抗微生物肽擬似物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及化學(xué)式(I)或(Ic)的肽擬似物其中L1、L2、L3、R1、R2、R3、R4、R5、R6、n、m、Q、X、Z1和Z2如說明書中所述被定義；并且涉及這些化合物中的每一種的鹽和溶劑合物并且涉及其制備方法、含有它們的組合物和此類化合物的用途。已發(fā)現(xiàn)所述化合物具有高的殺微生物活性并且適合于在非常低的濃度下對(duì)抗耐藥性細(xì)菌，例如耐甲氧西林金色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)(MRSA)菌株。
【專利說明】抗微生物化擬似物 技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明設(shè)及用于治療疾病和病況的化合物、組合物和方法。具體地，本發(fā)明設(shè)及用 于治療細(xì)菌感染、病癥和病況的化合物、組合物和方法。本發(fā)明進(jìn)一步設(shè)及化學(xué)式（I)的化 合物
[0002]
[0003] 其中
[0004] 1^1代表-CO-、亞烷基、-烷基-CO-或-CO-烷基-;
[0005] L2代表-CO-、亞烷基、-烷基-CO-或-CO-烷基
[0006] L3代表-CO-、亞烷基、-烷基-CO-或-CO-烷基
[0007] Ri代表氨、酷基、氨甲酯基、燒氨基幾基、二烷基氨基幾基、芳基幾基、環(huán)烷基幾基 或雜環(huán)基幾基；
[000引 R2代表任選地取代的烷基、芳烷基或雜芳烷基；
[0009] R3代表氨，或者代表任選地取代的烷基、芳烷基或雜芳烷基；
[0010] Ra代表任選地取代的亞烷基、亞締基、亞烘基、亞環(huán)烷基、亞烷基環(huán)烷基、亞烷基環(huán) 烷基烷基、亞芳基、亞烷基芳基、亞烷基芳烷基；
[0011] Rs代表氨，或者代表任選地取代的烷基、芳烷基或雜芳烷基；
[0012] Rs代表氨，或者代表任選地取代的烷基、芳烷基或雜芳烷基；
[0013] 條件是取代基R2、R3、Rs和Rs中的至少兩個(gè)是任選地取代的芳烷基或雜芳烷基;
[0014] n為0、1、2、3或 4;并且
[0015] m為0或 1;
[0016] Q 為-畑2、-NH-C (NH) -N 也或-NH-C (N-烷基)-NH-烷基；
[0017] X 為畑、0或 S;
[001 引 Zi 為-C也
[0019] Z2為直接鍵合、亞烷基、亞環(huán)烷基或亞芳基；
[0020] 并且設(shè)及運(yùn)些化合物中的每一種的鹽和溶劑合物，并且設(shè)及用于制備此類化合物 的方法、含有此類化合物的組合物和此類化合物的用途。
[0021] 本發(fā)明還設(shè)及它們的化學(xué)式(Ic)的類似物
[0022]
【背景技術(shù)】
[0023] 2011年，在美國有80,000例的侵襲性耐甲氧西林金色葡萄球菌（S^phylococcus aureus)(MRSA)感染，致使 11,000 人死亡（加 an 等人，Chemical Biology and Drug Design.2013,82,418-428)。多重耐藥細(xì)菌的出現(xiàn)和制藥公司藥物開發(fā)流水線中新抗生素 的缺乏是主要的健康問題(Butler等人，Journal of AnUbiotics. 2011，37,413-425)。自 從2000年W來，僅有四種具有新化學(xué)骨架的抗生素上市：（nig挫燒酬類利奈挫胺 (Xinezolid) (2000年）、Qi)脂膚類達(dá)托霉素(Daptomycin) (2003年）、Qii)截短側(cè)耳素類 瑞他莫林（Retapamul in) (2007年）和（iv)大環(huán)類非達(dá)霉素（Fidaxomicin)(2011年） (Wright. ,Chemistry&Biology.2012,19,3-10)。因此，急需開發(fā)新類型的抗細(xì)菌劑，特別是 針對(duì)新出現(xiàn)的多重耐藥細(xì)菌的抗細(xì)菌劑（Pro jan.Drug Discovery Today. 2008,13,279- 280. !Cooper和化Iaes .Na1:ure. 2011,472，32)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0024] 現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)具有強(qiáng)效殺細(xì)菌活性和未知作用機(jī)理的新型化合物。
[0025] 有利化，巧據(jù)本發(fā)巧提供了化學(xué)式（I)的化合物：
[0026]
[0027] 其中
[0028] 1^1代表-CO-、亞烷基、-烷基-CO-或-CO-烷基-;
[00巧]L2代表-CO-、亞烷基、-烷基-CO-或-CO-烷基-;
[0030] L3代表-CO-、亞烷基、-烷基-CO-或-CO-烷基
[0031 ] Ri代表氨、酷基、氨甲酯基、燒氨基幾基、二烷基氨基幾基、芳基幾基、環(huán)烷基幾基 或雜環(huán)基幾基；
[0032] R2代表任選地取代的烷基、芳烷基或雜芳烷基；
[0033] R3代表氨，或者代表任選地取代的烷基、芳烷基或雜芳烷基；
[0034] R4代表任選地取代的亞烷基、亞締基、亞烘基、亞環(huán)烷基、烷基環(huán)烷基、烷基環(huán)烷基 烷基、芳基、烷基芳基、烷基芳烷基；
[0035] Rs代表氨，或者代表任選地取代的烷基、芳烷基或雜芳烷基；
[0036] Rs代表氨，或者代表任選地取代的烷基、芳烷基或雜芳烷基；
[0037] 條件是取代基R2、化、Rs和Rs中的至少兩個(gè)為芳烷基或雜芳烷基;
[003引 n為0、1、2、3或4;并且
[0039] m為0或 1;
[0040] Q 為-NH2、-NH-C(NH)-N 出或-NH-C(N-烷基）-NH-烷基；
[0041] X 為畑、0或 S;
[0042] Zi 為-C出
[0043] Z2為直接鍵合、亞烷基、亞環(huán)烷基或亞芳基；
[0044] 并且提供了運(yùn)些化合物中的每一種的鹽和溶劑合物，并且提供了用于制備此類化 合物的方法、含有此類化合物的組合物和此類化合物的用途。
[0045] 本發(fā)明還提供化學(xué)式（IC)的化合物
[0046]
[0047] 其中
[004引 11心心、1?1、1?2、1?3、1?4、1?日、1?6、11、111、9心&和22如化學(xué)式（1)中被定義，圣化量取代基 R2、化、化和Rs中的至少兩個(gè)為任選地取代的芳烷基或雜芳烷基
[0049] 并且提供了運(yùn)些化合物中的每一種的鹽和溶劑合物、含有所述化合物的組合物和 此類化合物的用途。
[0050] 下面提到了如何可W獲得化學(xué)式(I)的化合物。
[0051] 化學(xué)式(T)的化合物
[0化2;
[0化3] 其中R'l至R'4、m'和n'具有W下的含義：
[0054] R ' 1代表氨、酷基、氨甲酯基、燒氨基幾基、二烷基氨基幾基、芳基幾基、環(huán)烷基幾基 或雜環(huán)基幾基；
[0055] R'2代表任選地取代的烷基、芳烷基或雜芳烷基；
[0056] R'3代表任選地取代的烷基、芳烷基或雜芳烷基；
[0057 ] R ' 4代表任選地取代的亞烷基、亞締基、亞烘基、亞環(huán)烷基、烷基環(huán)烷基、烷基環(huán)燒 基烷基或烷基芳基；
[0化引 n'為0、1、2、3或4;并且
[0059] m'為0或 1;
[0060] 是當(dāng)使化學(xué)式(II'）的化合物
[0061]
膽)
[0062] 其中3'3、1?'4、111和11具有上面所給出的含義
[0063] 在酷胺/膚偶合試劑存在下與化學(xué)式(Iir)的化合物反應(yīng)
[006^
[00化」 具甲K'1和K'2觀上所巧概足義
[OOd
[0066] 并且用酸進(jìn)行脫保護(hù)時(shí)而獲得。[0067] 化學(xué)式(II'）的化合物是通過使化學(xué)式(IV'）的化合物
"）
[OOd
[00; 合物反應(yīng)而獲得
[007
[007
[007
[007
[007 給物
[007
[0077] 其中R'廓m'如上所述被定義
[0078] 在酷胺/膚偶合試劑存在下與化學(xué)式(VII'）的化合物反應(yīng)時(shí)而獲得
[0079]
[0080] 其中R'3如上所述被定義。
[0081] 化學(xué)式(VI'）的化合物是當(dāng)使化學(xué)式(VIir)的二胺
[0082]
[0083] 其中R'4如上所述被定義并且m'為1
[0084] 與N，妒-二-Boc-S-甲基異硫脈反應(yīng)時(shí)而獲得。
[0085] 1?'1、1?'2、1?'3、1?'4、11'和111'具有如針對(duì)化、1?2、1?3、1?4、11和111所述的優(yōu)選含義。
[0086] 化學(xué)式(VI'）的化合物(其中m'為0)可W通過從化學(xué)文獻(xiàn)中獲知的方法而獲得。
[0087] 根據(jù)化學(xué)式(I)和（Ic)的其它化合物可W W如實(shí)施例中所述的或者鑒于實(shí)施例根 據(jù)從文獻(xiàn)中所獲知的方法而類似地制得。
[0088] 有利地，根據(jù)本發(fā)明還提供了化學(xué)式(Ia)的化合物，該化合物是化學(xué)式(I)的所選 化合物：
[0089]
[0090] 其中
[0091] Ri代表氨、酷基、氨甲酯基、燒氨基幾基或二燒氨基幾基；
[0092] R2代表任選地取代的烷基、芳烷基或雜芳烷基；
[0093] R3代表任選地取代的烷基、芳烷基或雜芳烷基；
[0094] R4代表任選地取代的亞烷基、亞締基、亞烘基、亞環(huán)烷基、烷基環(huán)烷基、烷基環(huán)烷基 烷基或烷基芳基；
[0095] n為0、1、2、3或 4;并且
[0096] m為0或 1;
[0097] 并且提供了運(yùn)些化合物中的每一種的藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑合物、含有所述化 合物的組合物和此類化合物的用途。
[0098] 已發(fā)現(xiàn)化學(xué)式（Ia)的化合物是通過W下工藝而獲得：
[0099]使化學(xué)式(Ia)的化合物
[0100
[0112] 其中R3、R4和m如化學(xué)式(Ia)中被定義[0113] 在酷胺/膚偶合試劑存在下與化學(xué)式(化)的化合物反應(yīng)而獲得
[0101
[0102
[0103
[0104
[0105
[0106
[0107
[0108
[0109
[0110
[0111
[0114]
[0115]
[0116] Ua)的化合物
[0117]
[011 引
[0119] UIa)化合物反應(yīng)時(shí)而獲得
[0120]
[0121]
[0122] aila)的二胺
[0123]
[0124] 其中R4如W上化學(xué)式(Ia)中被定義并且m為！
[01巧]與N，妒-二-Boc-S-甲基異硫脈反應(yīng)時(shí)而獲得。
[0126] 根據(jù)本發(fā)明的第=方面，已發(fā)現(xiàn)根據(jù)本發(fā)明的化學(xué)式（I)或（Ic)的新型化合物作 為抗細(xì)菌劑是非常有效的，還有利地顯示針對(duì)MRSA(耐甲氧西林金黃色葡萄球)的強(qiáng)效殺細(xì) 菌活性。本發(fā)明提供在需要此類治療的受試者中治療疾病、病癥或病況的方法，其中該疾 病、病癥或病況是細(xì)菌感染，如例如皮膚感染(例如巧）、呼吸系統(tǒng)疾病(例如竇炎、肺炎）、食 物中毒或任何其它危及生命的全身性疾病；該方法包括向所述受試者施用化學(xué)式（I)或 (Ic)的化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑合物。
[0127] 在本發(fā)明的第四方面，本發(fā)明設(shè)及化學(xué)式（I)或（Ic)的化合物或者其藥學(xué)上可接 受的鹽或溶劑合物在制造用于治療選自任何細(xì)菌感染(如例如皮膚感染(例如巧）、呼吸系 統(tǒng)疾病(例如竇炎、肺炎）、食物中毒或任何其它危及生命的全身性疾?。┑募膊?、病癥或病 況的藥物中的用途。
[0128] 在本發(fā)明的第五方面，本發(fā)明設(shè)及化學(xué)式（I)或（Ic)的化合物或者其藥學(xué)上可接 受的鹽和溶劑合物用于治療細(xì)菌感染的用途。
[0129] 在另一方面，本發(fā)明設(shè)及化學(xué)式（I)或（Ic)的化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽和 溶劑合物在制造用于治療細(xì)菌引起的疾病、病癥或病況的藥物中的用途。
[0130] 本發(fā)明的另一方面設(shè)及包含化學(xué)式(I)或（Ic)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和 溶劑合物及藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥物組合物。
[0131] 根據(jù)本公開，本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì)想到其它和更多的方面。
[0132] 定義
[0133] W下是可有助于理解本發(fā)明的描述的一些定義。運(yùn)些定義意在作為一般定義并且 絕不應(yīng)將本發(fā)明的范圍僅局限于那些術(shù)語，而是為了更好地理解W下描述才被提出。
[0134] 除非上下文中另有要求或者具體陳述了相反的情況，否則本文中W單數(shù)的整數(shù)、 步驟或元件的形式所敘述的本發(fā)明的整數(shù)、步驟或元件明確地涵蓋所敘述的整數(shù)、步驟或 元件的單數(shù)形式和復(fù)數(shù)形式兩者。
[0135] 在本說明書通篇中，除非上下文中另有要求，否則詞語"包括(comprise)"或其變 化形式如"包括(comprises)"或"包括komprising)"將被理解成意指包括所陳述的步驟或 元件或整數(shù)、或者步驟或者元件或整數(shù)的組群，但不排除任何其它的步驟或元件或整數(shù)或 者元件或整數(shù)的組群。因此，在本說明書的上下文中，術(shù)語"包括(comprising)"表示"主要 地包括，但未必僅僅地包括"。
[0136] 本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解的是，本文中所描述的本發(fā)明易于進(jìn)行除具體描述內(nèi)容W 外的變型和修改。應(yīng)當(dāng)理解的是，本發(fā)明包括所有的此類變型和修改。本發(fā)明還包括在本說 明書中單獨(dú)地或共同地提及或指出的所有的步驟、特征、組合物和化合物，W及所述步驟或 特征的任何組合和全部組合或者任兩個(gè)或更多個(gè)。本文中使用的術(shù)語"烷基"在其含義內(nèi)包 括具有1至10個(gè)碳原子（例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個(gè)碳原子）的單價(jià)（"烷基"）和二價(jià) ("亞烷基"）直鏈或支鏈飽和脂族基團(tuán)。例如，術(shù)語"烷基"包括但不限于：甲基、乙基、1-丙 基、異丙基、1-下基、2-下基、異下基、叔下基、戊基、1,2-二甲基丙基、1,1-二甲基丙基、戊 基、異戊基、己基、4-甲基戊基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、2,2-二甲基下基、3， 3-二甲基下基、1,2-二甲基下基、1,3-二甲基下基、1,2,2-二甲基丙基、1,1,2-二甲基丙基、 2-乙基戊基、3-乙基戊基、庚基、1-甲基己基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、4,4-二甲 基戊基、1,2-二甲基戊基、1,3-二甲基戊基、1,4-二甲基戊基、1,2,3-二甲基下基、1,1,2-二 甲基下基、1，1，3-S甲基下基、5-甲基庚基、1-甲基庚基、辛基、壬基、癸基等。
[0137] 術(shù)語"締基"在其含義內(nèi)包括具有2至10個(gè)碳原子(例如2、3、4、5、6、7、8、9或10個(gè)碳 原子)并且在烷基鏈中的任意處適用時(shí)具有至少一個(gè)E、Z、順式或反式立體化學(xué)的雙鍵的單 價(jià)（"締基"）和二價(jià)（"亞締基"）直鏈或支鏈不飽和脂族控基。締基的示例包括但不限于：乙 締基(ethenyl)、乙締基(vin^)、締丙基、1-甲基乙締基、1-丙締基、2-丙締基、2-甲基-1-丙 締基、2-甲基-1-丙締基、1-下締基、2-下締基、3-下締基、1,3-下二締基、1-戊締基、2-戊締 基、3-戊締基、4-戊締基、1，3-戊二締基、2，4-戊二締基、1，4-戊二締基、3-甲基-2-下締基、 1-己締基、2-己締基、3-己締基、1,3-己二締基、1,4-己二締基、2-甲基戊締基、1-庚締基、2- 庚締基、3-庚締基、1-辛締基、1-壬締基、1-癸締基等。
[0138] 本文中使用的術(shù)語"烘基"在其含義內(nèi)包括具有2至10個(gè)碳原子并且在碳鏈中的任 意處具有至少一個(gè)=鍵的單價(jià)（"烘基"）和二價(jià)（"亞烘基"）直鏈或支鏈不飽和脂族控基。烘 基的示例包括但不限于：乙烘基、1-丙烘基、1-下烘基、2-下烘基、1-甲基-2-下烘基、3-甲 基-1-下烘基、1-戊烘基、1-己烘基、甲基戊烘基、1-庚烘基、2-庚烘基、1-辛烘基、2-辛烘基、 1-壬烘基、1-癸烘基等。
[0139] 本文中使用的術(shù)語"環(huán)烷基"是指環(huán)狀飽和脂族基團(tuán)，并且在其含義內(nèi)包括具有3 至10個(gè)碳原子（例如3、4、5、6、7、8、9、或10個(gè)碳原子）的單價(jià)（"環(huán)烷基"）和二價(jià)（"亞環(huán)燒 基"）的飽和的單環(huán)、二環(huán)、多環(huán)或稠合多環(huán)控基。環(huán)烷基的示例包括但不限于:環(huán)丙基、2-甲 基環(huán)丙基、環(huán)下基、環(huán)戊基、2-甲基環(huán)戊基、3-甲基環(huán)戊基、環(huán)己基等。
[0140] 本文中使用的術(shù)語"芳基"是指具有6至10個(gè)碳原子的單價(jià)（"芳基"）和二價(jià)（"亞芳 基"）的單核、多核、共輛和稠合的芳香控殘基。此類基團(tuán)的示例包括苯基、聯(lián)苯基、糞基、菲 基等。
[0141] 術(shù)語"酷基"意指-C(O)-R基團(tuán)，其中R為任選地取代的C廣C20-烷基、C2-C20-締基、具 有3至7個(gè)碳原子的環(huán)烷基、或具有6或10個(gè)碳原子的芳基、或具有1至3個(gè)選自N、S或0的雜原 子的5至6元環(huán)的雜環(huán)烷基或雜芳基。
[0142] 本文中使用的術(shù)語"雜芳基"及其變體如"雜芳基"或"亞雜芳基"在其含義內(nèi)包括 具有6至20個(gè)原子的單價(jià)（"雜芳基"）和二價(jià)（"亞雜芳基"）的單核、多核、共輛和稠合的芳 基，其中1至6個(gè)原子是選自0、N、NH和S的雜原子。此類基團(tuán)的示例包括化晚基、2,2'-聯(lián)化晚 基、菲咯嘟基、哇嘟基、嚷吩基等。
[0143] 本文中使用的術(shù)語"面素'或變體如"面化物"或"面代"是指氣、氯、漠和艦。
[0144] 本文中使用的術(shù)語"雜原子"或變體如"雜是指0、N、NH和S。
[0145] 本文中使用的術(shù)語"芳烷基"在其含義內(nèi)包括連接到二價(jià)飽和直鏈和支鏈Ci-Cs-亞 烷基的單價(jià)（"芳基"）和二價(jià)（"亞芳基"）的單核、多核、共輛和稠合的芳香控基。
[0146] 本文中使用的術(shù)語"雜芳烷基"在其含義內(nèi)包括連接到二價(jià)飽和直鏈和支鏈Ci-Cs- 亞烷基的單價(jià)（"雜芳基"）和二價(jià)（"亞雜芳基"）的單核、多核、共輛和稠合的芳香控基。
[0147] 優(yōu)選地，芳烷基中的芳基或亞芳基具有6或10個(gè)碳原子。優(yōu)選地，雜芳烷基中的雜 芳基或亞雜芳基形成具有1至3個(gè)選自N、S或0的雜原子的五或六元環(huán)。本文中使用的術(shù)語 "任選地取代的"意指該術(shù)語所指代的基團(tuán)可W是未取代的，或者可W被獨(dú)立地選自下列基 團(tuán)的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代:C廣Cs-烷基、C2-C6-締基、C2-C6-烘基、硫代-C廣Cs-烷基、C3-C8- 環(huán)烷基、C3-C8-環(huán)締基、五至六兀的雜環(huán)烷基、因代基、-COOH、-CON也、Ci-Ce-簇基、因代-Ci- Ce-烷基、因代-C2-C6-烘基、鞋基、Ci-Ce-烷氧基、硫代-Ci-Ce-烷氧基、C^-Ce-締氧基、因代- C廣Ce-烷氧基、因代締氧基、硝基、氨基、硝基-C廣Ce-烷基、硝基締基、硝基- Cs-Ce-烘基、五至六兀環(huán)的硝基雜環(huán)基、Ci-Ce-焼氨基、二-Ci-Ce-焼氨基、C^-Ce-締基氨基、 烘基氨基、C廣Ce-醜基、C^-Ce-鏈締醜基、C2-C6-烘醜基、Ci-Ce-醜基氨基、二-C廣Ce-醜 基氨基、Ci-Cs-醜氧基、Ci-Cs-烷基礦醜氧基、五至六元環(huán)的雜環(huán)基、五至六元環(huán)的雜環(huán)氨 基、五至六兀環(huán)的因代雜環(huán)烷基、Ci-Ce-烷基亞礦醜基、Ci-Ce-烷基鑛氧基、Ci-Ce-焼硫基、 Ci-Cs-醜基硫基、含麟的基團(tuán)（如麟醜基和氧麟基）、具有6至10個(gè)碳原子的芳基、五至六元環(huán) 的雜芳基、在芳基中具有6或10個(gè)碳原子的C廣C4-烷基芳基、五至六元環(huán)的C廣Cs-烷基雜芳 基、氛基、氛酸醋基、異氛酸醋基、-C(0)NH(Ci-C6-烷基)和-C(0)N(Ci-C6-烷基)2。如果使用術(shù) 語"任選地取代的"，則它是指在該術(shù)語后所列出的所有取代基，例如"任選地取代的甲基或 乙基"意指"任選地取代的甲基"或"任選地取代的乙堂'。
[0148] 本發(fā)明在其范圍內(nèi)包括本文中所公開化合物的所有同分異構(gòu)形式，包括所有的非 對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體和對(duì)映異構(gòu)體，除非在化學(xué)式圖中該立體化學(xué)是固定不變的。因此， 化學(xué)式（I)或（Ic)應(yīng)被理解成包括:例如在各種情況下視情況所述化合物的E、Z、順式、反 式、(1〇、（5)、化)、(0)、( + )、和/或(-)形式，除非在化學(xué)式圖中的立體化學(xué)是固定不變的。
[0149] 化學(xué)式和描述中的術(shù)語"Fmoc"或吁moc"是指典型的巧基甲氧基幾基保護(hù)基。
[0150] 化學(xué)式和描述中的術(shù)語"t-Boc"或"Boc"是指典型的叔下氧基幾基保護(hù)基。
[0151] 術(shù)語叩bf"代表2，2，4，6，7-五甲基二氨苯并巧喃-5-橫酷基保護(hù)基。
[0152] 術(shù)語"化學(xué)式(I)或（Ic)的化合物或者其鹽或溶劑合物"或者"化學(xué)式(I)的化合物 或者其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物"意在標(biāo)識(shí)選自由W下所組成的組的化合物:化學(xué)式 (I)或（Ic)的化合物、化學(xué)式(I)或（Ic)的化合物的鹽、化學(xué)式(I)或(Ic)的化合物的藥學(xué)上 可接受溶劑合物或者化學(xué)式(I)或（Ic)的化合物的藥學(xué)上可接受鹽的藥學(xué)上可接受溶劑合 物。
[0153] 術(shù)語"治療有效的"意在限定化合物或藥物組合物的量，或者在組合治療的情況下 活性成分的組合量。
[0154] 除非另有限定，否則本文中用于描述本發(fā)明的術(shù)語"治療"意指施用所述化合物、 藥物組合物或組合W實(shí)現(xiàn)預(yù)防性、姑息性、支持性、恢復(fù)性或治療性的治療。
[0155] 在本文中用于描述本發(fā)明的術(shù)語"預(yù)防性治療"意指向明顯易患相關(guān)病況的受試 者或者群體中的成員施用所述化合物、藥物組合物或組合。
[0156] 本文中用于描述本發(fā)明的術(shù)語"姑息性治療"意指向受試者施用所述化合物、藥物 組合物或組合W改善病況的癥候和/或癥狀，而不必改變相關(guān)病況的進(jìn)展或潛在病因。其非 限制性示例包括疼痛、不適、腫脹或發(fā)熱的減輕。
[0157] 本文中用于描述本發(fā)明的術(shù)語"支持性治療"意指向受試者施用所述化合物、藥物 組合物或組合作為治療方案的一部分，但此類治療并不局限于施用該化合物、藥物組合物 或組合。
[0158] 本文中用于描述本發(fā)明的術(shù)語"恢復(fù)性治療"意指向受試者施用所述化合物、藥物 組合物或組合W改變病況的潛在進(jìn)展或病因。
[0159] 本文中用于描述本發(fā)明的術(shù)語"預(yù)防性治療"意指向受試者施用所述化合物、藥物 組合物或組合W達(dá)到使疾病或病癥完全緩解的目的，或者在此類治療之后所述病癥不可檢 測(cè)。
[0160] 本文中使用的術(shù)語"MIC"意指最低抑菌濃度(MIC)是在過夜培育之后將抑制微生 物的可見生長的抗微生物劑的最低濃度。
[0161] 除非另有說明，否則本文中使用的術(shù)語"本發(fā)明的化合物"或"本發(fā)明的一種化合 物"意指化學(xué)式(I)或（Ic)的化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。
【具體實(shí)施方式】
[0162] 現(xiàn)在將對(duì)根據(jù)第一方面的上述化合物的非限制性例進(jìn)行公開。
[0163] 本發(fā)明的化合物可W W從完全非晶態(tài)變化到完全結(jié)晶態(tài)的固態(tài)連續(xù)體存在。本發(fā) 明的化合物還可W W非溶劑化形式和溶劑化形式兩者存在。術(shù)語"溶劑合物"在本文中用于 描述包含本發(fā)明化合物與化學(xué)計(jì)量量的一種或多種藥學(xué)上可接受的溶劑分子的分子復(fù)合 物。當(dāng)所述溶劑為水時(shí)，采用術(shù)語"水合物"。藥學(xué)上可接受的酸加成鹽可W通過視情況使用 期望的酸而容易地制備。通常，藥學(xué)上可接受的酸加成鹽可W通過如下方式而形成:任選地 在合適的溶劑如有機(jī)溶劑中，使化學(xué)式(I)或（Ic)的化合物與合適的無機(jī)或有機(jī)酸(如氨漠 酸、鹽酸、甲酸、硫酸、硝酸、憐酸、班巧酸、馬來酸、乙酸、甲酸、巧樣酸、酒石酸、苯甲酸、對(duì)甲 苯橫酸、甲橫酸或糞橫酸)反應(yīng)從而產(chǎn)生鹽，該鹽通常是例如通過結(jié)晶和過濾而分離。因此， 化學(xué)式(I)的化合物的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽可W是例如:氨漠酸鹽、鹽酸鹽、甲酸鹽、硫 酸鹽、硝酸鹽、憐酸鹽、班巧酸鹽、馬來酸鹽、乙酸鹽、富馬酸鹽、巧樣酸鹽、酒石酸鹽、苯甲酸 鹽、對(duì)甲苯橫酸鹽、甲橫酸鹽或糞橫酸鹽。
[0164] 例如在本發(fā)明化合物的分離中，可W使用其它非藥學(xué)上可接受的鹽，例如草酸鹽 或=氣乙酸鹽，并且運(yùn)些鹽包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明在其范圍內(nèi)包括所有可能的化 學(xué)計(jì)量形式和非化學(xué)計(jì)量形式的化學(xué)式（I)或（Ic)的化合物的鹽，并且不局限于具體述及 的鹽。
[0165] 本發(fā)明的化合物可W通過化學(xué)式（I)或（Ic)的氨基取代基與合適的酸反應(yīng)而形成 加成鹽。化學(xué)式（I)或（Ic)的化合物的藥學(xué)上可接受的鹽包括它們的酸加成鹽。
[0166] 現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)化學(xué)式（I)或（Ic)的化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑合物尤其可 用于治療由細(xì)菌所引起的疾病、病癥或病況。
[0167] 上面提及了此類病癥或病癥的示例。本發(fā)明的化合物顯示針對(duì)選自金色葡萄球 菌、釀脈鏈球菌（Str巧tococ州S pyogenes)和肺炎鏈球菌（Sheptococ州S pneumoniae)的 細(xì)菌的特別驚人的高活性。
[0168] 本發(fā)明的化合物針對(duì)對(duì)青霉素類型抗生素如甲氧西林(methicillin)和甚至萬古 霉素 (vancomycin)耐藥的菌株的活性也是高的。所述化合物在作為MIC值測(cè)量的驚人地低 的微摩爾水平如或更低下可有效地對(duì)抗細(xì)菌。已獲得約IiiM的MIC值。
[0169] 所述化合物針對(duì)革蘭氏陽性細(xì)菌，包括金色葡萄球菌菌株ATCC 3359UATTC 29213RN 4220、ATCC-BAA-44、ATCC-1720、ATCC-2094、ATCC-33591、ATCC-BAA-1680、ATCC- 8八八-1681和41〇>700699是殺細(xì)菌性的。
[0170] 就向人患者的施用而言，本發(fā)明化合物的日總劑量通常在0.5至2克的范圍，但不 限于該范圍，運(yùn)取決于施用方式。日總劑量可W W單劑量或分劑量施用，并且可W基于醫(yī)生 的判定落在典型范圍外。
[0171] 施用可W是口服或胃腸外或其它方式施用。在本發(fā)明化合物的藥物組合物中可W 使用賦形劑。術(shù)語"賦形劑"涵蓋稀釋劑、載體和輔料。
[0172] 運(yùn)些化合物可W在如例如H丄iberman和L丄achman編著的!"ablets (片劑）第1卷 (Marcel Dekker,化W化rk，1980)中所公開的片劑中施用。
[0173] 本發(fā)明的化合物還可W被直接向血流、肌肉或內(nèi)臟器官中施用。用于胃腸外施用 的合適方式包括:靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、腹腔內(nèi)、銷內(nèi)、屯、室內(nèi)、尿道內(nèi)、胸骨內(nèi)、煩內(nèi)、肌內(nèi)和皮 下。用于胃腸外施用的合適裝置包括針注射器、無針注射器和輸注技術(shù)。
[0174] 所述化合物還可W被局部地向皮膚或粘膜施用，也就是說，皮膚施用或經(jīng)皮施用。 根據(jù)本發(fā)明，已發(fā)現(xiàn)化學(xué)式(I)或（Ic)的化合物尤其可用于此類局部施加，其中它們可W對(duì) 抗耐甲氧西林的金色葡萄球菌菌株。
[0175] 本發(fā)明的化合物還可W被直接向眼或耳施用，通常W在等滲的抑調(diào)節(jié)的無菌生理 鹽水中的微粉化懸浮液或溶液的滴劑的形式被施用。
[0176] 所述化合物還可W被吸入W治療呼吸道的感染?？蒞使用典型的吸入器和吸入制 劑。化學(xué)式(I)或（IC)提供根據(jù)本發(fā)明的化合物的一般定義。
[0177] 化學(xué)式(I)或（Ic)提供根據(jù)本發(fā)明的化合物的一般定義。下面說明了在化學(xué)式(I) 或（IC)中所給出的優(yōu)選取代基或基團(tuán)的范圍：
[017引 1^1優(yōu)選地代表-co-、c廣C3-亞烷基、-打-C2-烷基-CO-或-CO-C廣C2-烷基-。
[0179] L2優(yōu)選地代表-CO-、C廣仿-亞烷基、-打-仿-烷基-CO-或-CO-C廣C2-烷基-。
[0180] L3優(yōu)選地代表-C〇-、C廣C3-亞烷基、-打-C2-烷基-CO-或-CO-C廣C2-烷基-。
[0181 ] Ri優(yōu)選地代表氨、Ci-C2〇-烷基-CO-、C2-C20-締基-CO-、C廣〔2日-烷基-NH-C0-、（〔廣 C20-烷基)2-N-C0-、在芳基部分中具有6或10個(gè)碳原子的芳基幾基、C3-C7-環(huán)烷基幾基或者在 3至6元環(huán)中具有1至3個(gè)選自N、0和S的雜原子的雜環(huán)基幾基。
[0182] R2優(yōu)選地代表任選地取代的C廣Cl廣烷基、苯基-&-C4-烷基、聯(lián)苯基-&-C4-烷基或 糞基-Cl-〇4-烷基D
[0183] R3優(yōu)選地代表氨，或者優(yōu)選地代表任選地取代的C廣Ci2-烷基、苯基-Ci-C廣烷基、聯(lián) 苯基-打烷基或糞基-Ci-C廣烷基。
[0184] R4優(yōu)選地代表任選地取代的Cl-Cl2-亞烷基、C2-C12-亞締基、C2-C12-亞烘基、C3-C7- 亞環(huán)烷基、-Ci-Cs-烷基-C3-C7-環(huán)烷基-、-Ci-Cs-烷基-C3-C7-環(huán)烷基-Ci-Cs-烷基-、-Ci-Cs-燒 基-苯基-或-C廣Cs-烷基-糞基-。
[0185] R日優(yōu)選地代表氨，或者優(yōu)選地代表任選地取代的C廣Ci2-烷基、苯基-C廣C廣烷基、聯(lián) 苯基-打烷基或糞基-Ci-C廣烷基。
[0186] Rs優(yōu)選地代表氨，或者優(yōu)選地代表任選地取代的C廣Ci2-烷基、苯基-Ci-C廣烷基、聯(lián) 苯基-打烷基或糞基-Ci-C廣烷基。
[0187] n優(yōu)選地為0、1、2或3;
[018引 m優(yōu)選地為0或1。
[0189] Q優(yōu)選地為-畑2、-NH-C (NH) -N出或-NH-C (N-C廣C2-烷基)-NH-C廣仿-烷基。
[0190] X優(yōu)選地為NH或0;
[0191] Zi優(yōu)選地為-C出
[0192] Z2優(yōu)選地為直接鍵合、C1-C3-亞烷基、亞環(huán)己基或亞苯基。
[0193] 1^1 更優(yōu)選地代表-CO-、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-C0-或-C0-CH2-。
[0194] L2 更優(yōu)選地代表-CO-、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-C0-或-C0-CH2-。
[0195] L3 更優(yōu)選地代表-CO-、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-C0-或-C0-CH2-。
[0196] Ri 更優(yōu)選地代表氨、Ci-Cis-烷基-CO-、C2-C16-締基-CO-、Ci-Cis-烷基-NH-CO-、（ Ci- Ci6-烷基)2-N-C0-;苯基幾基或者在3至6元環(huán)中具有1至2個(gè)選自N、0和S的雜原子的雜環(huán)基 幾基。
[0197] R澀優(yōu)選地代表任選地面素或打-。-烷基取代的C廣Ci2-烷基、苯基-C廣C2-烷基、聯(lián) 苯基-&-C2-烷基或糞基-C1-C2-烷基。
[019引 R瘦優(yōu)選地代表氨，或者更優(yōu)選地代表任選地面素或C1-C4-烷基取代的Ci-Cu-燒 基、苯基-打-C2-烷基、聯(lián)苯基-Ci-C2-烷基或糞基-Ci-C2-烷基。
[01 99 ] R4更優(yōu)選地代表C2-C6-亞烷基、C2-C6-亞締基、C2-C6-亞烘基、C3-C7-亞環(huán)烷基、 Cs-烷基-C3-C7-環(huán)烷基-、-Ci-Cs-烷基-C3-C7-環(huán)烷基-Ci-Cs-烷基-、-C (COOH) -Ci-Cs-烷基-、- C (CON出)-C抽6-或-C廣Cs-烷基-苯基-。
[0200] R盛優(yōu)選地代表氨，或者更優(yōu)選地代表任選地面素或C廣C4-烷基取代的C廣Ci2-燒 基、苯基-打-C2-烷基、聯(lián)苯基-C1-C2-烷基或糞基-C1-C2-烷基。
[0201] R通優(yōu)選地代表氨，或者更優(yōu)選地代表任選地面素或C1-C4-烷基取代的Ci-Cu-燒 基、苯基-打-C2-烷基、聯(lián)苯基-C1-C2-烷基或糞基-C1-C2-烷基。
[0202] n更優(yōu)選地為0、1、2或3;
[0203] m更優(yōu)選地為0或1。
[0204] Q 更優(yōu)選地為-畑2、-NH-C (NH) -N 出或-NH-C (N-CH3) -NH-C 出。
[02化]X更優(yōu)選地為NH或0。
[0206] Zi更優(yōu)選地為-C出-。
[0207] Z2更優(yōu)選地為直接鍵合、-C出-、亞環(huán)己基或亞苯基；
[020引 ^最優(yōu)選地代表-CO-或-C出-。
[0209] L2最優(yōu)選地代表-CO-或-C出-。
[0210] 13最優(yōu)選地代表-CO-或-C出-。
[0211] Ri最優(yōu)選地代表氨、甲基幾基、乙基幾基、壬基幾基或者在3至6元環(huán)中具有1至2個(gè) 選自N和0的雜原子的雜環(huán)基幾基；
[0212] R2最優(yōu)選地代表任選地面素或C1-C4-烷基取代的芐基、聯(lián)苯基甲基或糞基甲基。
[0213] R3最優(yōu)選地代表氨，或者代表任選地面素或C1-C4-烷基取代的芐基、聯(lián)苯基甲基或 糞基甲基。
[0214] R4最優(yōu)選地代表亞丙基、亞下基、亞戊基、亞下締基、亞下烘基、亞環(huán)己基、-C (COOH) -C3也-、-C (C0NH2) -C抽 6-或-CH2-苯基-。
[0215] Rs最優(yōu)選地代表氨，或者代表任選地面素或C1-C4-烷基取代的芐基、聯(lián)苯基甲基或 糞基甲基。
[0216] Rs最優(yōu)選地代表氨，或者代表任選地面素或C1-C4-烷基取代的甲基、芐基、聯(lián)苯基 甲基或糞基甲基。
[0217] n最優(yōu)選地為0、1或2。
[021引 m最優(yōu)選地為0或1。
[0219] Q 最優(yōu)選地為-畑2、-NH-C (NH)-N 出或-NH-C (N-Ofe)-NH-Ofen
[0220] X最優(yōu)選地為NH或0。
[0。^ Zi最優(yōu)選地為-C出-。
[0222] Z2最優(yōu)選地為直接鍵合、-C出-或亞苯基。
[0223] 化學(xué)式(Ia)提供根據(jù)本發(fā)明的一些所選擇化合物的一般定義。下面說明了在化學(xué) 式(Ia)中所給出的優(yōu)選取代基或者基團(tuán)的范圍：
[0224] Ri 優(yōu)選地代表氨、C 廣C20-烷基-CO-、C2-C20-締基-CO-、C廣C20-烷基-NH-CO-、或（&- C20-烷基)2-N-C0-。
[0225] R2優(yōu)選地代表任選地取代的C廣Cl廣烷基、苯基-C1-C4-烷基、聯(lián)苯基-C1-C4-烷基或 糞基-Cl-〇4-烷基；
[0226] R3優(yōu)選地代表任選地取代的C廣Cl廣烷基、苯基-C1-C4-烷基、聯(lián)苯基-C1-C4-烷基或 糞基-Cl-〇4-烷基；
[0227] R4優(yōu)選地代表任選地取代的Ci-Cu-亞烷基、C2-CU-亞締基、C2-CU-亞烘基、C3-C7- 亞環(huán)烷基、Ci-Cs-烷基-C3-C7-環(huán)烷基、Ci-Cs-烷基-C3-C7-環(huán)烷基-Ci-Cs-烷基、Ci-Cs-烷基-苯 基或C廣Cs-烷基-糞基；
[022引 n優(yōu)選地為1、2或3;并且 [02巧]m優(yōu)選地為1。
[0230] Ri更優(yōu)選地代表氨、C廣Ci6-烷基-CO-、C2-C16-締基-CO-、C廣Ci6-烷基-NH-CO-、或 (Ci-Cis-烷基）2-N-C0-。
[02川 R2更優(yōu)選地代表任選地面素取代的Ci-Ci2-烷基、苯基-C1-C2-烷基、聯(lián)苯基-C1-C2- 烷基或糞基-C廣仿-烷基；
[02創(chuàng) R3更優(yōu)選地代表任選地面素取代的Ci-Ci2-烷基、苯基-C1-C2-烷基、聯(lián)苯基-C1-C2- 烷基或糞基-C廣仿-烷基；
[0233] R4更優(yōu)選地代表C2-C6-亞烷基、C2-C6-亞締基、C2-C6-亞烘基、C3-C廣亞環(huán)烷基、扣- Cs-烷基-C3-C7-環(huán)烷基、Ci-Cs-烷基-C3-C7-環(huán)烷基-Ci-Cs-烷基、-C (COOH) -Ci-Cs-烷基-、-C (CON出)-C抽6-或C廣Cs-烷基-苯基；
[0234] n更優(yōu)選地為1、2或3;并且
[0235] m更優(yōu)選地為1。
[0236] Ri最優(yōu)選地代表氨或者甲基幾基，其中尤其優(yōu)選的是氨；
[0237] R2最優(yōu)選地代表任選地面素取代的芐基、聯(lián)苯基甲基或糞基甲基；
[0238] R3最優(yōu)選地代表任選地面素取代的芐基、聯(lián)苯基甲基或糞基甲基；
[0239] R4最優(yōu)選地代表亞丙基、亞下基、亞戊基、亞下締基、亞下烘基、環(huán)己基、-C(COOH)- C3也-、-C (C0NH2) -C3也-或-CH2-苯基；
[0240] n最優(yōu)選地為2或3。
[0241] 現(xiàn)在對(duì)用于制備化學(xué)式（T)的化合物的工藝進(jìn)行更詳細(xì)描述。
[0242] 在第一反應(yīng)步驟中，在堿存在下使已知的和市售的化學(xué)式(VIir)的二胺與N，N/- 二-Boc-S-甲基異硫脈反應(yīng)。該試劑從Sigma/Aldr ich公司購得。堿可W是通常的酸受體，如 叔胺，優(yōu)選N，N-二異丙基乙胺。合適的溶劑包括惰性有機(jī)溶劑，如控類，優(yōu)選亞甲基二氯化 物(二氯甲燒）。
[0243] 該工藝步驟中的反應(yīng)溫度可W在相對(duì)寬的范圍內(nèi)變化。一般來說，該工藝是在0至 100°C、優(yōu)選15至60°C的溫度下，最優(yōu)選地在室溫下實(shí)施。
[0244] 當(dāng)實(shí)施該工藝步驟時(shí)，化學(xué)式(VIir)的起始材料和試劑通常各自W大致相等的 量被采用。相對(duì)于所述試劑使用過量的化學(xué)式(VIir)的二胺可能有益。
[0245] 后處理(Work up)是通過通常的分離方法，優(yōu)選快速色譜和溶劑的蒸發(fā)而完成。
[0246] 在第二反應(yīng)步驟中，使所獲得的化學(xué)式(VI'）的化合物與化學(xué)式(Vir)的化合物 反應(yīng)?；瘜W(xué)式(Vir)的化合物是已知的或者可W根據(jù)已知的方法制備。例如，此類化合物中 的一種是 W "Fmoc-4-苯基-Phe-Or、"Fmoc-4-苯基-L-Phe-Or 或 "Fmoc-Bip-〇r 從Merck MiIIipore和GLBiochem Qiina公司購得。
[0247]酷胺/膚偶合試劑可W是通常的偶合試劑，如2-(lH-苯并S挫-I-基)-1,1，3,3-四 甲基脈六氣憐酸鹽化BTU)。其它合適的偶合試劑包括N，N'-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、N，N'- 二異丙基碳二亞胺(DIC)、（1-[雙(二甲基氨基)亞甲基]-1H-1，2,3-S挫并[4,5-b]化晚3- 氧六氣憐酸鹽（HATU)、2-(6-氯-IH-苯并S挫-1-基）-1 ,1,3,3-四甲基錠六氣憐酸鹽 化CTU)、苯并S挫-1-基-氧S化咯烷基禱六氣憐酸鹽(PyBop)、6-氯-苯并S挫-1-基氧- S-化咯烷基禱六氣憐酸鹽(Pyclock)或2-氯基-2-巧圣基亞氨基）乙酸乙醋（Oxyma)。優(yōu)選 地，運(yùn)些偶合試劑是在堿如例如叔胺、優(yōu)選N，N-二異丙基胺存在下使用。
[024引該工藝步驟中的反應(yīng)溫度可W在相對(duì)寬的范圍內(nèi)變化。一般來說，該工藝是在0至 100°C、優(yōu)選15至60°C的溫度下，最優(yōu)選在室溫下實(shí)施。
[0249] 當(dāng)實(shí)施該工藝步驟時(shí)，化學(xué)式(VI'）的起始材料和化學(xué)式(Vir)的化合物通常各 自W大致相等的量被采用。使用少量過量的化學(xué)式(VII'）的化合物可能有益。
[0250] 后處理是通過通常的分離方法，優(yōu)選地通過洗涂步驟和溶劑的蒸發(fā)而完成。在室 溫下的溶解和使用堿如1,8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一-7-締化BU)的進(jìn)一步后反應(yīng)W及快速 色譜是可能的。
[0251] 在第=反應(yīng)步驟中，使所獲得的化學(xué)式（IV'）的化合物與化學(xué)式(V'）的化合物反 應(yīng)。化學(xué)式(V'）的化合物是已知的或者可W根據(jù)已知方法制備。例如，此類化合物中的一種 是 W "Fmoc-Arg(Pbf)-〇江'或!^ioc-Arg(Boc)2-OH從Merck Mi 11 ipore或化Biochem公司購 得。
[0252] 酷胺/膚偶合試劑可W是通常的偶合試劑，如2-UH-苯并S挫-1-基)-1，1，3,3-四 甲基脈六氣憐酸鹽化BTU)。其它合適的偶合試劑包括N，N'-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、N，N'- 二異丙基碳二亞胺(DIC)、1-[雙仁甲基氨基)亞甲基]挫并[4,5-b]郵晚3-氧 六氣憐酸鹽化ATU)、2-(6-氯-IH-苯并S挫-1-基)-1，1，3,3-四甲基錠六氣憐酸鹽化CTU)、 苯并S挫-1-基-氧S化咯烷基禱六氣憐酸鹽(PyBop)、6-氯-苯并S挫-1-基氧-S-化咯燒 基備六氣憐酸鹽(Pyclock)或2-氯基-2-巧圣基亞氨基）乙酸乙醋(Oxyma)。優(yōu)選地，運(yùn)些偶 合試劑是在堿如例如叔胺、優(yōu)選N，N-二異丙基胺存在下使用。
[0253] 合適的溶劑包括惰性有機(jī)溶劑，如二甲基甲酯胺。
[0254] 該工藝步驟中的反應(yīng)溫度可W在相對(duì)寬的范圍內(nèi)變化。一般來說，該工藝是在0至 100°C、優(yōu)選15至60°C的溫度下，最優(yōu)選地在室溫下實(shí)施。
[0255] 當(dāng)實(shí)施該工藝步驟時(shí)，化學(xué)式（IV'）的起始材料和化學(xué)式(V'）的化合物通常各自 W大致相等的量被采用。使用過量的化學(xué)式(V'）的化合物可能有益。
[0256] 后處理是通過通常的分離方法，優(yōu)選地通過洗涂步驟和溶劑的蒸發(fā)而完成。在室 溫下的溶解和使用堿如1,8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一-7-締化BU)或贓晚的進(jìn)一步后反應(yīng)W 及快速色譜是可能的。
[0257] 在第四反應(yīng)步驟中，使所獲得的化學(xué)式（II'）的化合物與化學(xué)式（Iir)的化合物 反應(yīng)?；瘜W(xué)式(Iir)的化合物是已知的或者可W根據(jù)已知方法制備。例如，此類化合物中的 一種是 W "Fmoc-4-苯基-Phe-OH"或 "Fmoc-Bip-〇H"從Merck Mi 11 ipore或化 Biochem公司 購得。它也可W從Creosalus Advanced QiemTech公司購得。
[0258] 酷胺/膚偶合試劑可W是通常的偶合試劑，如2-UH-苯并S挫-1-基)-1，1，3,3-四 甲基脈六氣憐酸鹽化BTU)。其它合適的偶合試劑包括N，N'-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、N，N'- 二異丙基碳二亞胺(DIC)、（1-[雙(二甲基氨基)亞甲基]-1H-1，2,3-S挫并[4,5-b]化晚-3- 氧六氣憐酸鹽（HATU)、2-(6-氯-IH-苯并S挫-1-基）-1 ,1,3,3-四甲基錠六氣憐酸鹽 化CTU)、苯并S挫-1-基-氧S化咯烷基鱗六氣憐酸鹽(PyBop)、6-氯-苯并S挫-1-基氧- S-化咯烷基傭六氣憐酸鹽(Pyclock)或2-氯基-2-巧圣基亞氨基）乙酸乙醋（Oxyma)。優(yōu)選 地，運(yùn)些偶合試劑是在堿如例如叔胺、優(yōu)選N，N-二異丙基胺存在下使用。
[0259] 合適的溶劑包括惰性有機(jī)溶劑，如二甲基甲酯胺。
[0260] 該工藝步驟中的反應(yīng)溫度可W在相對(duì)寬的范圍內(nèi)變化。一般來說，該工藝是在0至 100°C、優(yōu)選地15至60°C的溫度下，最優(yōu)選地在室溫下實(shí)施。
[0261] 當(dāng)實(shí)施該工藝步驟時(shí)，化學(xué)式（IV'）的起始材料和化學(xué)式(V'）的化合物通常各自 W大致相等的量被采用。使用過量的化學(xué)式(V'）的化合物可能有益。
[0262] 后處理是通過通常的分離方法，優(yōu)選地通過洗涂步驟和溶劑的蒸發(fā)而完成。在室 溫下的溶解和使用堿如二氮雜雙環(huán)十一締(DBU)或贓晚的進(jìn)一步后反應(yīng)W及快速色譜是可 能的。
[0263] 化學(xué)式（T)的化合物可W由它們的前體通過與強(qiáng)有機(jī)酸如=氣乙酸反應(yīng)而獲得。 此類有機(jī)酸必須能夠去除化f和Boc部分。
[0264] 該工藝步驟中的反應(yīng)溫度可W在相對(duì)寬的范圍內(nèi)變化。一般來說，該工藝是在0至 100°C、優(yōu)選15至60°C的溫度下，最優(yōu)選地在室溫下實(shí)施。
[0265] 后處理是通過通常的分離方法，優(yōu)選地通過溶劑的蒸發(fā)、重新溶解、色譜和HPLC而 完成。
[0266] 本文中所公開的其它化合物也可W W類似于化學(xué)式（T)的化合物的方式被合成 或者可W利用本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的教科書如Amino acids,Peptides and Proteins in (Organic化emis化y(有機(jī)化學(xué)中的氨基酸類、膚類和蛋白質(zhì)類），A.B.化曲es編著，第4 卷;Wi 1 ey-VCH，德國，2011年中所公開的已知方法被合成。
[0267] 實(shí)施例 [026引材料和方法
[0269] 在下面所描述的實(shí)施例中，除非另有說明，否則W下描述中的所有溫度都是W攝 氏度表示，并且除非另有說明，否則所有的份數(shù)和百分比均W重量計(jì)?？捎糜诤铣苫衔锏?試劑可從商業(yè)供應(yīng)商如Sigma-Al化ich Pte有限公司（Singapore 117528,新加坡），Merck Millipore、GL Biochem Qiina或Creosalus Advanced 化emtech及其它供應(yīng)商購得，并且 除非另有說明，否則是在無需進(jìn)一步純化的情況下使用，或者根據(jù)本領(lǐng)域中已知的技術(shù)而 獲得或制備。
[0270] HPLC是在化imadzu Prominence系統(tǒng)上進(jìn)行。質(zhì)譜法是使用化imadzu LC-MS系統(tǒng) 進(jìn)行。
[0271] 用于Ih(400 . 13MHz)和"C( 100.6 IMHz)核的所有NMR實(shí)驗(yàn)都是在Bruker 叫化ashie 1 d 400+NMR波譜儀中進(jìn)行。醒R譜是參照四甲基硅烷內(nèi)標(biāo)（Ih和1化的0.0 Oppm)或 者CDsOD的溶劑峰(3.31ppm和49. Oppm) Wppm報(bào)告。當(dāng)報(bào)告峰多重性時(shí)，使用W下的縮寫：S =單峰、d =雙峰、t = S重峰、q=四重峰、m=多重峰、br =寬峰、dd =雙重雙峰、化=雙重S 重峰、bs =寬單峰。當(dāng)給出偶合常數(shù)時(shí)，它是W赫茲報(bào)告。
[0272] 實(shí)施例1:化合物la(Bip-Arg-Bip-脈基下胺(agmantine))的制備
[0273]
[0274] 化學(xué)式祖她2化〇〇3 [02巧]精確質(zhì)量:732.4224
[0276] 分子量:732.9168
[0277] 步驟 1:
[027引將1,4-二氨基下燒（0.5mmol，44mg)、N，N-二-(叔下氧基幾基）-S-甲基異硫脈 (0.4mmol，116mg)和N，N-二異丙基乙胺化IPEA;lmmol，175化)溶解于無水C出Cl2(6mL)中。將 該混合物在25°C下在化氣氛中攬拌16小時(shí)，通過快速色譜使用C出CW甲醇梯度對(duì)所得到的 鳥巧酸化胺(guanylated amine)進(jìn)行純化并且使用MS進(jìn)行監(jiān)測(cè)。真空下去除溶劑而產(chǎn)生無 色油狀物(79mg，0.24mmol，60%)。
[0279] 步驟 2:
[0280] 將 Fmoc-Bip-OH(0.264mmol)、皿 TU(0.48mmol)、DI 陽 A(0.72mmol)和二甲基甲酯胺 (DMFaomL)添加到該油狀物中，并且將該混合物在25°C下攬拌1小時(shí)。
[0281] 步驟3:將內(nèi)容物溶解于乙酸乙醋（30mL)中，并且用鹽水(50mL)洗涂S次。真空下 去除有機(jī)相而產(chǎn)生黃色凝膠，將該凝膠溶解于C出Cl2 (IOmL)中。
[0282] 步驟 4:
[0283] 將DBU (0.36mmo 1，5化L)添加到該混合物中，并且在25 °C下攬拌1小時(shí)。通過快速色 譜使用C出C12/甲醇梯度對(duì)中間體進(jìn)行純化并且使用MS進(jìn)行監(jiān)測(cè)。在真空下去除溶劑而產(chǎn)生 無色的油狀物(0.20mmol ,83% )。
[0284] 步驟 5:
[0285] 將Fmoc-Arg(饑f )-OH(0.264mmol)、皿TU(0.48mmol)、DI陽A(0.72mmol)和二甲基 甲酯胺(DMFaOmL)添加到該油狀物中，并且將該混合物在25°C下攬拌I小時(shí)。
[0286] 步驟 6:
[0287] 重復(fù)步驟3和4W去除Fmoc。
[028引步驟7:
[0289] 重復(fù)步驟2。
[0290] 步驟 8:
[0291] 重復(fù)步驟巧日4W去除Fmoc。
[0292] 步驟 9:
[0 巧 3]將 TFA:C 此(：12(1.51111^，95:5￥八）添加到81口-4巧。6門-81口-脈基下胺（8〇。）2中，并 且在室溫下攬拌1小時(shí)。
[0巧4] 步驟10:
[OWS]利用徐緩的化(g)氣流吹掉過量的TFA:C此Cb而獲得黃色油狀物。將該油狀物重新 溶解于MeOH中并且通過HPLC(水和乙臘為溶劑)進(jìn)行純化，保留時(shí)間為約16.5分鐘，產(chǎn)生作 為白色粉末的目標(biāo)產(chǎn)物（Bip-Arg-Bip-脈基下胺；BRB-Ag; ETC-2016975 )(4. Img， 0.006mmol，總產(chǎn)率6%)。
[0296] 電噴霧電離-質(zhì)譜圖化SI-MS)中顯示367.5[M+2扣2+、733.4[M+H]+和755.4[M+化]+ 處的=個(gè)特征峰。
[0297] 將該質(zhì)譜圖示于圖Ia中。
[0巧引 NMR譜數(shù)據(jù)：Ih NMR(400MHz，CD30D)Sl. 20-1.77(細(xì)，m)，2.75-3.24( l0H，m)，4.07， 4.33,4.49(lH，m，a-Hs)，7.10-7.52( 18H，m，芳香控）；"C IOOMHz，CD30D)S24.6,25.6， 26.0,28.9,36.9,37.5,38.3,40.5,40.7(亞甲基Cs) ,52.9,54.0，54.8(a-Cs) ,126.3( X2)， 126.5(X2),126.6(X2),126.9,127.1,127.2(X2),128.4(X2),128.5(X2),129.5(X 2) ,129.7( X2) ,132.9,135.8,139.6,140.3，140.4,140.6(芳香控），157.2,157.3(脈輸）， 168.3,171.4,171.9(C = 0)。
[0299] 將Ih和1? NMR譜分別示于圖化和圖Ic中。
[0300] 實(shí)施例化:用于固相合成的提出方案(24個(gè)步驟）
[030U 1.經(jīng)60分鐘利用CHsCb(IOmL)中的DIPEA( 5. Ommol，5 當(dāng)量）將 Fmoc-Bip-OH (5.Ommol，5當(dāng)量)固定到2-氯S苯甲基氯樹脂（1 .Ommol規(guī)模）。
[030^ 2.過濾掉過量的溶劑/試劑，并且用C此Cl2(約10mLX2)、C曲0H(約10mLX2)接著用 DMF(約IOmL X 2)洗涂樹脂。
[0303] 3.使用贓晚:DMF(20% v/v)通過攬拌和微波(40W，65°C，5min)去除Fmoc。
[0304] 4.過濾掉過量的溶劑/試劑，并且用DMF(約1 OmL X 2 )、C出OH(約1 OmL X 2)接著用 DMF(約IOmL X 2)洗涂樹脂。
[030引 5.將 Fmoc-Arg(Pbf )-OH(5.0mmol，5 當(dāng)量）、HBTU(5.0mmol，5當(dāng)量）、DIPEA (5. Ommo 1，5當(dāng)量)溶解于DMF(10血）中，并且使該混合物與樹脂和微波(40W，65 °C，Omin)反 應(yīng)。
[0306] 6 .過濾掉過量的溶劑/試劑，并且用DMF(約1 OmL X 2 )、C出OH(約1 OmL X 2)接著用 DMF(約IOmL X 2)洗涂樹脂。
[0307] 7.重復(fù)步驟3。
[030引 8.重復(fù)步驟4。
[0309] 9.將化〇。-81口-0化5.0111111〇1，5當(dāng)量）、皿1'1](5.0111111〇1，5當(dāng)量）、01口64(5.0111111〇1，5當(dāng) 量)溶解于DMF(IOmL)中，并且使該混合物與樹脂和微波(40W，65°C，IOmin)反應(yīng)。
[0310] 10.重復(fù)步驟4。
[0：3川 11.重復(fù)步驟3。
[0312] 12.重復(fù)步驟4。
[0；313] 13.將 BoC2〇(Boc-酸??；5.0mmol，5當(dāng)量）和DIPEA(5.0mmol，5當(dāng)量）溶解于DMF (IOmL)中，并且使該混合物與樹脂和微波(40W，65°C，IOmin)反應(yīng)。
[0314] 14.過濾掉過量的溶劑/試劑，并且用DMF(約IOmL X 2)、C曲OH(約IOmL X 2)接著用 C出Cl 2 (約1 OmL X 2)洗涂樹脂。
[0315] 15.將C出Cl2中的10%乙酸(v/v)添加到樹脂中并在室溫下攬拌60分鐘。
[0316] 16.將該混合物過濾并且用NaHC〇3中和該溶液直至看不到冒泡。
[0317] 17.添加C此Cb和鹽水。將有機(jī)層真空濃縮而獲得作為黃色油狀物的粗制Bip-Arg (Pbf)-Bip-OHo
[031引 18.在C此亂中使1,4-二氨基T燒(2mmol，2當(dāng)量）與1,3-雙（叔-T氧基幾基)-2-甲 基-2-異硫脈(可從Sigma公司獲得，Immol)和DIPEA(6mmol，6當(dāng)量)反應(yīng)60分鐘。
[0319] 19.利用快速色譜使用己燒、EtOAc、C出Cl2和C曲OH來純化該混合物，而獲得作為白 色固體的畑2-(C出)廣脈(B0C)2。
[0320] 20.將粗制Bip-Arg(Pbf)-Bip-OH與NH2-(C此）4-脈（Boc)2、EDC(1.2mmol)和HO化 (1.2mmol)在DMF( 5mL)中混合，并且使該混合物在室溫下反應(yīng)過夜。
[0321] 21.利用乙酸乙醋/鹽水萃取該反應(yīng)混合物并且將有機(jī)層真空濃縮，而獲得黃色油 狀物。
[0322] 22.用TFA和兩滴水利用微波(40W，65°C，IOmin)去除Boc和Pbf。
[0323] 23.用化氣流吹掉過量的TFA(對(duì)于ImL,約20min)，而獲得作為黃色油狀物的粗制 目標(biāo)產(chǎn)物。
[0324] 24.利用打8反相HPLC來純化該黃色油狀物。
[03巧]實(shí)施例2:生物活性測(cè)量
[0326] 在W下測(cè)定中測(cè)試了工作實(shí)施例的化合物的生物活性：
[0327] 使用無菌環(huán)，從過夜瓊脂板中選出具有相同形態(tài)外觀的3至5個(gè)分離菌落。將運(yùn)些 菌落轉(zhuǎn)移至含有5mL液體培養(yǎng)基（即MuelIer-Hinton肉湯）的錐形瓶中。在22化pm下的搖床 中在37°C下培育該肉湯，直至其濁度達(dá)到等于馬克法蘭氏標(biāo)準(zhǔn)(McFarland S化ndarcOO. 5 (對(duì)應(yīng)于IX IO8C化/mL)的濁度。取決于被測(cè)試的細(xì)菌，該培養(yǎng)生長步驟將需要1-2小時(shí)。 [03%]在此停頓期的期間，制備抗細(xì)菌稀釋液。因此，將抗細(xì)菌儲(chǔ)備溶液稀釋于Mueller- 化nton肉湯中。將DMSO的濃度保持在5%。將10化L的抗細(xì)菌溶液分配至一排的第一個(gè)孔中。 將50化含0.5%DMS0的培養(yǎng)基分配至剩余的孔中。通過將50化培養(yǎng)基從第一個(gè)孔(含有最高 濃度的抗細(xì)菌劑)轉(zhuǎn)移至第二個(gè)孔中并且像運(yùn)樣繼續(xù)操作直至該行中的第10個(gè)孔，實(shí)現(xiàn)2倍 系列稀釋。將最后SOiiL丟棄，使得每個(gè)孔中含有SOiiL的各抗細(xì)菌稀釋液。
[0329] 第11個(gè)孔用作生長對(duì)照孔(含有細(xì)菌接種物、無抗細(xì)菌劑的培養(yǎng)基），而第12個(gè)孔 是無菌對(duì)照孔(僅有培養(yǎng)基）。表1示出了非典型的樣品布置。
[0330] 將W上制備的細(xì)菌懸浮液充分地混合，并且Wl: 100的倍數(shù)稀釋于無菌培養(yǎng)基中。 將50化的細(xì)菌懸浮液接種于各孔和生長對(duì)照孔中。運(yùn)導(dǎo)致各孔中5 X IO5C化/血的最終期望 接種物。向無菌對(duì)照孔中，代替細(xì)菌懸浮液添加50化的無菌培養(yǎng)基。在對(duì)板進(jìn)行接種之后立 即從生長對(duì)照孔中取出10化的等分試樣并將其移液至容納99化L無菌肉湯的無菌微量離屯、 管化ppendorf tube)中。通過滿旋將其充分混合。通過將10化L移液至90化L的無菌肉湯中 并將其充分混合，而將該懸浮液進(jìn)一步稀釋（1:10)。將兩種稀釋液中的每一種的10化L置于 兩個(gè)不同的無抗細(xì)菌劑的瓊脂板上。使用無菌細(xì)胞涂鋪器(spreader)來涂鋪該液體。然后， 用透明的粘合膜將該板密封。
[0331] 將微量滴定板和瓊脂板在37°C下培育16-20小時(shí)或者直至獲得滿意的生長。第二 天對(duì)瓊脂板上的菌落進(jìn)行計(jì)數(shù)，W驗(yàn)證接種了正確數(shù)量的Cfu。將板在SpectraMax分光光度 計(jì)中攬動(dòng)90秒，并且記錄板中所有孔的ODsoo。
[0332] 表1:用于基于細(xì)胞的測(cè)定的96孔板的設(shè)置的典型板布置。
[0333]
[0334] GC:生長對(duì)照
[0335] SC:無菌對(duì)照
[0336] 實(shí)施例1(化合物la)的化合物顯示針對(duì)MRSA(ATCC 33591)、金黃色葡萄球菌（RN 4220)和金黃色葡萄球菌（ATCC 29123)的3.125iiM的MIC值；和針對(duì)肺炎鏈球菌（ATCC 49619)和釀脈鏈球菌(ARC 838)的6.25咖的MIC值。在金黃色葡萄球菌測(cè)試中，該化合物具 有低于市售抗細(xì)菌化合物利奈挫胺和達(dá)托霉素的MIC值。在鏈球菌測(cè)試中，它顯示至少相對(duì) 于達(dá)托霉素的改進(jìn)。
[0337] 該化合物還顯示對(duì)于糞腸球菌化.faecal is)的活性。
[033引圖2顯出在將抗細(xì)菌劑稀釋之后在其各自的MIC(左側(cè)為實(shí)施例1a的化合物，右側(cè) 為利奈挫胺）下針對(duì)金黃色葡萄球菌(ATCC 29213)的殺細(xì)菌活性。左側(cè)的圖顯示在用實(shí)施 例1的化合物在其MIC下處理后，甚至在將該抗細(xì)菌劑稀釋之后細(xì)菌仍然是死亡的，運(yùn)表明 該化合物具有殺細(xì)菌的作用方式。右側(cè)的圖顯示在用利奈挫胺在其MIC下處理后，在將該藥 物稀釋之后細(xì)菌能夠重新生長，運(yùn)表明利奈挫胺是抑制細(xì)菌的。
[0339] 實(shí)施例3:合成的化學(xué)式(Ia)的化合物
[0340] 根據(jù)本發(fā)明的工藝或已知的方法，已合成出W下的化學(xué)式（Ia)的其它化合物并且 確定了它們針對(duì)MRSA(ATCC 33591)和金黃色葡萄球菌(ATCC 29213)的MIC值：
[0344] Bip 代表
[0345] Na 地代：
[0%6]圖3a至圖3j顯出了化合物2a至Ila的質(zhì)譜。
[0347] 實(shí)施例4:化合物(A)的制備
[0348] 已根據(jù)W下工藝制備了化學(xué)式(A)的化合物。
[034
[0350」在第一反應(yīng)步驟中，在堿存在下使已知的和市售的1,4-二氨基下燒與N，N/ -二- Boc-S-甲基異硫脈反應(yīng)。該試劑從Sigma/Aldri Ch公司購得。堿可W是通常的酸受體，如叔 胺，優(yōu)選N，N-二異丙基乙胺。合適的溶劑包括惰性有機(jī)溶劑，如控類，優(yōu)選亞甲基二氯化物 (二氯甲燒））。
[0351 ]該工藝步驟中的反應(yīng)溫度可W在相對(duì)寬的范圍內(nèi)變化。一般來說，該工藝是在0至 100°C、優(yōu)選15至60°C的溫度下，最優(yōu)選地在室溫下實(shí)施。
[0352] 當(dāng)實(shí)施該工藝步驟時(shí)，起始材料和試劑通常各自W大致相等的量被采用。相對(duì)于 試劑使用過量的二胺可能有益。
[0353] 后處理是通過通常的分離方法，優(yōu)選地化巧伍譜前您*11的泉貨而告巧。
[0354] 在第二反應(yīng)步驟中，使所獲得的化學(xué)5 巧化合物與化 學(xué)5
均化合物(該化合物可W根據(jù)已知方法制備）反應(yīng)。例如，此 類化合物中的一種是 W "Fmoc-4-苯基-D-Phe-Or、"Fmoc-4-苯基-D-Phe-Or 或"Fmoc-D- Bip-OH"從Merck Millipore、GL Biochem China或Creosalus Advanced Chemtech公司貝勾 得。
[0%日]酷胺/膚偶合試劑可W是通常的偶合試劑，如2-UH-苯并S挫-1-基)-1，1，3,3-四 甲基脈六氣憐酸鹽化BTU)。其它合適的偶合試劑包括N，N'-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、N，N'- 二異丙基碳二亞胺(DIC)、1-[雙仁甲基氨基)亞甲基]挫并[4,5-b]郵晚3-氧 六氣憐酸鹽化ATU)、2-(6-氯-IH-苯并S挫-1-基)-1，1，3,3-四甲基錠六氣憐酸鹽化CTU)、 苯并S挫-1-基-氧S化咯烷基鱗六氣憐酸鹽(PyBop)、6-氯-苯并S挫-1-基氧-S-化咯燒 基鱗六氣憐酸鹽(Pyclock)或2-氯基-2-巧圣基亞氨基）乙酸乙醋(Oxyma)。優(yōu)選地，運(yùn)些偶 合試劑是在堿如例如叔胺、優(yōu)選N，N-二異丙基胺存在下使用。
[0356] 該工藝步驟中的反應(yīng)溫度可W在相對(duì)寬的范圍內(nèi)變化。一般來說，該工藝是在0至 100°C、優(yōu)選地15至60°C的溫度下，最優(yōu)選地在室溫下實(shí)施。
[0357] 當(dāng)實(shí)施該工藝步驟時(shí)，起始材料通常各W大致相等的量被采用。使用少量過量的 化合物Fmoc-4-苯基-Phe-OH可能有益。
[0358] 后處理是通過通常的分離方法，優(yōu)選地通過洗涂步驟和溶劑的蒸發(fā)而完成。在室 溫下的溶解和使用堿如1,8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一-7-締化BU)的進(jìn)一步后反應(yīng)W及快速 色譜是可能的。
[0359] 在第=反應(yīng)步驟中，使所獲得的化學(xué)式
的化合物與化學(xué) 式
均化合物中的一種反應(yīng)。
[0360] 此類化合物是已知的或者可W根據(jù)已知方法制備。例如，此類化合物中的一種是 W "Fmoc-D-Arg(饑f )-〇H"或 "Fmoc-D-Arg(Boc)2-OH"從Merck Mi Ilipore、GL Biochem、或 Creosalus Advanced Qiemtech公司購得。
[0361] 酷胺/膚偶合試劑可W是通常的偶合試劑，如2-(lH-苯并S挫-1-基)-l，l，3,3-四 甲基脈六氣憐酸鹽化BTU)。其它合適的偶合試劑包括N，N'-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、N，N'- 二異丙基碳二亞胺(DIC)、1-[雙仁甲基氨基)亞甲基]挫并[4,5-b]郵晚3-氧 六氣憐酸鹽化ATU)、2-(6-氯-IH-苯并S挫-I-基)-1，1，3,3-四甲基錠六氣憐酸鹽化圳1])、 苯并S挫-1-基-氧S化咯烷基鱗六氣憐酸鹽(PyBop)、6-氯-苯并S挫-1-基氧-S-化咯燒 基鱗六氣憐酸鹽(Pyclock)或2-氯基-2-巧圣基亞氨基）乙酸乙醋(0巧ma)。優(yōu)選地，運(yùn)些偶 合試劑是在堿如例如叔胺、優(yōu)選N，N-二異丙基胺存在下使用。
[0362] 合適的溶劑包括惰性有機(jī)溶劑，如二甲基甲酯胺。
[0363] 該工藝步驟中的反應(yīng)溫度可W在相對(duì)寬的范圍內(nèi)變化。一般來說，該工藝是在0至 100°C、優(yōu)選15至60°C的溫度下，最優(yōu)選地在室溫下實(shí)施。
[0364] 當(dāng)實(shí)施該工藝步驟時(shí)，起始材料和化學(xué)式的化合物通常各自W大致相等的量被采 用。使用過量的Fmoc-D-A;rg (Pbf) -OH 或 Fmoc-D-Arg (Boc) 2-OH 可能有益。
[0365] 后處理是通過通常的分離方法，優(yōu)選地通過洗涂步驟和溶劑的蒸發(fā)而完成。溶解 和在室溫下使用堿如1,8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一-7-締(D腳)的進(jìn)一步后反應(yīng)W及快速色 譜是可能的。
[0366] 在第四反應(yīng)步驟中，使所獲得的化學(xué)式 的
化合物與化學(xué) 的化合物(該化合物是已知的或者可W根據(jù)已 知的方法制備;僅/^。
[0367] 例如，此類化合物中的一種是W "Fmoc-4-苯基-D-Phe-OH"、"Fmoc-4-苯基-D-Phe- 0江'或"Fmoc-D-Bip-OH"從Merck Millipore、GL Biochem China或Creosalus Advanced Qiemtech公司購得。
[036引酷胺/膚偶合試劑可W是通常的偶合試劑，如2-UH-苯并S挫-1-基)-1，1，3,3-四 甲基脈六氣憐酸鹽化BTU)。其它合適的偶合試劑包括N，N'-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、N，N'- 二異丙基碳二亞胺(DIC)、1-[雙(二甲氨基)亞甲基]-1H-1，2,3-S挫并[4,5-b]化晚3-氧六 氣憐酸鹽化ATU)、2-(6-氯-IH-苯并S挫-1-基)-1，1，3，3-四甲基錠六氣憐酸鹽化CTU)、苯 并S挫-1-基-氧S化咯烷基禱六氣憐酸鹽(PyBop)、6-氯-苯并S挫-1-基氧-S-化咯烷基 禱六氣憐酸鹽(Pyclock)或2-氯基-2-巧圣基亞氨基）乙酸乙醋(0巧ma)。優(yōu)選地，運(yùn)些偶合 試劑是在堿如例如叔胺、優(yōu)選N，N-二異丙基胺存在下使用。
[0369] 合適的溶劑包括惰性有機(jī)溶劑，如二甲基甲酯胺。
[0370] 該工藝步驟中的反應(yīng)溫度可W在相對(duì)寬的范圍內(nèi)變化。一般來說，該工藝是在0至 100°C、優(yōu)選地15至60°C的溫度下，最優(yōu)選地在室溫下實(shí)施。
[0371] 當(dāng)實(shí)施該工藝步驟時(shí)，反應(yīng)物通常各自W大致相等的量被使用。使用過量的化合 物Fmoc-4-苯基-D-Phe-OH可能有益。
[0372] 后處理是通過通常的分離方法，優(yōu)選地通過洗涂步驟和溶劑的蒸發(fā)而完成。在室 溫下的溶解和使用堿如二氮雜二環(huán)十一稀(DBU)的進(jìn)一步后反應(yīng)W及快速色譜是可能的。
[0373] 最后，獲得W下化學(xué)式的化合物的前體：
[0374]
[0375] 化學(xué)式(A)的化合物是由該前體通過與強(qiáng)有機(jī)酸如=氣乙酸反應(yīng)而獲得。此類有 機(jī)酸必須能夠去除化f和Boc部分。
[0376] 該工藝步驟中的反應(yīng)溫度可W在相對(duì)寬的范圍內(nèi)變化。一般來說，該工藝是在0至 100°C、優(yōu)選地15至60°C的溫度，最優(yōu)選地在室溫下實(shí)施。
[0377] 后處理是通過通常的分離方法，優(yōu)選地通過溶劑的蒸發(fā)、重新溶解、色譜和HPLC而 完成。
[0378] 實(shí)施例4a:其它制備實(shí)施例:用于制備化學(xué)式(A)的化合物的合成方案
[0379]
[0380] 1.經(jīng) 60 分鐘利用CHsCb(IOmL)中的 DIPEA( Immol，0.174mL，2 當(dāng)量）將。111〇。-(0- Bip)-〇H(lmmol ,463.5mg，2當(dāng)量）固定到2-氯S苯甲基氯樹脂（510mg，0.5mmol規(guī)模）。
[03川 2.過濾掉過量的溶劑/試劑，并且用C此Cl2(約IOmLX 2)、C曲OH(約IOmL X 2)接著用 DMF(約IOmL X 2)洗涂樹脂。
[0382] 3.利用贓晚:DMF( 20 % v/v)通過在室溫下攬拌30分鐘而去除Fmoc。
[0383] 4.過濾掉過量的溶劑/試劑，并且用DMF(約IOmL X 2)、C出OH(約IOmL X 2)接著用 DMF(約IOmL X 2)洗涂樹脂。
[0384] 5 .將Fmoc-(D-Arg) -OH( Immo 1，648.7mg，2 當(dāng)量）、皿TU(Immo 1，380mg，2 當(dāng)量）、 DIPEA(lmmol，0.174mL，2當(dāng)量)溶解于DMF(IOmL)中，使該混合物與樹脂在室溫下反應(yīng)60分 鐘。
[0385] 6.重復(fù)步驟4。
[03化]7.重復(fù)步驟3。
[0387] 8.重復(fù)步驟4。
[038 引 9.將 Fmoc-(D-Bip)-OH(lmmol，463.5mg，2當(dāng)量）、皿TU(lmmol，380mg，2當(dāng)量）、 DIPEA(lmmol，0.174mL，2當(dāng)量)溶解于DMF(IOmL)中，使該混合物在室溫下與樹脂反應(yīng)60分 鐘。
[0389] 10.重復(fù)步驟4。
[0390] 11.重復(fù)步驟3。
[0391] 12.重復(fù)步驟4。
[0392] 13.將 6〇。20(1111111〇1，218.3111邑，2當(dāng)量）和01陽4(1111111〇1，0.1741111，2當(dāng)量）溶解于01尸 (IOmU中，并且使該混合物與樹脂在室溫下反應(yīng)60分鐘。
[0393] 14.過濾掉過量的溶劑/試劑，并且用DMF(約1 OmL X 2)、C曲OH(約1 OmL X 2)接著用 C出Cl 2 (約1 OmL X 2)洗涂樹脂。
[0394] 15.將C出Cl2中的10%乙酸(v/v)添加到樹脂中并在室溫下攬拌60分鐘。
[03M] 16.將該混合物過濾并且用NaHC〇3中和該溶液直至看不到冒泡。
[0396] 17.用C出Cb和鹽水進(jìn)行萃取。將有機(jī)層真空濃縮而獲得作為黃色油狀物的粗制 Boc-brb-OHo
[0397] 18.將粗制 Boc-brb-OH 與 N此-(C 此）4-脈（8〇。）2(0.6111111〇1，199111邑，1.2當(dāng)量）、010 (1. Ommo 1，0.157mL)和冊(cè)At(從化Biochem公司獲得的1-徑基-7-氮雜苯并S挫，1. Ommo 1， 136mg)在DMF( 5mL)中混合，并且使該混合物在室溫下反應(yīng)過夜。
[0398] 19.用化OAc/鹽水萃取該反應(yīng)混合物并且將有機(jī)層真空濃縮，而獲得黃色油狀物。
[0399] 20.經(jīng)60分鐘，在室溫下用TFA和兩滴水去除Boc和Pbf。
[0400] 21.用化氣流吹掉過量的TFA(對(duì)于ImL,約20分鐘），而獲得作為黃色油狀物的粗制 目標(biāo)產(chǎn)物。
[0401 ] 22.利用C18反相HPLCQ8%初始乙臘濃度)來純化該黃色油狀物，而獲得作為白色 粉末的目標(biāo)產(chǎn)物(86.6mg，總產(chǎn)率為23 % )。
[0402] 實(shí)施例4b:化合物(A)的生物活性
[0403] 根據(jù)生物實(shí)施例，化合物(A)對(duì)于一組MRSA菌株的MIC值(山〇為：
[0404]
[0405] 實(shí)施例5:用于制備化合物10和11的合成方案
[0406] 為了制備化合物10和11(見下面），已如所示通過圖4的合成路線獲得了目標(biāo)中間 體。
[0407] W下合成方案中解釋了該過程：
[040引 1.在室溫下，在CH2CI2中將Fmoc-Gly-OH(從Anaspec、Sigma/Ald;rich、Bachem、 Creosalus Advanced化emTech、化 Biochem Qiina、Novabiochem購得）、DI陽A和Barlos樹 月旨（從Anaspec、Si邑ma/Aldrich、Bachem、Creosalus Advanced Chem Tech、GL Biochem Qiina、Novabiochem公司購得)攬拌I小時(shí)。
[0409] 2.從樹脂中排出溶劑和過量的試劑。
[0410] 3.用C出Cl2接著用DMF洗涂樹脂。
[0411] 4.將20%贓晚/DMF(v/v)引入到樹脂中并在室溫下攬拌30分鐘。
[0412] 5.重復(fù)步驟2。
[041引 6.用DMF、C出OH接著用DMF洗涂樹脂。
[0414] 7.將聯(lián)苯基-4-甲醒（從 Sigma/Al 化 ich 公司購得）、化BHsCN和 l%AcOH/DMF(v/v) 引入到樹脂中并在室溫下攬拌過夜。
[041引 8.重復(fù)步驟巧口 6。
[0416] 9.將溶解于 DMF 中的化OC-Arg(Pbf)-OH 或化oc-D-Arg(Pbf)-〇H、HATU、DIPEA 和 HOAt引入到樹脂中并在室溫下攬拌1小時(shí)。
[0417] 10.重復(fù)步驟2。
[041引 11.用DMF、C出OH接著用C出Cl2洗涂樹脂。
[0419] 12.將10%Ac0H/C出Cl2(v/v)添加到樹脂中并在室溫下攬拌比。
[0420] 13.過濾并收集含有目標(biāo)中間體^moc-Arg- (B-類膚)-OH)的溶劑，用化HC03中和 過量的AcOH并且用C出Cl2進(jìn)行萃取，然后進(jìn)行快速色譜純化。
[0421] 已由該中間體合成化合物10和11:
[0422] 化合物10的合成方案：
[042；3] 1.經(jīng) 60 分鐘利用CH2Cl2(10血）中的DI 陽 A(1.0mmol，2 當(dāng)量)將 Fmoc-Arg-(B-類膚)- 0H(1 .Ommol，2當(dāng)量)固定到2-氯S苯甲基氯樹脂(0.5mmol規(guī)模）。
[0424] 2.過濾掉過量的溶劑/試劑，并且用C此Cl2(約IOmLX 2)、C曲OH(約IOmL X 2)接著用 DMF(約I OmL X 2)洗涂樹脂。
[04巧]3.利用贓晚:DMF( 20 % v/v)通過在室溫下攬拌30分鐘而去除Fmoc。
[0426] 4.過濾掉過量的溶劑/試劑，并且用DMF(約1 OmL X 2 )、C出OH(約1 OmL X 2)接著用 DMF(約IOmL X 2)洗涂樹脂。
[0427] 5.將 Fmoc-Bip-OHa.0mmol，2當(dāng)量）、皿TUa.0mmol，2當(dāng)量）、DIPEA(1.0mmol，2當(dāng) 量)溶解于DMF( IOmU中，并且使該混合物在室溫下與樹脂反應(yīng)60分鐘。
[0428] 6.重復(fù)步驟4。
[0429] 7.重復(fù)步驟3。
[0430] 8.重復(fù)步驟4。
[04：31 ] 9.將BoC2〇( 1. Ommol，2當(dāng)量）和DI陽A( 1. Ommol，2當(dāng)量）溶解于DMF( IOmL)中，并且 使該混合物與樹脂在室溫下反應(yīng)60分鐘。
[0432] 10.過濾掉過量的溶劑/試劑，并且用DMF (約1 OmL X 2 )、C曲OH(約1 OmL X 2)接著用 C出Cl 2 (約1 OmL X 2)洗涂樹脂。
[04削 11.將C出Cl2中的10%乙酸(v/v)添加到樹脂中并且在室溫下攬拌60分鐘。
[0434] 12.將該混合物過濾并且用NaHC〇3中和該溶液直至看不到冒泡。
[0435] 13.用C出Cb和鹽水進(jìn)行萃取。將有機(jī)層真空濃縮而獲得作為黃色油狀物的粗制 Boc-Bip-Arg-(B-類膚）-OH。
[0436] 14.在C出Cl2(10mU中，使1,4-二氨基下燒(0.Smmol，2當(dāng)量)與1,3-雙(叔下氧基幾 基)-2-甲基-2-異硫脈(0.4mmol)和DIPEA(2.4mmol，6當(dāng)量)反應(yīng)60分鐘。
[0437] 15.利用快速色譜使用己燒、EtOAc、C出Cl2和C曲OH來純化該混合物，而獲得作為白 色固體的畑2-(C出)廣脈(B0C)2。
[0438] 16.將粗制Boc-Bip-Arg-(B-類膚）-OH與NH2-(C此）4-脈（Boc)2、DIC(1.0mmolWP HOAt (1. Ommo 1)在DMF( 5mL)中混合，并且使該混合物在室溫下反應(yīng)過夜。
[0439] 17.用化OAc/鹽水萃取該反應(yīng)混合物并且將有機(jī)層真空濃縮，而獲得黃色油狀物。
[0440] 18.經(jīng)60分鐘，在室溫下用TFA和兩滴水去除Boc和Pbf。
[0441 ] 19.用化氣流吹掉過量的TFA(對(duì)于ImL，約20分鐘），而獲得作為黃色油狀物的粗制 目標(biāo)產(chǎn)物。
[0442] 20.利用C18反相HPLCQ8%初始乙臘濃度)來純化黃色油狀物，而獲得作為無色油 狀物的目標(biāo)產(chǎn)物(24mg，6.5%)。
[0443] 化合物11的合成方案
[0444] 1.經(jīng) 60 分鐘利用CH2Cl2(10血）中的DIPEA(1.0mmol，2 當(dāng)量)將 Fmoc-(D-Arg)-(B-類 膚)-OH(1 .Ommol，2當(dāng)量)固定到2-氯S苯甲基氯樹脂(0.5mmol規(guī)模）。
[0445] 2.過濾掉過量的溶劑/試劑，并且用C此Cl2(約IOmLX 2)、C曲OH(約IOmL X 2)接著用 DMF(約IOmL X 2)洗涂樹脂。
[0446] 3.利用贓晚:DMF( 20 % v/v)通過在室溫下攬拌30分鐘而去除Fmoc。
[0447] 4.過濾掉過量的溶劑/試劑，并且用DMF (約1 OmL X 2 )、C出OH(約1 OmL X 2)接著用 DMF(約IOmL X 2)洗涂樹脂。
[044引 5.將Fmoc-(D-Bip)-0H( 1. Ommol，2當(dāng)量）、皿TU( 1. Ommol，2當(dāng)量）、DIPEA( 1. Ommol， 2當(dāng)量)溶解于DMF(IOmL)中，并且使該混合物在室溫下與樹脂反應(yīng)60分鐘。
[0449] 6.重復(fù)步驟4。
[0450] 7.重復(fù)步驟3。
[0451 ] 8.重復(fù)步驟4。
[0452] 9.將BoC2〇( 1. Ommol，2當(dāng)量）和DI陽A( 1. Ommol，2當(dāng)量）溶解于DMF( IOmL)中，并且 使該混合物與樹脂在室溫下反應(yīng)60分鐘。
[0453] 10.過濾掉過量的溶劑/試劑，并且用DMF (約1 OmL X 2 )、C曲OH(約1 OmL X 2)接著用 C出Cl 2 (約1 OmL X 2)洗涂樹脂。
[0454] 11.將C出Cl2中的10%乙酸(v/v)添加到樹脂中并且在室溫下攬拌60分鐘。
[0455] 12.將該混合物過濾并且用NaHC〇3中和該溶液直至看不到冒泡。
[0456] 13.用C出Cb和鹽水進(jìn)行萃取。將有機(jī)層真空濃縮而獲得作為黃色油狀物的粗制 Boc-bip-a;rg-(B-類膚）-〇H。
[0457] 14.在C出Cls(IOmL)中使1,4-二氨基下燒(0.4mmol，2當(dāng)量)與1,3-雙(叔下氧基幾 基)-2-甲基-2-異硫脈(0.2mmol)和DIPEA(1.2mmol，6當(dāng)量)反應(yīng)60分鐘。
[045引 15.利用快速色譜使用己燒、EtOAc、C出Cl 2和C曲OH純化該混合物，而獲得作為白色 固體的N出-(C出)4-脈(B0C)2。
[0459] 16.在 DMF(SmL)中使粗制 Boc-bip-arg-(B-類膚）-OH 與 NH2-(CH2)4-脈(Boc)2、DIC (1.2mmol)和HOAt反應(yīng)，使該混合物在室溫下反應(yīng)過夜。
[0460] 17.用化OAc/鹽水萃取該反應(yīng)混合物并且將有機(jī)層真空濃縮，而獲得黃色油狀物。 [0461 ] 18.經(jīng)60分鐘，在室溫下用TFA和兩滴水去除Boc和Pbf。
[0462] 19.用化氣流吹掉過量的TFA(對(duì)于ImL，約20分鐘），而獲得作為黃色油狀物的粗制 目標(biāo)產(chǎn)物。
[0463] 20.利用C18反相HPLCQ8%初始乙臘濃度)來純化該黃色油狀物，而獲得作為黃色 油狀物的目標(biāo)產(chǎn)物(0. Smg，0.4 % )。
[0464] 化合物13至22的合成方案
[0465] 1.利用C出Cl2( 10血）中的二異丙基胺(DIPEA) (1. Ommol, 2當(dāng)量）將第一Fmoc-保護(hù) 氨基酸（1 .Ommol，2當(dāng)量）固定到2-氯；苯甲基氯樹脂(0.5mmol規(guī)模)并在室溫下攬拌60分 鐘。
[0466] 2.過濾掉過量的溶劑/試劑，并且用C此Cl2(約IOmLX 2)、C曲OH(約IOmL X 2)接著用 DMF(約IOmL X 2)洗涂樹脂。
[0467] 3.利用贓晚:DMF( 20 % v/v)通過在室溫下攬拌30分鐘，而去除Fmoc保護(hù)基。
[04側(cè) 4.過濾掉過量的溶劑/試劑，并且用DMF(約1 OmL X 2 )、C出OH(約1 OmL X 2)接著用 DMF(約IOmL X 2)洗涂樹脂。
[0469] 5.將第二 Fmoc-保護(hù)氨基酸（1.0mmol，2當(dāng)量）、冊(cè)TU(1.0mmol，2當(dāng)量）、DIPEA (1. Ommol，2當(dāng)量)溶解于DMF( IOmU中，并且使該混合物與樹脂在室溫下反應(yīng)60分鐘。
[0470] 6.重復(fù)步驟4。
[0471 ] 7.重復(fù)步驟3。
[0472] 8.重復(fù)步驟4。
[0473] 9.將第SFmoc-保護(hù)氨基酸（1.0mmol，2當(dāng)量）、冊(cè)TU(1.0mmol，2當(dāng)量）、DIPEA (1. Ommol，2當(dāng)量)溶解于DMF( IOmU中，并且使該混合物與樹脂在室溫下反應(yīng)60分鐘。
[0474] 10.重復(fù)步驟4。
[04巧]11.重復(fù)步驟3。
[0476] 12.重復(fù)步驟4。
[0477] 13.將BoC2〇(1.Ommol,2當(dāng)量)和DI陽A(l.Ommol,2當(dāng)量)溶解于DMF(IOmL)中，并且 經(jīng)60分鐘在室溫下使該混合物覆蓋樹脂上的膚。
[047引 14.過濾掉過量的溶劑/試劑，并且用DMF(約IOmL X 2)、C曲OH(約1 OmL X 2)接著用 C出Cl 2 (約1 OmL X 2)洗涂樹脂。
[0479] 15.通過將C此Cb中的10%乙酸(v/v)添加到樹脂中并在室溫下攬拌60分鐘，而從 樹脂中分離出Boc-保護(hù)膚中間體。
[0480] 16.將該混合物過濾并且用NaHC〇3中和該溶液直至觀察不到冒泡。
[0481] 17.用C出C12和鹽水進(jìn)行萃取。將有機(jī)層真空濃縮而獲得作為油狀物狀液體的粗制 Boc-保護(hù)膚中間體。
[0482] 18.在室溫下，在C出Cb(IOmL)中使1,4-二氨基下燒（0.4mmol，2當(dāng)量）與1,3-雙 (叔-下氧基幾基)-2-甲基-2-異硫脈(0.2mmo 1)和DIPEA (1.2mmo 1，6當(dāng)量)反應(yīng)60分鐘。
[0483] 19.通過快速色譜使用己燒、乙酸乙醋、C此Cb和C曲OH來純化該混合物，而獲得作 為白色固體的畑2-(C出)Hi：(Boc)2。
[0484] 20.在室溫下使粗制Boc-保護(hù)的膚中間體與DMF( 5mU中的N此-(C此)廣脈(Boc)2、 DIC( 1.2mmol)和HOAt 偶合過夜。
[0485] 21.用乙酸乙醋/鹽水萃取該反應(yīng)混合物并且將有機(jī)層真空濃縮，而獲得黃色油狀 物。
[04化]22.經(jīng)60分鐘，在室溫下用與兩滴水混合的TFA去除Boc和Pbf。
[0487] 23.用化(g)氣流吹掉過量的TFA(對(duì)于ImL,約20min)，而獲得作為黃色油狀物的粗 制目標(biāo)產(chǎn)物。
[04則 24.通過反相HPLC來純化黃色油狀物，而獲得作為黃色油狀物的目標(biāo)產(chǎn)物(約Img， 總產(chǎn)率為約0.4%)。
[0489] 化合物23至25的合成方案
[0490] 1.利用C出Cl2( 10血）的二異丙基胺(DIPEA) (1. Ommol, 2當(dāng)量）將第一化OC-保護(hù)氨 基酸（1.Ommol, 2當(dāng)量）固定到2-氯S苯甲基氯樹脂(0.5mmol規(guī)模)并且在室溫下（室溫)攬 拌60分鐘。
[0491 ] 2.過濾掉過量的溶劑/試劑，并且用C此Cl2(約IOmLX 2)、C曲OH(約IOmL X 2)接著用 DMF(約IOmL X 2)洗涂樹脂。
[0492] 3.使用贓晚:DMF( 20 % v/v)通過在室溫下攬拌30分鐘，而去除Fmoc保護(hù)基。
[0493] 4.過濾掉過量的溶劑/試劑，并且用DMF (約1 OmL X 2 )、C出OH(約1 OmL X 2)接著用 DMF(約IOmL X 2)洗涂樹脂。
[0494] 5.將第二 Fmoc-保護(hù)氨基酸（1.0mmol，2當(dāng)量）、冊(cè)TU(1.0mmol，2當(dāng)量）、DIPEA (1. Ommol，2當(dāng)量)溶解于DMF( IOmU中，并且使該混合物與樹脂在室溫下反應(yīng)60分鐘。
[04巧]6.重復(fù)步驟4。
[0496] 7.重復(fù)步驟3。
[0497] 8.重復(fù)步驟4。
[0498] 9 .將第SFmo C-保護(hù)氨基酸（1.0 mmo I，2 當(dāng)量）、冊(cè)TU (1.0 mmo I，2 當(dāng)量）、DI PEA (1 .Ommol，2當(dāng)量)溶解于DMF(IOmL)中，并且使該混合物在室溫下與樹脂反應(yīng)60分鐘。
[0499] 10.重復(fù)步驟4。
[0如0] 11.重復(fù)步驟3。
[0如1] 12.重復(fù)步驟4。
[0如2] 13.將適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)酸RC00H(2.0mmol，2當(dāng)量）、01(：(2.〇111111〇1，2當(dāng)量)和冊(cè)41溶解于 1:1的C出Cl2/DMF(10mL)中，并且使該混合物與樹脂上的膚中間體在室溫下反應(yīng)過夜。
[0503] 14.過濾掉過量的溶劑/試劑，并且用DMF (約1 OmL X 2 )、C曲OH(約1 OmL X 2)接著用 C出Cl 2 (約1 OmL X 2)洗涂樹脂。
[0504] 15.通過將C此Cb中的10%乙酸(v/v)添加到樹脂中并在室溫下攬拌60分鐘，而從 樹脂中分離出膚中間體。
[0505] 16.將該混合物過濾并且用NaHC〇3中和該溶液直至未觀察到冒泡。
[0506] 17.用C出C12和鹽水進(jìn)行萃取。將有機(jī)層真空濃縮而獲得作為油狀物狀液體的粗制 Boc-保護(hù)膚間體。
[0如7] 18.在室溫下，在C出Cl2(10血）中使1,4-二氨基下燒(0.4mmol，2當(dāng)量)與1,3-雙(叔 下氧基幾基)-2-甲基-2-異硫脈(0.2mmo 1)和DIPEA (1.2mmo 1，6當(dāng)量)反應(yīng)60分鐘。
[0如引 19.通過快速色譜使用己燒、乙酸乙醋、C此Cl2和C曲OH來純化該混合物，而獲得作 為白色固體的畑2-(C出M-脈(B0C)2。
[0509] 20 .在室溫下使該粗制的膚中間體與DMF(5mL)中的N出-(CH2)4-脈（Boc)2、DIC (1.2mmo 1)和HOAt偶合過夜。
[0510] 21.利用乙酸乙醋/鹽水萃取該反應(yīng)混合物并且將有機(jī)層真空濃縮，而獲得黃色油 狀物。
[0511] 22.經(jīng)60分鐘，在室溫下用與兩滴水混合的TFA去除任何酸不穩(wěn)定的保護(hù)基。
[OW] 23.用化（g)氣流吹掉過量的TFA(對(duì)于ImL,約20分鐘），而獲得作為黃色油狀物的 粗制目標(biāo)產(chǎn)物。
[0513] 24 .通過反相HPLC來純化該黃色油狀物，而獲得作為灰白色粉末的目標(biāo)產(chǎn)物（約 Img，總產(chǎn)率約為0.4%)。
[0514] 化合物27的合成方案
[051引 1.經(jīng)60分鐘在室溫下利用CH2Cl2(10血）中的DIPEA(lmm0l，2當(dāng)量）將Fmoc-Bip-OH (lmmol，2當(dāng)量)固定到2-氯S苯甲基氯樹脂(0.5mmol規(guī)模）。
[0516] 2.過濾掉過量的溶劑/試劑，并且用C此Cl2(約IOmLX 2)、C曲OH(約IOmLX 2)接著用 DMF(約IOmL X 2)洗涂樹脂。
[0517] 3.使用贓晚:DMF(20%v/v)通過在室溫下攬拌30分鐘而去除Fmoc。
[051引 4.過濾掉過量的溶劑/試劑，并且用DMF(約1 OmL X 2 )、C出OH(約1 OmL X 2)接著用 DMF(約IOmL X 2)洗涂樹脂。
[0519] 5.將Fmoc-Arg(饑f)-〇H(從Sigma公司獲得，Immol，2當(dāng)量）、皿TlKlmmol，2當(dāng)量）、 DIPEA(lmmol，2當(dāng)量)溶解于DMF(IOmL)中，并且使該混合物與樹脂在室溫下反應(yīng)60分鐘。
[0520] 6.重復(fù)步驟4。
[0521] 7.重復(fù)步驟3。
[0522] 8.重復(fù)步驟4。
[0523] 9.將 Fmoc-Bip-OH(lmmol，2 當(dāng)量）、皿 TU(lmmol，2 當(dāng)量）、01口64(1111111〇1，2當(dāng)量）溶解 于DMF( IOmU中，并且使該混合物與樹脂在室溫下反應(yīng)60分鐘。
[0524] 10.重復(fù)步驟4。
[化巧]11.重復(fù)步驟3。
[05%] 12.重復(fù)步驟4。
[0527] 13.將BoC2〇(Immol，2當(dāng)量)和DI陽AQmmol,2當(dāng)量)溶解于DMF(IOmL)中，并且使該 混合物與樹脂在室溫下反應(yīng)60分鐘。
[052引 14.過濾掉過量的溶劑/試劑，并且用DMF(約IOmL X 2)、C曲OH(約1 OmL X 2)接著用 C出Cl 2 (約1 OmL X 2)洗涂樹脂。
[0529] 15.將C出Cl2中的10%乙酸(v/v)添加到樹脂中并且在室溫下攬拌60分鐘。
[0530] 16.將該混合物過濾，并且用NaHC〇3中和該溶液直至看不到冒泡。
[0531] 17.用C出Cb和鹽水進(jìn)行萃取。將有機(jī)層真空濃縮而獲得作為黃色油狀物的粗制 Boc-BRB-OHo
[0532] 18.在室溫下，在DMF中使粗制Boc-BRB-OH與N，0-二甲基徑基胺鹽酸鹽（可從 Sigma-Al化ich公司獲得，0.6mmol，1.2當(dāng)量）、DIC(0.6mmol，1.2當(dāng)量）和DI陽A(0.6mmol， 1.2當(dāng)量)反應(yīng)60分鐘。
[化33] 19 .用EtOAc/鹽水進(jìn)行萃取，真空濃縮并且通過快速色譜進(jìn)行純化而獲得Boc- BRB-Weinreb。
[0534] 20.將Boc-BRB-Weinreb溶解于THF(約IOmL)中并且將該溶液冷卻至-78°C。逐滴地 添加LiAlH4(5當(dāng)量)并且使該混合物反應(yīng)10分鐘，然后添加化2〇(約15mL)，并且使該混合物 升溫至室溫。逐滴添加巧樣酸(0.1M)，并且將該混合物攬拌30分鐘。然后，用化2〇/鹽水萃取 該混合物并且真空濃縮，而獲得作為淡黃色固體的Boc-BRB-H。
[0535] 21.在1 % 乙酸/DMF(SmL)中將Boc-BRB-H與畑2-(C此）廣脈（Boc)2(0.6mmol，1.2當(dāng) 量)和NaB出CN( 3. Ommo 1，6當(dāng)量)混合，并且使該混合物在室溫下反應(yīng)過夜。
[0536] 22.利用乙酸乙醋/鹽水進(jìn)行萃取并且真空濃縮，而獲得黃色油狀物。
[0537] 23.經(jīng)60分鐘，在室溫下用TFA和兩滴水去除任何酸不穩(wěn)定的保護(hù)基。
[0538] 24.用化(g)氣流吹掉過量的TFA，而獲得作為黃色油狀物的粗制目標(biāo)產(chǎn)物。
[0539] 25.通過C18反相HPLC( 18 %初始C曲CN濃度）來純化該黃色油狀物，而獲得作為無 色凝膠的目標(biāo)產(chǎn)物(6.2mg，1.7% )。
[0540] 化合物28的合成方案
[05川 1.在室溫下，在DMF( IOmL)中使Fmoc-Bip-OH(0.6mmol，1.2當(dāng)量）與畑2-(邸2)4-脈 (Boc)2(0.5mmol)、DIC(0.6mmol，1.2當(dāng)量）和冊(cè)At反應(yīng)3小時(shí)。
[0542] 2.用乙酸乙醋/鹽水進(jìn)行萃取并且將有機(jī)層真空濃縮。
[05創(chuàng) 3.利用C此Cl2中的D腳(0.75mmol，1.5當(dāng)量)去除Fmoc,并且使該混合物在室溫下反 應(yīng)30分鐘。
[0544] 4.蒸發(fā)溶劑并且利用快速色譜純化殘留物，而獲得NH2-Bip-Ag(Boc)2。
[0545] 5.經(jīng)60分鐘在室溫下利用OfeCMlO血）中的DIPEA(Immol，2當(dāng)量）將Fmoc-A巧-OH (lmmol，2當(dāng)量)固定到2-氯S苯甲基氯樹脂(0.5mmol規(guī)模）。
[0546] 6.過濾掉過量的溶劑/試劑，并且用C此Cl2(約IOmLX 2)、C曲OH(約IOmL X 2)接著用 DMF(約IOmL X 2)洗涂樹脂。
[0547] 7.利用贓晚:DMF( 20 % v/v)通過在室溫下攬拌30分鐘，而去除Fmoc。
[OM引 8 .過濾掉過量的溶劑/試劑，并且用DMF(約1 OmL X 2 )、C出OH(約1 OmL X 2)接著用 DMF(約IOmL X 2)洗涂樹脂。
[0549] 9.將 Fmoc-Bip-OH(lmmol，2 當(dāng)量）、皿 TU(lmmol，2 當(dāng)量）、01口64(1111111〇1，2當(dāng)量）溶解 于DMF( IOmU中，并且使該混合物與樹脂在室溫下反應(yīng)60分鐘。
[0巧0] 10.重復(fù)步驟8。
[0巧1] 11.重復(fù)步驟7。
[0巧2] 12.重復(fù)步驟8。
[0巧3] 13.將BoC2〇(Immol，2當(dāng)量）和DI陽AQmmol,2當(dāng)量）溶解于DMF(IOmL)中，并且使該 混合物與樹脂在室溫下反應(yīng)60分鐘。
[0554] 14.過濾掉過量的溶劑/試劑，并且用DMF(約IOmL X 2)、C曲OH(約1 OmL X 2)接著用 C出Cl 2 (約1 OmL X 2)洗涂樹脂。
[05對(duì) 15.將C出Cl2中的10%乙酸(v/v)添加到樹脂中并在室溫下攬拌60分鐘。
[0巧6] 16.將該混合物過濾并且用NaHC〇3中和該溶液直至看不到冒泡。
[0557] 17.用C此Cb和鹽水進(jìn)行萃取。將有機(jī)層真空濃縮，而獲得粗制作為黃色油狀物的 Boc-BR-OHo
[0巧引 18.在室溫下，在DMF中使粗制Boc-BR-OH與N，0-二甲基徑基胺鹽酸鹽（0.6mmol， 1.2當(dāng)量）、01(：(0.611111101，1.2當(dāng)量)和01?64(0.611111101，1.2當(dāng)量)反應(yīng)60分鐘。
[0559] 19.用乙酸乙醋/鹽水進(jìn)行萃取，真空濃縮并且通過快速色譜進(jìn)行純化而獲得8〇(3- 服-Weinreb。
[化6日]20.將Boc-BR-Weinreb溶解于THF(約IOmL)中并且使該溶液冷卻至-78°C。逐滴地 添加LiAlH4巧當(dāng)量)并使該混合物反應(yīng)10分鐘，然后添加化2〇(約15mL)并且使該混合物升溫 至室溫。將巧樣酸(0.1M)逐滴地添加到該混合物中并攬拌30分鐘。然后，用化2〇/鹽水萃取 該混合物并且真空濃縮，而獲得作為黃色固體的Boc-服-H。
[0561 ] 21.在 1 % 乙酸/DMF (5mL)中將Bo C-BR-H與 NH2-B i P-(邸2) 4-脈(Bo C) 2 (0.6mmo 1，1.2 當(dāng)量)和NaB出CN( 3. Ommo 1，6當(dāng)量)混合，并且使該混合物在室溫下反應(yīng)過夜。
[0562] 22.用乙酸乙醋/鹽水進(jìn)行萃取并且真空濃縮，而獲得黃色油狀物。
[0563] 23.經(jīng)60分鐘，在室溫下用TFA和兩滴水去除任何酸不穩(wěn)定的保護(hù)基。
[0564] 24.用化(g)氣流吹掉過量的TFA，而獲得作為黃色油狀物的粗制目標(biāo)產(chǎn)物。
[0565] 25.通過C18反相HPLC(18%初始C曲CN濃度）來純化該黃色油狀物，而獲得作為白 色粉末的目標(biāo)產(chǎn)物（11.3mg，3.1%)。
[0566] 化合物29的合成方案
[0567] 1.在室溫下，在DMF中使Fmoc-Bip-OH與N，0-二甲基徑基胺鹽酸鹽(0.6mmol，1.2當(dāng) 量）、01(：(0.6111111〇1，1.2當(dāng)量)和二異丙基乙胺(01?64)(0.6111111〇1，1.2當(dāng)量)反應(yīng)60分鐘。
[0568] 2.用乙酸乙醋/鹽水進(jìn)行萃取，真空濃縮并利用快速色譜進(jìn)行純化，而獲得Fmoc- Bip-Weinreb。
[化69] 3.將Fmoc-Bip-Weinreb溶解于THF(約IOmL)中并且使該溶液冷卻至-78°C。逐滴地 添加LiAlH4(5當(dāng)量），并且使該混合物反應(yīng)10分鐘；添加乙酸（約15mL)，并且使該混合物升 溫至室溫。逐滴地添加巧樣酸(0.1M)，并且將該混合物攬拌30分鐘。然后，用乙酸/鹽水萃取 該混合物并且真空濃縮，而獲得作為黃色凝膠的Fmoc-Bip-H。
[0570] 4.經(jīng)60分鐘在室溫下利用CH2CI2(10血）中的DIPEA( Immol，2當(dāng)量）將Fmoc-Bip-OH (lmmol，2當(dāng)量)固定到2-氯S苯甲基氯樹脂(0.5mmol規(guī)模）。
[05川 5.過濾掉過量的溶劑/試劑，并且用C此Cl2(約IOmLX 2)、C曲OH(約IOmL X 2)接著用 DMF(約IOmL X 2)洗涂樹脂。
[化72] 6.使用贓晚:DMF (20 % v/v)通過在室溫下攬拌30分鐘而去除Fmoc。
[0573] 7 .過濾掉過量的溶劑/試劑，并且用DMF (約1 OmL X 2 )、C出OH(約1 OmL X 2)接著用 DMF(約IOmL X 2)洗涂樹脂。
[0574] 8.將Fmoc-Arg-OH(Immo 1，2 當(dāng)量）、皿TU(Immo 1，2 當(dāng)量）、DIPEA(Immo 1，2當(dāng)量）溶解 于DMF( IOmU中，并且使該混合物與樹脂在室溫下反應(yīng)60分鐘。
[化巧]9.重復(fù)步驟7。
[0576] 10.重復(fù)步驟6。
[0577] 11.重復(fù)步驟7。
[057引 12.將Fmoc-Bip-H( 1.5mmol，3當(dāng)量）和化B出CN(3mmol，6當(dāng)量）溶解于1 % 乙酸/DMF (IOmU中，并且使該混合物與樹脂在室溫下反應(yīng)過夜。
[0579] 13 .過濾掉過量的溶劑/試劑，并且用1 %乙酸/DMF (約1 OmL )、5 % DIPEA/DMF (約 1 OmU、DMF(約 1 OmL X 2 )、OfeOH(約 1 OmL X 2)接著用DMF (約 1 OmL X 2)再次洗涂樹脂。
[化80] 14.重復(fù)步驟6。
[0581 ] 15.重復(fù)步驟7。
[0582] 16.將BoC2〇(Immol，2當(dāng)量）和DI陽AQmmol,2當(dāng)量）溶解于DMF(IOmL)中，并且使該 混合物與樹脂在室溫下反應(yīng)60分鐘。
[0583] 17 .過濾掉過量的溶劑/試劑，并且用DMF (約1 OmL X 2 )、C曲OH(約1 OmL X 2)接著用 C出Cl 2 (約1 OmL X 2)洗涂樹脂。
[0584] 18.將C出Cl2中的10%乙酸(v/v)添加到樹脂中并在室溫下攬拌60分鐘。
[化化]19.將該混合物過濾并且用NaHC〇3中和該溶液直至看不到冒泡。
[0586] 20.用C出Cb和鹽水進(jìn)行萃取。將有機(jī)層真空濃縮而獲得作為黃色油狀物的粗制 Boc-BOfcRB-OH。
[0587] 21.在DMF(SmL)中將Boc-BOfeRB-OH與NH2-(C此）4-脈（Boc)2(0.6mmol，1.2當(dāng)量）、 DIC(0.6mmol，1.2當(dāng)量)和HOAt混合，并且使該混合物在室溫下反應(yīng)過夜。
[0588] 22.用乙酸乙醋/鹽水進(jìn)行萃取并且真空濃縮，而獲得黃色油狀物。
[0589] 23.經(jīng)60分鐘，在室溫下用TFA和兩滴水去除任何酸不穩(wěn)定的保護(hù)基。
[0590] 24.用化(g)氣流吹掉過量的TFA，而獲得作為黃色油狀物的粗制目標(biāo)產(chǎn)物。
[0591] 25.利用C18反相HPLCQ8%初始乙臘濃度)來純化該黃色油狀物，而獲得作為無色 凝膠的目標(biāo)產(chǎn)物(1. Img，0.3 % )。
[0592] 根據(jù)所述的本發(fā)明的方法、實(shí)施例或已知方法，已合成W下的其它化合物并且測(cè) 定了它們的針對(duì)MRSA(ATCC 33591)的MIC值(咖）：
[0593] 結(jié)構(gòu)；








[0603
[0604] 將運(yùn)些化合物的質(zhì)譜示于圖5a至圖化k。
[0605] 圖5i顯示了化合物(A)的NMR譜。
[0606] 其它化合物的NMR數(shù)據(jù)如下：
[0607] 化合物2:1h 醒R(400MHz，CD3〇D)d 1.15-1.75(細(xì)，m)，2.85-3.30(l〇H，m)，4.15 (lH，t) ,4.30(lH，t) ,4.7(lH，t) ,7.25-7.60( 18H，m，芳香控）。
[060引 化合物3:1h Mffi(400MHz，CD30D)d0.95-1.5(8H，m)，2.70-3.25(10H，m)，4.10- 4.20(2H，m) ,4.65(lH，t) ,7.25-7.65( 18H，m，芳香控）。
[0609] 化合物4:1h NMR(400MHz，CD3〇D)d 0.95-1.6(8H，m) ,2.7-3.30(10H，m) ,4.10-4.20 (2H，m) ,5.60-5.70(lH，m) ,7.25-7.70( 18H，m，芳香控）。
[0610] 化合物5:用于NMR的化合物不足
[0611] 化合物6:111醒1?(4001化，〇)300)(1 1.20-1.90(13山111)，2.90-3.25(5山111)，3.35- 3.50(lH，s) ,4.75(lH，s) ,5.15((lH，t) ,5.45(lH，t) ,5.65(lH，t)，7.20-7.65( 18H，m，芳香 控)。
[0612] 化合物7:1h 醒R(400MHz，CD3〇D)d 1.10-1.40(5H，m)，1.55-2.05(細(xì)，m)，2.90- 3.20(6H，m)，3.55aH，m)，4.10aH，t)，4.40aH，t)，4.55aH，t)，7.20-7.60a8H，m，芳香 控)。
[0613] 化合物8:1h 醒R(400MHz，CD3〇D)d 1.41-1.71(細(xì)，m)，l.55-2.05(細(xì)，111)，2.96- 3.25(10H，m) ,4.13(lH，t) ,4.41(lH，t) ,4.52(lH，t) ,7.18-7.59( 14H，m，芳香控）。
[0614] 化合物9:用于NMR的化合物不足
[0615] 化合物 1〇:1h NMR(400MHz，CD3〇D)d 1.05-1.85(9H，m)，2.8-3.4(9H，m)，4.15(lH， t) ,4.4(lH，m) ,4.5(lH，m) ,7.15-7.70( 13H，m，芳香控）。
[0616] 化合物 11:1h Mffi(400MHz，CD30D)dl.40-2.05(8H，m)，3.05-3.25(8H，m)，3.70- 3.95(lH，dd) ,4.20-4.60(3H，m) ,4.95(lH，d) ,5.05(lH，t) ,7.25-7.60( 18H，m，芳香控）。
[0617] 化合物12:用于NMR的化合物不足
[061 引 化合物 13:1h 醒R(400MHz，CD30D)d 1.29-1.86(9H，m)，2.89-3.16(10H，m)，4.10 (lH，t) ,4.42(lH，t) ,4.59(lH，t) ,7.23-7.50( 18H，m，芳香控）。
[0619] 化合物 14:1h 醒R(400MHz，CD3〇D)d 1.45-1.90(W，m)，2.65(lH，s)，2.90-3.20 (9H，m) ,4.10(lH，t) ,4.45(lH，t) ,4.60(lH，t) ,7.20-7.60( 18H，m，芳香控）。
[0620] 化合物 15:1h 醒R(400MHz，CD3〇D)d 1.40-1.85(W，m)，2.80(6H，s)，2.90-3.30 (10H，m) ,4.20(lH，t) ,4.40(lH，t) ,4.60(lH，t) ,7.20-7.60( 18H，m，芳香控）。
[0621] 化合物 16:1h NMR(400MHz，CD3〇D)d 1.10aH，d)，1.40(3H，m)，1.85(2H，s)，2.90- 3.60(細(xì)，m)，4.15(lH，m)，4.55-4.70(2H，m)，7.20-7.65(18H，m，芳香控）。
[0622] 化合物 17:1h 醒R(400MHz，CD3〇D)d 1.45(4H，s)，2.8-3.2(10H，m)，4.1(lH，t)， 4.50(lH，t) ,4.65(lH，t) ,7.15-7.60(22H，m，芳香控）。
[0623] 化合物18:用于NMR的化合物不足
[0624] 化合物 19:1h 醒R(400MHz，CD3〇D)d 1.25-1.85(llH，m)，2.90-3.25(9H，m)，4.15 (lH，t) ,4.40(lH，t) ,4.60(lH，t) ,7.20-7.60( 18H，m，芳香控）。
[0625] 化合物20:1h 醒R(400MHz，CD3〇D)d 1.35-1.54(細(xì)，m)，2.30-2.38(2H，m)，2.85- 3.19(10H，m)，4.08(lH，t)，4.16(lH，t)，4.59(lH，t)，7.30-7.62(18H，m，芳香控）。
[0626] 化合物21:1h NMR(400MHz，CD3〇D)d 1.40-1.70(細(xì)，m)，2.90-3.30alH，m)，3.80- 4.00(2H，q)，4.15(lH，d)，4.40(lH，t)，4.65(lH，t)，7.25-7.65(18H，m，芳香控）。
[0627] 化合物22:111醒1?(4001化，〔〇3〇0)(11.09(1山111)，1.48-1.85(細(xì)，111)，2.86-3.19 (9H，m) ,4.07(lH，t) ,4.40(lH，t) ,4.60(lH，t) ,7.09-7.57( 13H，m，芳香控）。
[062引 化合物23:1h NMR(400MHz，CD30D)d 1.52-1.80(細(xì)，111)，1.92(3山3)，2.65(1山3)， 2.91-3.13(9H，m) ,4.32(lH，t) ,4.51-4.56(2H，m) ,7.25-7.58( 18H，m，芳香控）。
[0629] 化合物24:1h 醒R(400MHz，CD3〇D)d 1.47-2.00(細(xì)，m)，2.21-2.23(2H，t)，2.35- 2.45(2H，m)，2.65(lH，s)，2.92-3.16(8H，m)，4.17aH，m)，4.35aH，m)，4.57(2H，m)，7.25- 7.59(18山111，芳香控）。
[0630] 化合物25:1h 醒R(400MHz，CD3〇D)d 0.85(3H，t)，1.10-1.75(23H，m)，2.14-2.17 (2H，m) ,2.89-2.99(9H，m) ,4.20(lH，t) ,4.61 (2H，m) ,7.28-7.59( 18H，m，芳香控）。
[0631] 化合物26:1h NMR(400MHz，CD3〇D)d 1.09(lH，d)，1.29-1.35(16H，m)，1.47(3H，s)， I.62-1.90(4H，m)，2.65(3H，s)，2.99-3.20(10H，m),4.12(lH，s),4.45(lH，s),4.61(lH，s)， 7.23-7.55(16山111，芳香控）。
[0632] 化合物27:1h 醒R(400MHz，CD3〇D)d 1.60-1.77(W，m)，3.62(4H，s)，2.81-3.21 (,7.32-7.64( 18H，m，芳香控）。
[0633] 化合物28:1h 醒R(400MHz，CD3〇D)d 1.30-1.52(8H，m)，2.66(lH，s)，2.93-3.00 (細(xì)，m) ,3.08-3.24(甜，m) ,4.13-4.20(2H，m) ,4.26(lH，s) ,7.33-7.67( 18H，m，芳香控）。
[0634] 化合物29:1h Mffi(400MHz，CD3〇D)dl.44-1.62(8H，m)，2.56-2.60(2H，m)，2.84- 3.16( 13H，m) ,3.38-3.49(2H，m) ,4.70(lH，m) ,7.22-7.59( 18H，m，芳香控）。
[0635] 將顯而易見的是，在閱讀了前述的公開之后，在不背離本發(fā)明的精神和范圍的前 提下對(duì)本發(fā)明的運(yùn)一修改和調(diào)整W及各種其它修改和調(diào)整對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員將是顯而 易見的，并且意在所有此類修改和調(diào)整均在所附權(quán)利要求的范圍內(nèi)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種化學(xué)式(I)的化合物或者該化合物的鹽和溶劑合物：其中 L1代表-CO-、亞烷基、-烷基-CO-或-CO-烷基-; L2代表-CO-、亞烷基、-烷基-CO-或-CO-烷基-; L3代表-CO-、亞烷基、-烷基-CO-或-CO-烷基-; R1代表氫、酰基、氨甲?；?、烷氨基羰基、二烷氨基羰基、芳基羰基、環(huán)烷基羰基或雜環(huán)基 幾基； R2代表任選地取代的烷基、芳烷基或雜芳烷基； R3代表氫，或者代表任選地取代的烷基、芳烷基或雜芳烷基； R4代表任選地取代的亞烷基、亞烯基、亞炔基、亞環(huán)烷基、烷基亞環(huán)烷基、烷基環(huán)烷基亞 烷基、亞芳基、烷基亞芳基、烷基芳基亞烷基； R5代表氫，或者代表任選地取代的烷基、芳烷基或雜芳烷基； R6代表氫，或者代表任選地取代的烷基、芳烷基或雜芳烷基； 條件是取代基R2、R3、R5和R6中的至少兩個(gè)為芳烷基或雜芳烷基； η為0、1、2、3或4;并且 m為0或1; Q 為-NH2、-NH-C (NH) -NH2 或-NH-C (N-烷基)-NH-烷基； X為ΝΗ、0或 S; ZA-CH2-; Z2為直接鍵、亞烷基、亞環(huán)烷基或亞芳基。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化學(xué)式（I)的化合物或者該化合物的藥學(xué)上可接受的鹽和溶 劑合物，其中 L1 代表-CO-、C1-C3-亞烷基、-C1-C2-烷基-CO-或-CO-C 1-C2-烷基-; L2 代表-CO-、C1-C3-亞烷基、-C1-C2-烷基-CO-或-CO-C 1-C2-烷基-; L3 代表-CO-、C1-C3-亞烷基、-C1-C2-烷基-CO-或-CO-C 1-C2-烷基-; R1 代表氛、Cl-C2Q_烷基-CO-、C2_C2Q _烯基-CO-、Cl-C2Q_烷基 -NH-CO-、（ Cl-C2Q_烷基)2_N-C0-、在芳基部分中具有6或10個(gè)碳原子的芳基羰基、C 3-C7-環(huán)烷基羰基或者在3至6元環(huán)中具 有1至3個(gè)選自N、0和S的雜原子的雜環(huán)基羰基； R2代表任選地取代的C1-C12-烷基、苯基-C1-C 4-烷基、聯(lián)苯基-C1-C4-烷基或萘基-C1-C 4-烷基； R3代表氫，或者代表任選地取代的C1-C12-烷基、苯基-C 1-Cf烷基、聯(lián)苯基-C1-C4-烷基或 蔡基_Cl_C4_烷基； R4代表任選地取代的C1-C12-亞烷基、C2-C 12-亞烯基、C2-C12-亞炔基、C3-C7-亞環(huán)烷基、_ Cl-C6_烷基-C3_C7_環(huán)烷基 _、_Cl-C6_烷基-C3 _C7_環(huán)烷基_Cl-C6_烷基 _、_Cl-C6_烷基-苯基 _ 或-C1-C6-烷基-萘基 R5代表氫，或者代表任選地取代的C1-C12-烷基、苯基-C 1-Cf烷基、聯(lián)苯基-C1-C4-烷基或 蔡基_Cl_C4_烷基； R6代表氫，或者代表任選地取代的C1-C12-烷基、苯基-C 1-Cf烷基、聯(lián)苯基-C1-C4-烷基或 蔡基_Cl_C4_烷基； η為0、1、2或3; m為O或1; Q 為-NH2、-NH-C(NH) -NH2 或-NH-C (N-Ci-C2-烷基)-NH-Ci-C2-烷基； X為NH或O; ZA-CH2-; Z2為直接鍵、C1-C3-亞烷基、亞環(huán)己基或亞苯基。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化學(xué)式(I)的化合物，其中 Li 代表-CO-、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CO-或-CO-CH 2-; L2 代表-CO-、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CO-或-CO-CH 2-; L3 代表-CO-、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CO-或-CO-CH 2-; R1 代表氛、Ci-Ci6_烷基-CO-、C2_Ci6 _烯基-CO-、Ci-Ci6_烷基 -NH-CO-、（ Ci-Ci6_烷基)2_N-CO-;苯基羰基或者在3至6元環(huán)中具有1至2個(gè)選自N、0和S的雜原子的雜環(huán)基羰基； R2代表任選地被鹵素或C1-C4-烷基取代的Cl_Cl2-烷基、苯基-Cl_C2-烷基、聯(lián)苯基-Cl_C2-烷基或萘基 -C1-C2-烷基； R3代表氫，或者代表任選地被鹵素或C1-C4-烷基取代的C1-C 12-烷基、苯基-C1-C2-烷基、 聯(lián)苯基_Cl_C2-烷基或蔡基-Cl_C2-烷基； R4代表C2_C6_亞烷基、C2_C6 _亞烯基、C2_C6_亞炔基、C3_C7_亞環(huán)烷基、 -Cl-C6_烷基-C3_C7 _ 環(huán)烷基_、_Cl-C6_烷基-C3 _C7_環(huán)烷基_Cl-C6_烷基 _、_C( C00H) -Cl-C6_烷基_、_C ( CONH2 ) _C3H6_ 或-C1-C6-烷基-苯基-; R5代表氫，或者代表任選地被鹵素或C1-C4-烷基取代的C1-C 12-烷基、苯基-C1-C2-烷基、 聯(lián)苯基_Cl_C2-烷基或蔡基-Cl_C2-烷基； R6代表氫，或者代表任選地被鹵素或C1-C4-烷基取代的C1-C 12-烷基、苯基-C1-C2-烷基、 聯(lián)苯基_Cl_C2-烷基或蔡基-Cl_C2-烷基； η為0、1、2或3; m為0或1; Q 是-NH2、-NH-C (NH) -NH2 或-NH-C( N-CH3) -NH-CH3; X為NH或0; ZA-CH2-; Z2為直接鍵、-ch2-、亞環(huán)己基或亞苯基。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化學(xué)式(I)的化合物，其中 Li 代表-CO-或-Qfe-; L2 代表-CO-、-CH2-或-CH2-CO-; L3 代表-CO-或-Qfe-; R1代表氫、甲基羰基、乙基羰基、壬基羰基或者在3至6元環(huán)中具有1至2個(gè)選自N和0的雜 原子的雜環(huán)基羰基； R2代表任選地被鹵素或C1-C4-烷基取代的芐基、聯(lián)苯基甲基或萘基甲基； R3代表氫，或者代表任選地被鹵素或C1-C4-烷基取代的芐基、聯(lián)苯基甲基或萘基甲基； R4代表亞丙基、亞丁基、亞戊基、亞丁烯基、亞丁炔基、亞環(huán)己基、-C(⑶0H)-C3H 6-、-C (CONH2)-C3H6-或-CH2-苯基； R5代表氫，或者代表任選地被鹵素或C1-C4-烷基取代的芐基、聯(lián)苯基甲基或萘基甲基； R6代表氫，或者代表任選地被鹵素或C1-C4-烷基取代的甲基、芐基、聯(lián)苯基甲基或萘基 甲基； η為0、1、2或3; m為0或1; Q 為-NH2、-NH-C (NH) -NH2 或-NH-C( N-CH3) -NH-CH3; X為NH或0; ZdCH2-; Z2為直接鍵、-CH2-或亞苯基。5.-種化學(xué)式(Ic)的化合物或者該化合物的鹽和溶劑合物：其中 L1代表-CO-、亞烷基、-烷基-CO-或-CO-烷基-; L2代表-CO-、亞烷基、-烷基-CO-或-CO-烷基-; L3代表-CO-、亞烷基、-烷基-CO-或-CO-烷基-; R1代表氫、酰基、氨甲酰基、烷氨基羰基、二烷基氨基羰基、芳基羰基、環(huán)烷基羰基或雜環(huán) 基幾基； R2代表任選地取代的烷基、芳烷基或雜芳烷基； R3代表氫，或者代表任選地取代的烷基、芳烷基或雜芳烷基； R4代表任選地取代的亞烷基、亞烯基、亞炔基、亞環(huán)烷基、烷基環(huán)烷基、烷基環(huán)烷基烷基、 芳基、烷基芳基、烷基芳基烷基； R5代表氫，或者代表任選地取代的烷基、芳烷基或雜芳烷基； R6代表氫，或者代表任選地取代的烷基、芳烷基或雜芳烷基； 條件是取代基R2、R3、R5和R6中的至少兩個(gè)為任選地取代的芳烷基或雜芳烷基； η為0、1、2、3或4;并且 m為O或I; Q 為-NH2、-NH-C (NH) -NH2 或-NH-C (N-烷基)-NH-烷基； X為NH、O或 S; ZA-CH2-; Z2為直接鍵、亞烷基、亞環(huán)烷基或亞芳基。6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的化學(xué)式(Ic)的化合物，其中 Li 代表-CO-、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CO-或-CO-CH 2-; L2 代表-CO-、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CO-或-CO-CH 2-; L3 代表-CO-、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CO-或-CO-CH 2-; R1 代表氛、Ci-Ci6_烷基-CO-、C2_Ci6 _烯基-CO-、Ci-Ci6_烷基 -NH-CO-、（ Ci-Ci6_烷基)2_N-CO-;苯基羰基或者在3至6元環(huán)中具有1至2個(gè)選自N、0和S的雜原子的雜環(huán)基羰基； R2代表任選地被鹵素或C1-C4-烷基取代的Cl_Cl2-烷基、苯基-Cl_C2-烷基、聯(lián)苯基-Cl_C2-烷基或萘基 -C1-C2-烷基； R3代表氫，或者代表任選地被鹵素或C1-C4-烷基取代的C1-C 12-烷基、苯基-C1-C2-烷基、 聯(lián)苯基_Cl_C2-烷基或蔡基-Cl_C2-烷基； R4代表C2_C6_亞烷基、C2_C6 _亞烯基、C2_C6_亞炔基、C3_C7_亞環(huán)烷基、Cl -C6_烷基-C3_C7_ 環(huán)烷基、Cl-C6_烷基-C3_C7_環(huán)烷基 _Cl-C6_烷基、_C ( C00H) -Cl-C6_烷基_、_C ( CONH2 ) _C3H6_或 Cl_C6-烷基-苯基； R5代表氫，或者代表任選地被鹵素或C1-C4-烷基取代的C1-C 12-烷基、苯基-C1-C2-烷基、 聯(lián)苯基_Cl_C2-烷基或蔡基-Cl_C2-烷基； R6代表氫，或者代表任選地被鹵素或C1-C4-烷基取代的C1-C 12-烷基、苯基-C1-C2-烷基、 聯(lián)苯基_Cl_C2-烷基或蔡基-Cl_C2-烷基； η為0、1、2或3; m為0或1; Q 為-NH2、-NH-C (NH) -NH2 或-NH-C( N-CH3) -NH-CH3; X為NH或0; ZA-CH2-; Z2為直接鍵、-ch2-、亞環(huán)己基或亞苯基。7. -種用于制備化學(xué)式0-)的化合物的方法其中 R ' i代表氫、酰基、氨甲?；⑼榘被驶?、二烷氨基羰基、芳基羰基、環(huán)烷基羰基或雜環(huán) 基幾基； R'2代表任選地取代的烷基、芳烷基或雜芳烷基； R'3代表任選地取代的烷基、芳烷基或雜芳烷基； R 4代表任選地取代的亞烷基、亞烯基、亞炔基、亞環(huán)烷基、烷基環(huán)烷基、烷基環(huán)烷基烷基 或烷基芳基； η'為0、1、2、3或4;并且 m'為O或1; 所述化合物是在酰胺/肽偶合試劑存在下，通過使化學(xué)式(IΓ )的化合物其中1?'3、1?'4、111和11具有上面所給出的含義 與化學(xué)式(ΙΙΓ)的化合物反應(yīng)其中R ' 1和R ' 2如上所述定義 并且用酸進(jìn)行脫保護(hù)而獲得。8. 根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的化學(xué)式（I)或（Ic)的化合物或者其藥學(xué)上可接受 的鹽或溶劑合物用作藥物的用途。9. 根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的化學(xué)式（I)或（Ic)的化合物或者其藥學(xué)上可接受 的鹽或溶劑合物在治療細(xì)菌感染的疾病、病癥和病況中的用途。10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的化合物，其中所述細(xì)菌感染是由已獲得針對(duì)青霉素類型抗生 素或萬古霉素的耐藥性的細(xì)菌所引起。11. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的化合物，其中通過局部使用所述化合物而治療所述細(xì)菌感 染。12. 根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的化學(xué)式（I)或（Ic)的化合物或者其藥學(xué)上可接 受的鹽或溶劑合物在制備用于治療選自任何細(xì)菌感染的疾病、病癥或病況的藥物中的用 途。13. 根據(jù)權(quán)利要求12所述的用途，其中所述細(xì)菌感染是由已獲得針對(duì)青霉素類型抗生 素或萬古霉素的耐藥性的細(xì)菌所引起。14. 根據(jù)權(quán)利要求12所述的用途，其中通過局部施用所述化學(xué)式（I)或（Ic)的化合物而 治療所述細(xì)菌感染。15. -種在需要此類治療的受試者中治療細(xì)菌感染引起的疾病、病癥或病況的方法，其 包括向所述受試者施用根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的化學(xué)式(I)或(Ic)的化合物或者 其藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑合物。16. -種藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的化學(xué)式（I)或（Ic)的化 合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑合物，以及藥學(xué)上可接受的賦形劑。17. -種用于治療細(xì)菌感染的藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的 化學(xué)式（I)或（Ic)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑合物，以及藥學(xué)上可接受的賦形 劑。
【文檔編號(hào)】C07K5/087GK105934440SQ201580005159
【公開日】2016年9月7日
【申請(qǐng)日】2015年1月22日
【發(fā)明人】謝青山
【申請(qǐng)人】新加坡科技研究局