Berberis thunbergii)、九蓮小檗(B.julianae)、金花小檗(B.wilsonae)、十大功勞(Mahonia forunei)，罌粟科植物白屈菜(Chelidonium majus)，防己科植物頭花千金藤或金錢吊烏龜(Stephaniacepharantha)，毛茛科植物黃連(C.chinensis)、三角葉黃連(C.deltoidenC.Y.Cheng et Hsiao)或云連(C.teeta Wall.)，蕓香科植物黃柏(Phellodendron amurense)，鼠李科植物酸棗(Zizipphus jujuba)。在進(jìn)一步的實(shí)施方式中，本發(fā)明提供這樣的藥物組合物，其中所述植物選自黃連、三角葉黃連或云連。
在進(jìn)一步的實(shí)施方式中，本發(fā)明提供本發(fā)明藥物組合物的用途，用于制備治療和/或預(yù)防糖尿病的藥物。在進(jìn)一步的實(shí)施方式中，本發(fā)明提供治療和/或預(yù)防糖尿病的藥物，包含本發(fā)明藥物組合物作為有效成分，和藥學(xué)上可接受的輔料。
含有芒果苷和新芒果苷的植物有很多，其中含量比較高的有知母、芒果葉、石韋等。國(guó)外對(duì)芒果苷和新芒果苷一直有研究，其中Yoshikawa等的研究發(fā)現(xiàn)Salacia屬的植物Salacia reticulate(SRE，暴馬丁香)的根中含有芒果苷及其新芒果苷，有降低血糖的作用(Yoshikawa M，Nishida N，Shimoda H，et al.Polyphenol constituentsfrom Salacia speciesquantitative analysis of mangiferin with alpha-glucosidase and aldose reductase inhibitory activities，J.Yakugaku Zasshi，2001，121(5)371-378.Japanese.)。此前Ichiki等用鼠建立非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)模型，用從知母根莖中分離出來(lái)的芒果苷和新芒果苷灌胃，也發(fā)現(xiàn)具有降低糖尿病鼠血糖的作用，但對(duì)正常鼠血糖水平?jīng)]有影響，提示芒果苷和新芒果苷可用于NIDDM治療。進(jìn)一步的研究還發(fā)現(xiàn)芒果苷和新芒果苷改善了老鼠的高胰島素血癥，由此推論芒果苷、新芒果苷是通過(guò)增加胰島素敏感性發(fā)揮降糖作用的(Ichiki H，Miura T，Kubo M，et al.New antidiabetic compounds，mangiferin and itsglucoside，J.Biol Pharm Bull，1998，21(12)1389-1390；Miura T，IchikiH，Iwamoto N，et al.Antidiabetic activity of the rhizome of Anemarrhenaasphodeloides and active components，mangiferin and its glucoside，J.Biol Pharm Bull，2001，24(9)1009-1011；Miura T，Ichiki H，Hashimoto I，et al.Antidiabetic activity of a xanthone compound，mangiferin，J.Phytomedicine，200l，8(2)85-87)。
小檗堿，英文名Berberine，別名黃連素Umbellatine，化學(xué)名苯并-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯并[5，6-a]喹嗪，5，6-二氫-9，10-二甲氧基-，分子式[C20H18NO4]+，是一種異喹啉生物堿。小檗堿從乙醚中可析出黃色針狀晶體。熔點(diǎn)145℃；溶于水，難溶于苯、乙醚和氯仿。小檗堿為一種季銨生物堿，其鹽類在水中的溶解度都比較小，例如鹽酸鹽為1∶500，硫酸鹽為1∶30。小檗堿從水或稀乙醇中析出的晶體帶有5.5分子結(jié)晶水；若從氯仿、丙酮或苯中結(jié)晶，也帶有相應(yīng)的結(jié)晶溶劑分子。小檗堿用不同的堿處理，可得到季銨式、醛式和醇式等三種不同形式的小檗堿，其中以季銨式最穩(wěn)定。常見(jiàn)的鹽有鹽酸鹽、硫酸鹽、鞣酸鹽等。
以小檗堿為主的總生物堿一般在小檗科植物日本小檗Berberisthunbergii DC.、九蓮小檗B.iulianae Schneid.、金花小檗B.wilsonaeHemsl.、十大功勞Mahonia forunei DC.，罌粟科植物白屈菜Chelidonium majus L.，防己科植物頭花千金藤(金錢吊烏龜)Stephaniacepharantha Hayata，毛茛科植物黃連Coptis chinensis Franch.、三角葉黃連Coptis deltoiden C.Y.Cheng et Hsiao或云連Coptis teeta Wall.，蕓香科植物黃柏Phellodendron amurense Rupr.，鼠李科植物酸棗Zizipphusjujuba Mill等很多植物中廣泛存在。當(dāng)然，小檗堿也可以通過(guò)化學(xué)合成的方法得到，而且合成方法很多，也很成熟。王東、周嘉裕等都曾報(bào)道過(guò)通過(guò)建立黃連的細(xì)胞培養(yǎng)體系來(lái)生產(chǎn)小檗堿(王東，李啟任，培養(yǎng)細(xì)胞中小檗堿的產(chǎn)生及其生物合成研究概況，中草藥，1998，29(2)128-131；周嘉裕，廖海，黃連小檗堿生物合成相關(guān)酶類的研究進(jìn)展，時(shí)針國(guó)珍國(guó)藥，2005，16(11)1083-1087)。
小檗堿作為廣譜抗菌藥，是治療腸炎、菌痢的傳統(tǒng)用藥，療效確切。近年人們發(fā)現(xiàn)它對(duì)糖尿病也有一定效果。倪艷霞等曾報(bào)道其通過(guò)抗升血糖激素、促進(jìn)胰島素β-細(xì)胞再生和功能恢復(fù)發(fā)揮降血糖作用(倪艷霞，劉安強(qiáng)，高云峰等，黃連素治療II糖尿病60例療效觀察及實(shí)驗(yàn)研究，中西藥結(jié)合雜志，1988，8(12)711)；高從容等發(fā)現(xiàn)黃連素能增加高脂飲食大鼠模型對(duì)胰島素的敏感性(高從容，張家慶，黃慶玲，黃連素增加胰島素抵抗大鼠模型胰島素敏感性的實(shí)驗(yàn)研究，中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志，1997，17(3)162)。
可以理解，由于在本發(fā)明組合物中的有效藥用部位成分明確，因此在上述用于治療糖尿病的組合物中，所述有效成分除可以分別采用提取和/或純化處理后的相應(yīng)成分外，根據(jù)其來(lái)源、方式和/或制劑工藝的允許范圍、以及綜合成本考慮等不同需要，也可以允許將其中的一種或全部有效成分用含有所說(shuō)相當(dāng)比例量的相應(yīng)原料和/或提取物替換，在同樣可以取得滿意效應(yīng)的前提下，同時(shí)還可以顯著降低成本。
將上述的組合物和藥劑學(xué)可接受的輔料按照相應(yīng)的制藥方法和/或工藝，可制成相應(yīng)的口服制劑，包括如普通片、薄膜衣片、泡騰片、咀嚼片等片劑，或是如膠囊劑、顆粒劑、合劑、口服液、丸劑、滴丸和緩控釋劑等。其中所說(shuō)的藥劑學(xué)可接受的輔料包括如崩解劑、賦形劑、發(fā)泡劑、矯味劑、潤(rùn)滑劑、粘合劑、填充劑、溶劑、稀釋劑、緩釋/控釋劑等口服制劑中允許使用的常用輔料成分，也包括如溶劑、助溶劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、賦形劑、抗氧劑、抗氧增效劑、PH調(diào)節(jié)劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、膨松劑等。
以下再通過(guò)實(shí)施例形式的具體實(shí)施方式
，對(duì)本發(fā)明的上述內(nèi)容作進(jìn)一步的詳細(xì)說(shuō)明。但不應(yīng)就此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實(shí)例。在不脫離本發(fā)明上述技術(shù)思想情況下，根據(jù)本領(lǐng)域普通技術(shù)知識(shí)和慣用手段做出的各種替換或變更的修改，均包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
生物活性測(cè)定NIDDM模型的復(fù)制雄性大鼠適應(yīng)性喂養(yǎng)7天后，尾靜脈注射用檸檬酸-檸檬酸鈉緩沖液新鮮配置的1％STZ溶液30mg/kg體重，3周后挑選葡萄糖耐量異常(IGT)動(dòng)物喂以高熱量飼料，持續(xù)至13周。動(dòng)物單個(gè)喂養(yǎng)，室溫18℃-24℃。注射STZ后3、7、13周作葡萄糖耐量試驗(yàn)。第13周結(jié)束造模條件，檢測(cè)空腹血糖(FBG)、胰島素(Ins)及血脂。取具有多飲、多尿、多食、超重、IGT、高血糖及高血脂、Ins水平增高及Ins敏感性降低的大鼠確定為NIDDM動(dòng)物。
高熱量飼料由基礎(chǔ)飼料加蔗糖、煉豬油、鮮雞蛋等混合而成，其總熱量為2011J/g(蛋白質(zhì)15％，碳水化合物51％，脂肪25％)。
分組及給藥選取造模成功的40只NIDDM動(dòng)物按血糖值隨機(jī)分成模型組、黃連總生物堿治療組(360mg/kg體重)、知母總黃酮治療組(90mg/kg體重)、本發(fā)明組合物治療組(黃連總生物堿180mg+知母總黃酮45mg/kg體重)各10只，同時(shí)選10只同月齡的大鼠為正常對(duì)照組。各組改用基礎(chǔ)飼料喂養(yǎng)。模型組和正常組給予等容量生理鹽水，均于上午灌胃1次，連續(xù)6周。
葡萄糖耐量實(shí)驗(yàn)給藥6周后，大鼠禁食8小時(shí)，腹腔注射葡萄糖2g/kg體重，眼眶采血，分離血清，依照葡萄糖氧化酶(GOD-POD)法測(cè)定0、0.5、1、2小時(shí)血糖水平。
結(jié)果見(jiàn)下表1。
表1本發(fā)明組合物對(duì)2型糖尿病大鼠模型糖耐量的影響(mmol/L，x±s，n＝10)

*與模型組相比P＜0.05，#與黃連總生物堿組或知母總黃酮組相比P＜0.05從上表可以看出，NIDDM動(dòng)物在黃連總生物堿、或知母總黃酮、或本發(fā)明組合物治療6周后，糖耐量試驗(yàn)各個(gè)時(shí)間點(diǎn)的血糖值均較未治療的模型組下降有顯著性差異；尤以本發(fā)明組合物組下降明顯，其空腹(0時(shí))血糖、葡萄糖注射后0.5小時(shí)及2.0小時(shí)血糖與黃連總生物堿治療組或知母總黃酮治療組現(xiàn)比均有顯著性差異。提示將具有降糖作用的黃連總生物堿和知母總黃酮重新配伍組合后，可以產(chǎn)生協(xié)同增效的降糖作用。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1取黃連總生物堿(含生物堿以鹽酸小檗堿計(jì)大于50％)1000g，知母總黃酮(含黃酮以芒果苷和新芒果苷計(jì)大于50％)100g，混合均勻，制粒，混合均勻，裝入膠囊3000粒，即得膠囊劑。
實(shí)施例2取黃連藥材10kg和知母藥材10kg，加入8倍量80％乙醇，乙醇中鹽酸加入量為0.25％，加熱提取三次，每次提取1.5h，提取液濃縮干燥成浸膏，噴霧干燥，制粒，加入適量硬脂酸鎂，混合均勻，壓制成5000片，包薄膜衣，即得片劑。
實(shí)施例3取白屈菜藥材10kg和東北龍膽藥材10kg，加入8倍量80％乙醇，乙醇中鹽酸加入量為0.25％，加熱提取三次，每次提取1.5h，提取液濃縮干燥成浸膏，噴霧干燥，制粒，加入適量硬脂酸鎂，混合均勻，壓制成5000片，包薄膜衣，即得片劑。
實(shí)施例4取黃柏藥材10kg和石韋藥材10kg，加入8倍量80％乙醇，乙醇中鹽酸加入量為0.25％，加熱提取三次，每次提取1.5h，提取液濃縮干燥成浸膏，噴霧干燥，制粒，加入適量硬脂酸鎂，混合均勻，壓制成5000片，包薄膜衣，即得片劑。
權(quán)利要求
1.具有抗糖尿病活性的藥物組合物，由a)從含有芒果苷和/或新芒果苷的植物中提取的總黃酮；和b)從含有小檗堿的植物中提取的總生物堿，或者合成的小檗堿及其可藥用鹽組成。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中在所述總黃酮中，以芒果苷和/或新芒果苷計(jì)的黃酮重量大于或等于50％。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中在所述總生物堿中，以小檗堿計(jì)的生物堿重量大于或等于50％，或者合成的小檗堿及其可藥用鹽的重量等同于提取物中小檗堿的重量。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述總生物堿與總黃酮的重量比為15∶1至1∶1。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述含有芒果苷和/或新芒果苷的植物選自漆樹科植物芒果樹(Mangifera indica)、扁桃樹(Mangifera persiciformis)，龍膽科植物東北龍膽(Gentianamanshurica)、川西獐芽菜(Swertia mussotii)，百合科植物知母(Anemarrhena sphodeloides)，水龍科植物石韋(Pyrrosia lingua)。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的藥物組合物，其中所述植物是知母。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述含有小檗堿的植物選自小檗科植物日本小檗(Berberis thunbergii)、九蓮小檗(B.julianae)、金花小檗(B.wilsonae)、十大功勞(Mahonia forunei)，罌粟科植物白屈菜(Chelidonium majus)，防己科植物頭花千金藤或金錢吊烏龜(Stephania cepharantha)，毛茛科植物黃連(Coptis chinensis)、三角葉黃連(C.deltoiden C.Y.Cheng et Hsiao)或云連(C.teeta Wall.)，蕓香科植物黃柏(Phellodendron amurense)，鼠李科植物酸棗(Zizipphus jujuba)。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的藥物組合物，其中所述植物選自黃連、三角葉黃連或云連。
9.權(quán)利要求1至8任意一項(xiàng)的藥物組合物的用途，用于制備治療和/或預(yù)防糖尿病的藥物。
10.治療和/或預(yù)防糖尿病的藥物，包含權(quán)利要求1至8任意一項(xiàng)的藥物組合物作為有效成分，和藥學(xué)上可接受的輔料。
全文摘要
本發(fā)明涉及由天然植物提取物作為有效成分的用于治療糖尿病的藥物組合物，屬于醫(yī)藥技術(shù)。
文檔編號(hào)A61K36/29GK1903236SQ200610104200
公開日2007年1月31日 申請(qǐng)日期2006年8月4日 優(yōu)先權(quán)日2006年8月4日
發(fā)明者朱海蕓, 李錦 申請(qǐng)人:朱海蕓, 李錦