抗微生物的物理方法
【專利說明】
[0001] 本申請是申請日為2012年8月1日、發(fā)明名稱為"抗微生物的物理方法"、申請?zhí)?為201210271421. 9的申請的分案申請。
技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明涉及一種抗微生物的物理方法，特別涉及一種抗微生物的帶正電的納米膜 和使用納米膜于人體及其他物體的抗微生物的物理方法。
【背景技術(shù)】
[0003] 物理抗微生物方法是用于預(yù)防病原微生物感染和傳播的一種傳統(tǒng)的方法。常見的 物理抗微生物方法有高溫、高壓及紫外線滅菌等方法。但是這些傳統(tǒng)的物理抗微生物方法 直接用于人體是有害的，因此基本用于物品和空間的消毒，未在人體使用。針對人體的抗微 生物方法一般只能依靠各種抗微生物藥物。
[0004] 目前對于人體應(yīng)用的抗微生物方法都是化學(xué)和生物學(xué)的方法，其中抗微生物藥物 通過阻礙細(xì)菌細(xì)胞壁的合成、影響細(xì)胞膜的功能、抑制蛋白質(zhì)的合成、影響核酸和葉酸的代 謝等機(jī)理來進(jìn)行抗微生物，這些機(jī)理需要抗微生物藥物與病原微生物結(jié)合甚至進(jìn)入其體內(nèi) 而完成抗微生物功能?？刮⑸锼幬镌谂R床上的使用，特別是抗微生物藥物的濫用，導(dǎo)致了 大量耐藥菌株的產(chǎn)生，成為阻礙臨床醫(yī)學(xué)發(fā)展的重大難題。
[0005] 除傳統(tǒng)抗微生物方法外，現(xiàn)在也有些新的抗微生物方法，如納米銀抗微生物等。納 米銀敷料中Ag+通過穿透細(xì)胞膜而殺滅病原微生物。這種機(jī)理類似化學(xué)抗微生物的原理， 對正常的人體細(xì)胞也有傷害，局部使用時(shí)還可能產(chǎn)生一定的耐藥性。
[0006] 經(jīng)典微生物學(xué)研究是針對浮游（planktonic)細(xì)菌的，然而隨著人們對細(xì)菌和感 染的深入研究，人們發(fā)現(xiàn)在自然界、某些工業(yè)生產(chǎn)環(huán)境以及人和動物的體內(nèi)外，絕大多數(shù) 細(xì)菌是附著在有生命或無生命物體的表面，以生物膜（biofilm，BF)方式生長，而不是以 浮游方式生長。生物膜是以細(xì)胞外基質(zhì)圍繞包裹細(xì)菌形成，形成特殊的結(jié)構(gòu)如蜂巢形，有 非常復(fù)雜的生態(tài)系統(tǒng)，里面細(xì)菌可以交流信息（參見例如Donlan，R.M.，Biofilms and device-associated infections，Emerg. Infect. Dis.，200L 7,277 - 281 ;C. Schaudinn， P.Stoodley，A. Kainovic，T.0' Keefe，B.Costerton，D. Robinson，M. Baum，G. Erlich，and P. Webster? Bacterial biofilms，other structures seen as mainstream concepts， Microbe，2007. 2,231-237 ;和 H.-C. Flemming，T.R.Neu，and D.J.Wozniak，The EPS Matrix，The "House of Biofilm Cells"，J.Bacteriol.，2007;18(22)，7945-7947)。形 成生物膜后細(xì)菌可以抵御沖洗，抵抗噬菌作用和抗微生物藥物（參見例如Trautner BW， Darouiche R0， Role of biofilm in catheter-associated urinary tract infection， AM J Infect Control，2004,32,177-83和Costerton J，Geesey G，Cheng K，How bacteria stick，Sci Am，1978,238,86-95)。
[0007] 人們研究了旨在預(yù)防、改變生物膜形成的新方法，包括呋喃酮、呋喃西林、 含銀制劑等（參見例如 J. R. Johnson，P. Delavari，and M. Azar，Activities of a nitrofurazone-containing urinary catheter and a silver hydrogel catheter against multidrug-resistant bacteria characteristic of catheter-associated urinary tract infection，Antimicrob. Agents Chemother，1999,43,2990 - 2995 ； J. R. Johnson，T.Berggren，and A.J.Conway? Activity of a nitrofurazone matrix urinary catheter against catheter -associated uropathogens，Antimicrob. Agents Chemother，1993,37,2033 - 2036 ;P Tenke，B Kovacs，Bjerkl and T E Johansen， et al. ， European and Asian guidelines on management and prevention of catheter-associated urinary tract infections， Int J Antimicrob Agents，2008; Vol.31? Suppl 1，pp. S68-78 ;和 Kunin CM，Nosocomial urinary tract infections and the indwelling catheter :what is new and what is true ? Chest. 2001，120,10 - 12) 〇 但這些方法也存在著一些缺陷。
[0008] 因此，提供能夠避免耐藥性的新型抗微生物方法以及相關(guān)制劑仍然是希望的。
[0009] 發(fā)明概述
[0010] 本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種物理抗微生物方法，用物理方法解決目前抗菌藥物 導(dǎo)致的耐藥菌難題，解決經(jīng)典抗菌方法對細(xì)菌生物膜無預(yù)防和治療作用的問題。本發(fā)明的 抗微生物機(jī)理為通過電荷靜電力的物理作用使大腸桿菌細(xì)胞膜破裂，從而滅活病原體。機(jī) 理圖見附圖2、3。
[0011] 本發(fā)明的一個(gè)目的是在人體或動物體或物體表面上提供一種納米抗微生物膜，膜 的結(jié)構(gòu)圖見圖1。
[0012] 本發(fā)明的又一個(gè)目的是提供下式（I)的有機(jī)硅雙季銨鹽：
[0013] (R'^R^X ) -R5- ) (I)
[0014] 其中，R1獨(dú)立地為(：8_18烷基、C S_1S烯基或CS_1S炔基，優(yōu)選CS_ 1S直鏈烷基；R2和 R3獨(dú)立地為甲基或乙基；R5為Cpi。亞烷基，其在位或更遠(yuǎn)位置被三（Cii烷氧基）甲 硅烷氧基或三（Q_ 3烷氧基）甲硅烷基-C16烷氧基取代；和X獨(dú)立地為可藥用抗衡陰離 子，優(yōu)選C1或Br。
[0015] 本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種物理抗微生物方法，該方法包括在需要抗微生物 的物體表面上施加所述式（I)的有機(jī)硅雙季銨鹽。
[0016] 物理抗微生物方法可以避免抗微生物的化學(xué)和生物學(xué)方法所遇到的耐藥性問題。
[0017] 本發(fā)明的又一個(gè)目的是提供一種抗微生物組合物，其包含所述式（I)的有機(jī)硅雙 季銨鹽和至少一種賦形劑。本發(fā)明的抗微生物組合物在施用后在需要抗微生物的位置形成 帶季銨陽離子的納米膜，該納米膜可有效殺滅病原微生物，并且可以有效防止細(xì)菌生物膜 的形成和/或破壞已形成的細(xì)菌生物膜，從而可以克服經(jīng)典抗菌方法一般僅對浮游細(xì)菌有 效而對細(xì)菌生物膜無效的局限。
[0018] 附圖簡要說明
[0019] 圖1顯示了按照本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案的物理抗微生物膜的示意圖。
[0020] 圖2中的A、B是沒有處理的大腸桿菌的原子力顯微鏡圖。
[0021] 圖3中的A、B是經(jīng)本發(fā)明抗微生物組合物處理的大腸桿菌的原子力顯微鏡圖。
[0022] 優(yōu)選實(shí)施方案的詳細(xì)說明
[0023] 在第一方面，本發(fā)明的抗微生物方法和產(chǎn)品，主要用于各種人體局部感染和院內(nèi) 感染的預(yù)防和治療。
[0024] 在一個(gè)實(shí)施方案中，臨床實(shí)驗(yàn)證明，本發(fā)明的抗微生物組合物在治療局部感染方 面療效與典型抗微生物藥物相當(dāng)，可以治療細(xì)菌感染、真菌感染、病毒感染及其他病原體感 染。
[0025] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的局部感染治療方案包括治療細(xì)菌（如金黃色葡萄球 菌、大腸桿菌、銅綠假單胞桿菌、淋球菌等）感染和這些細(xì)菌感染引起的臨床疾?。ㄈ缒摪?瘡、細(xì)菌性包皮龜頭炎等）；真菌（如白色念珠菌、紅色毛癬菌、絮狀表皮癬菌等）感染和這 些真菌感染引起的臨床疾?。ㄈ绨啄钪榫躁幍啦?、足癬等）；病毒（人乳頭狀病毒、水痘 帶狀皰疹病毒、人免疫缺陷病毒等）感染和這些病毒感染引起的臨床疾?。ㄈ缂怃J濕疣、帶 狀皰疹、艾滋病等），及其他病原體（如梅毒螺旋體、支原體、衣原體等）感染和這些病原體 感染引起的臨床疾?。ㄈ缰гw性尿道炎、衣原體性尿道炎、梅毒等）。本發(fā)明的實(shí)施例證 明，本發(fā)明的抗微生物組合物對治療膿皰瘡、白念珠菌性陰道病、帶狀皰疹、治療尖銳濕疣 和預(yù)防其復(fù)發(fā)效果顯著。
[0026] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明所涉及的院內(nèi)感染的預(yù)防和治療通過阻止細(xì)菌生物膜 的形成和加強(qiáng)手部衛(wèi)生實(shí)現(xiàn)，可減少院內(nèi)感染的發(fā)生率，縮短住院天數(shù)，減少住院費(fèi)用。在 一個(gè)實(shí)施方案中，通過減少醫(yī)用導(dǎo)管和插管相關(guān)感染、手術(shù)切口感染、人工植入材料相關(guān)感 染以及通過加強(qiáng)手部衛(wèi)生而減少院內(nèi)感染。
[0027] 在一個(gè)實(shí)施方案中，所述醫(yī)用導(dǎo)管和插管相關(guān)感染的實(shí)例包括但不限于導(dǎo)尿管、 氣管插管、腹膜透析管、靜脈插管、造痿管、介入管相關(guān)的感染。
[0028] 在一個(gè)實(shí)施方案中，所述手術(shù)切口可以為各種外科手術(shù)切口，例如口腔手術(shù)切口、 胃腸手術(shù)切口、會陰切口、肛腸手術(shù)切口、美容手術(shù)切口等。
[0029] 在一個(gè)實(shí)施方案中，所述人工植入材料的實(shí)例包括但不限于骨釘、人工關(guān)節(jié)和人 工瓣膜。
[0030] 在一個(gè)實(shí)施方案中，所述改進(jìn)手部衛(wèi)生方案包括對醫(yī)務(wù)人員雙手應(yīng)用本發(fā)明的抗 微生物組合物，使其雙手在至少1小時(shí)，或者至少2小時(shí)，或者至少4小時(shí)，或者至少8小時(shí) 內(nèi)保持無菌，以減少因醫(yī)務(wù)人員檢查和操作而傳播的細(xì)菌，從而降低院內(nèi)感染發(fā)生率。
[0031] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法和產(chǎn)品還可用于對病原微生物感染的預(yù)防，從 而可延長允許的傷口感染時(shí)間。在創(chuàng)傷早期應(yīng)用本發(fā)明的抗微生物組合物可以為醫(yī)療后送 和后期的清創(chuàng)處理爭取寶貴的時(shí)間，減少因感染而發(fā)生的后期殘疾和死亡。
[0032] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法和產(chǎn)品可用于各種急性傷口和慢性傷口的感染 預(yù)防和治療。
[0033] 在一個(gè)實(shí)施方案中，所述急性傷口的實(shí)例包括但不限于割傷、裂傷、擦傷等開放性 創(chuàng)傷和燒傷。本發(fā)明的抗微生物組合物可方便地用于人體不易或不能用傳統(tǒng)敷料處理的部 位，可加速傷口愈合和預(yù)防繼發(fā)感染。
[0034] 在一個(gè)實(shí)施方案中，所述慢性傷口的實(shí)例包括但不限于壓瘡、糖尿病足、下