專利名稱：局部穩(wěn)定的前列腺素e化合物劑型的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本申請涉及適用于治療男性以及女性患者性功能障礙的、室溫穩(wěn)定的、非水前列腺素E化合物劑型。
背景技術(shù)：
前列腺素可以顯示血管的擴(kuò)張或收縮、平滑肌的興奮或抑制。前列素E類，例如前列腺素E1(PGE1)，據(jù)報(bào)道，當(dāng)將其作為生理鹽水中的水溶液腔內(nèi)注射或局部施用時(shí)，具有治療性勃起功能障礙的效用，Mahmond等人，J.Urology 147623-626(1992)。然而，前列腺素，例如PGE1，相對不溶于水，因而也就是相對不穩(wěn)定的。其結(jié)果是，用于注射的前列腺素要在使用前不久制備，這種辦法相對來說是很不方便的。
試圖通過使用α-環(huán)糊精或β-環(huán)糊精復(fù)合物使PGE1在水系統(tǒng)中穩(wěn)定，這種方法已有報(bào)道。Wiese等人，J.Pharm.Sciences 80153-156(1991)；Szejtli，J.，“環(huán)糊精的工業(yè)應(yīng)用”，Inclusion Compounds III，Academic Press，London，England (1984)，pp.355-368。然而，即使如此穩(wěn)定的含水PGE制劑，也由于具有相對較短的保存期限而限制了它們的實(shí)際利用。
目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，通過使用可與局部遞送載體分隔保存而在臨使用前將其與遞送載體合并的特定非水生理學(xué)相容性組合物，在不犧牲生物利用度的情況下，前列腺素E類的穩(wěn)定性可以得到顯著提高。
發(fā)明概述作為非水組合物的前列腺素E類化合物是穩(wěn)定的，該組合物包含所述化合物以及填充劑，所述填充劑可以是非水液體或片、薄膜或粉末形式的固體。任選地，還可以包含皮膚滲透增強(qiáng)劑。
優(yōu)選的非水固體劑型包含基本上均勻分散于載體片或薄膜中的前列腺素E類化合物?？梢詫㈩A(yù)先確定好尺寸的片或薄膜部分直接導(dǎo)入潮濕的身體空腔來釋放前列腺素化合物。或者，包含前列腺素化合物的預(yù)先確定好尺寸的片或薄膜部分，可以溶解于作為前列腺素化合物的生理學(xué)相容性遞送載體的水或非水溶劑中。對于局部施用來說，局部遞送載體是粘性的和基本上不流動(dòng)的，例如乳膏、凝膠或軟膏。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，成對隔室劑型包含密封的活性劑隔室和密封的惰性劑隔室。前列腺素E類化合物與填充劑以及任選的皮膚滲透增強(qiáng)劑一起包含在活性劑隔室中。生理學(xué)相容的粘性局部遞送載體包含在惰性劑隔室中，并且在使用前與活性劑隔室的內(nèi)容物合并，優(yōu)選在臨使用前混合。除了活性劑隔室中的皮膚滲透增強(qiáng)劑以外，或者代替活性劑隔室中的皮膚滲透增強(qiáng)劑，皮膚滲透增強(qiáng)劑可以包含在惰性劑隔室中。
含有穩(wěn)定的前列腺素E類化合物的本發(fā)明劑型可以用于改善人類患者的性功能障礙，例如，男性的陽痿、早泄，女性的性喚醒障礙等。
優(yōu)選實(shí)施方案的描述前列腺素E類是已知的可以由下式代表的化合物 衍生自上述結(jié)構(gòu)并且具有9-氧代基、11α-羥基取代基以及在側(cè)鏈中不飽和的化合物被稱作前列腺素E類化合物，在下文皆稱作PGE化合物。這種類別的化合物包括由下式代表的前列腺素E1(PGE1)
由下式代表的前列腺素E2(或PGE2) 由下式代表的前列腺素E3(或PGE3) 以及它們的生理學(xué)相容性鹽。
PGE化合物具有有用的治療活性如血管擴(kuò)張，因此被用于治療男性和女性的性功能障礙，治療脂質(zhì)代謝，治療潰瘍，治療炎性皮膚損害等治療上的應(yīng)用。
然而，PGE化合物是相對不溶解的，并且傾向于分解，特別是在水溶液或含水的環(huán)境中。然而，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在提供片形組合物時(shí)，這些化合物可以被有效地穩(wěn)定，所述片形組合物易于操作和度量，從而提供方便的劑型，用于直接或與粘性遞送載體例如乳膏、凝膠、軟膏等組合進(jìn)行局部給藥。
可以將PGE化合物作為基本上均勻分散的固體摻合到生理學(xué)相容性聚合材料的片形的材料即片和薄膜中，所述生理學(xué)相容性聚合材料例如，纖維素醚例如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素等，多糖例如淀粉、聚乙烯吡咯烷酮等。具有不超過約10mil厚度的片形材料通常被稱作薄膜，而厚度超過約10mil的那些通常被稱作片。本文以及所附權(quán)利要求書中使用的術(shù)語“片型”是指片和薄膜。該片型材料可以是固體或多孔材料，例如海綿狀物等。如果需要，含有分散于其中的PGE化合物的片型材料可以轉(zhuǎn)變成板、片劑、丸劑等。
這些制備的片型產(chǎn)品可以是水溶性的，以便直接導(dǎo)入潮濕的體腔，或者在非水生理學(xué)相容性溶劑中是可溶的，以制備適合于局部施用的乳膏或軟膏。當(dāng)然，也可以將載有前列腺素的片型材料的水溶性部分用于制備以聚卡波菲(polycarbophil)、聚氧乙烯、聚氧丙烯嵌段共聚物(例如通常所說的泊洛沙姆)和它們的混合物為基質(zhì)的含水凝膠，以及以聚山梨醇酯、氧化丙烯和環(huán)氧乙烷的液體嵌段共聚物等為基質(zhì)的非水凝膠。
如果需要，載有PGE化合物的片型材料還可以包含生理學(xué)相容性增塑劑、溶解增強(qiáng)劑(例如羥丙基-β-環(huán)糊精)等。
這些載有PGE的片型材料可以通過如下步驟制備首先將需要的PGE化合物與聚合材料(有或沒有皮膚滲透增強(qiáng)劑)一起在脂肪族醇例如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、正丁醇等中形成溶液，然后將溶液連續(xù)澆入滾筒中，或分批澆入淺碟或盤中，其后把溶劑從中蒸發(fā)掉。所得片或薄膜使PGE化合物基本上均勻地分散于非水介質(zhì)中，而所述介質(zhì)可以容易地加以再分，分配到所要求的單位劑量中，每一單位劑量具有預(yù)先確定的PGE含量。在可以把澆注的片或薄膜也保留固體表面上貯藏并在臨使用前將其溶解。
可以將上述單位劑量用于提供包裝的、成對的隔室劑型，其中活性劑隔室包含PGE化合物單位劑量，而惰性劑隔室包含用于局部施用的惰性遞送載體。在體現(xiàn)本發(fā)明的包裝的、成對隔室劑型中，活性劑隔室也可以包含PGE化合物以及非水液體、微?；蝾w粒形式的填充劑。適宜的填充劑是硅油例如聚二甲基硅氧烷，例如，環(huán)甲基硅酮USP、二甲基硅酮等。用于特殊目的的適宜的固體填充劑是環(huán)糊精例如羥丙基-β-環(huán)糊精、β環(huán)糊精、γ環(huán)糊精等，多糖例如淀粉、樹膠等，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯醇，甲基纖維素，糖等。
特別優(yōu)選的本發(fā)明固體劑型包含至少一種PGE化合物，優(yōu)選PGE1，和烷基(N-取代的氨基)酯，兩者基本上均勻分散于載體片中或者在包裝的、成對隔室劑型隔室中相互混合。對于本發(fā)明目的來說，PGE1和PGE2是特別優(yōu)選的作用于血管的活性劑。
PGE1和PGE2為本領(lǐng)域的技術(shù)人員所熟知。對于它的藥理學(xué)活性、副作用和正常的劑量范圍，可以查閱各種參考文獻(xiàn)。見例如，Physician′s Desk Reference，第51版(1997)，Tlze Merck Index，第12版，Merck & Co.，N.J.(1996)，和Martindale The ExtraPharnlacopoeia，第28版，London，The Pharmaceutical Press(1982)。前列腺素E以及此中參考的其它PGE化合物意圖也包含它們的生理學(xué)相容性衍生物，包括生理學(xué)相容性鹽和酯衍生物。
存在于固體劑型中的PGE化合物例如PGE1的量為治療有效量，并且，對于具體的治療方案，可以根據(jù)所要求的劑量做必要的變化。本發(fā)明固體劑型可以含有約0.05-約25重量百分比的PGE化合物，基于組合物的總重量計(jì)，優(yōu)選約0.1-約15重量百分比的PGE化合物。
固體劑型中的一個(gè)可取組分是皮膚滲透增強(qiáng)劑。皮膚滲透增強(qiáng)劑可以是2-(N-取代的氨基)-鏈烷酸烷基酯、(N-取代的氨基)-鏈烷醇鏈烷酸酯或其混合物。為了方便提及，可以將2-(N-取代的氨基)-鏈烷酸烷基酯和(N-取代的氨基)-鏈烷醇鏈烷酸酯分類在術(shù)語烷基(N-取代的氨基)酯下。
適用于本發(fā)明的2-(N-取代的氨基)-鏈烷酸烷基酯可以表達(dá)如下 其中n是約4-約18的整數(shù)；R選自氫、C1-C7烷基、芐基和苯基；R1和R2選自氫和C1-C7烷基；R3和R4選自氫、甲基和乙基。
優(yōu)選的是(N，N-二取代的氨基)-鏈烷酸烷基酯例如(N，N-二取代的氨基)-乙酸C4-C18烷基酯和(N，N-二取代的氨基)-丙酸C4-C18烷基酯和它們的生理學(xué)相容性鹽和衍生物。典型的具體2-(N，N-二取代的氨基)-鏈烷酸烷基酯包括2-(N，N-二甲基氨基)-丙酸十二烷酯；
和2-(N，N-二甲基氨基)-乙酸十二烷酯； 2-(N-取代的氨基)-鏈烷酸烷基酯是已知的。例如，2-(N，N-二甲基氨基)-丙酸十二烷酯可以從Steroids，Ltd.，Chicago，IL購得。另外，2-(N，N-二取代的氨基的氨基)-鏈烷酸烷基酯可以由容易獲得的化合物合成，如授予Wong等人的U.S.專利4,980,378中所描述，在不矛盾的程度上將其引用作為參考。如該文獻(xiàn)所述，2-(N，N-二取代的氨基)-鏈烷酸烷基酯可以通過兩步驟合成來很容易地制備。第一步驟中，在適宜的堿例如三乙胺存在下，通常在適當(dāng)?shù)娜軇├缏确轮校ㄟ^相應(yīng)的長鏈鏈烷醇與氯甲酸氯甲酯等的反應(yīng)，制備氯乙酸長鏈烷基酯。該反應(yīng)可以描述如下 其中R、R3、R4和n如上述所定義。反應(yīng)溫度可以為約10C°-約200C°或者回流溫度，以室溫為優(yōu)選。任選使用溶劑。如果使用溶劑，多種有機(jī)溶劑可供選擇。堿的選擇同樣如此，不是關(guān)鍵的，優(yōu)選的堿包括叔胺例如三乙胺、吡啶等。反應(yīng)時(shí)間通常延續(xù)大約為1小時(shí)-3天。
在第二步驟中，按照下列反應(yīng)方案，用適當(dāng)?shù)陌放c氨乙酸長鏈烷基酯縮合
其中R、R1、R2、R3、和R4如上述所定義。通常將過量的胺反應(yīng)物用作堿，并且使反應(yīng)方便地在適宜的溶劑例如醚中進(jìn)行。盡管溫度是變化的，但所述第二步驟優(yōu)選在室溫進(jìn)行。反應(yīng)時(shí)間通常為大約1小時(shí)-幾天不等?？梢允褂帽憷募兓夹g(shù)，以便為將所得酯為用于生理學(xué)相容性化合物作好準(zhǔn)備。
適宜的(N-取代的氨基)-鏈烷醇鏈烷酸酯可以由下式代表 其中n是約5-約18的整數(shù)；y是0-約5的整數(shù)；R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7選自氫、C1-C8烷基和C1-C8芳基；R8選自氫、羥基、C1-C8烷基和C1-C8芳基。
優(yōu)選的是(N-取代的氨基)-鏈烷醇鏈烷酸酯例如C5-C18羧酸酯和它們的生理學(xué)相容性鹽。典型的具體的(N，N-二取代的氨基)-鏈烷醇鏈烷酸酯包括1-(N，N-二甲基氨基)-2-丙醇十二烷酸酯； 1-(N，N-二甲基氨基)-2-丙醇十四烷酸酯；
1-(N，N-二甲基氨基)-2-丙醇油酸酯； 通過在三乙胺存在下使相應(yīng)的氨基鏈烷醇與月桂酰氯進(jìn)行反應(yīng)，可以容易地制備(N，N-二取代的氨基)-鏈烷醇鏈烷酸酯。溶劑例如氯仿是任選但是的優(yōu)選。例如，使1-(N，N-二甲基氨基)-2-丙醇與月桂酰氯在氯仿中并在三乙胺存在下進(jìn)行反應(yīng)，形成1-(N，N-二甲基氨基)-2-丙醇十二烷酸酯。
在適用于本發(fā)明固體劑型的皮膚滲透增強(qiáng)劑中，2-(N，N-二甲基氨基)-丙酸十二烷酯及其結(jié)晶鹽通常為優(yōu)選。這樣的結(jié)晶鹽的制備描述于授予Buyuktimkin等人的U.S.專利6,118,020中。
皮膚滲透劑以足夠提高PGE化合物滲透到組織內(nèi)的量存在。根據(jù)所要求的釋放速度和所使用的PEG化合物的具體形式，具體的量可以做必要的變化。通常，皮膚滲透劑的量的范圍為約0.01％-約20％，基于給藥于患者的組合物的總重量計(jì)。
所要求的釋放速度，包括活性化合物的控制和延續(xù)釋放，也可以通過選擇局部遞送載體例如疏水性載體例如聚二甲基硅氧烷等，來加以調(diào)整。羧基封端的聚二甲基硅氧烷也可以提高活性化合物的皮膚滲透。
天然的和改性的多糖樹膠也可以作為載體片或局部遞送載體的部分存在。適宜的代表性樹膠是天然的和改性的半乳甘露聚糖樹膠。半乳甘露聚糖樹膠是含有D-半乳糖和D-甘露糖單元的碳水化合物聚合物，或這種聚合物的其它衍生物的。有相對大量的半乳甘露聚糖，其在組成中根據(jù)它們的來源而不同。半乳甘露聚糖樹膠的特點(diǎn)在于連接(1→4)的β-D-吡喃甘露糖基單元的線性結(jié)構(gòu)。與主鏈連接(1→6)的一元α-D-吡喃甘露糖基單元，是作為側(cè)鏈存在的。半乳甘露聚糖樹膠包括瓜耳膠，是兩種豆科植物之一(Cyanlposis tetragonalobus和psoraloids)的籽的磨成粉狀的胚乳與槐樹豆樹膠，槐樹豆樹膠見之于carbotree(ceratonia siliqua)籽的胚乳。適宜的改性的多糖樹膠包括天然的或取代的多糖樹膠的醚，例如羧甲基醚、乙二醇醚和丙二醇醚。
其它適宜的代表性樹膠包括瓊脂樹膠、角叉菜膠、茄替膠、刺梧桐樹膠、rhamsan樹膠和黃原膠。本發(fā)明組合物可以含有各種樹膠的混合物，或者樹膠與酸性聚合物的混合物。
樹膠特別是半乳甘露聚糖樹膠是眾所周知的原料。見例如，工業(yè)樹膠《多糖和它們的衍生物》(Polysaecharides & TheirDerivatives)，Whistler R.L.和BeMiller J.N.(eds.)，第三版，Academic Press(1992)和Davidson R.L.，《水溶性樹膠和樹脂手冊》(Handbook of Water-Soluble Gums and Resin)，McGraw-Hill，Inc.，N.Y.(1980)。大多數(shù)樹膠可以從市場上買到，其形式是各種各樣的，通常為粉末，容易用于食品和局部給藥組合物。例如，粉末形式的槐樹樹豆膠可以從Tic Gums Inc.(Belcam，MD)獲得。
在存在時(shí)，多糖樹膠的存在量為約0.1％-約5％，優(yōu)選約0.5％-約3％，基于組合物的總重量計(jì)。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，存在大約2.5％重量的多糖樹膠。
多糖樹膠的任選替換物是聚丙烯酸聚合物。聚丙烯酸聚合物的一個(gè)常見變型在種屬上被稱作″卡波姆″。卡波姆是與聚鏈烯基聚醚光交聯(lián)的聚丙烯酸聚合物。其可以從B.F.Goodrich Company(Akron，Ohio)買到，其牌號是″CARBOPOLTM″。一個(gè)特別優(yōu)選的卡波姆變型是被稱作″CARBOPOL 940″的卡波姆變型。
其它適合使用的那些聚丙烯酸聚合物可以從市場上買到，其牌號是″PemulenTM″(B.F.Goodrich Company)和″POLYCARBOPHILTM″(A.H.Robbins，Richmond，VA)。PemulenTM聚合物是C10-C30烷基丙烯酸酯與一個(gè)或多個(gè)丙烯酸、異丁烯酸或它們的簡單酯的單體的共聚物，所述單體與蔗糖的烯丙醚或季戊四醇的烯丙醚交聯(lián)。POLYCARBOPHILTM產(chǎn)品是與丁二烯二醇交聯(lián)的聚丙烯酸。
必需的親脂性化合物的濃度根據(jù)其它因素例如所要求的半固體的稠度和所需皮膚滲透促進(jìn)效果而變化。親脂性化合物的適宜濃度為約0.5％-約40％重量，基于組合物的總重量計(jì)。優(yōu)選的局部施用組合物含有的親脂性化合物為約7％-約40％重量，基于組合物的總重量計(jì)。
在使用脂族醇和脂族酯的混合物的情況下，醇的適宜量為約0.5％-約75％。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，醇的量為約5％-約15％，同時(shí)脂族酯的量為約2％-15％(同樣基于組合物的總重量計(jì))。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，醇的量為約0.5％-約10％，同時(shí)脂族酯的量為0％-約10％(同樣基于組合物的總重量計(jì))。
任選但優(yōu)選的組分是乳化劑。適宜的乳化劑將會(huì)顯示大于10的親水-親油平衡值。蔗糖酯，特別是蔗糖硬脂酸酯可用作組合物的乳化劑蔗糖硬脂酸酯是得自商業(yè)來源的眾所周知的乳化劑。當(dāng)使用乳化劑時(shí)，蔗糖硬脂酸酯以最多至占總重量的約2％的量存在為優(yōu)選。也可以將優(yōu)選的蔗糖硬脂酸酯乳化劑的量表示為乳化劑與多糖樹膠的重量比例。
其它適宜的乳化劑是聚氧乙烯脫水山梨糖醇酯、長鏈醇，優(yōu)選十六醇十八醇混合物、和脂肪酸甘油酯。
適宜的聚氧乙烯脫水山梨糖醇酯包括單月桂酸酯(Tween 20，Span20)、一棕櫚酸酯(Tween 40)、一硬脂酸酯(Tween 60)、和一油酸酯(Tween 80)以及它們的混合物。優(yōu)選的脂肪酸甘油酯包括甘油單油酸酯、triolean、三肉豆蔻精和三硬脂精。
另一任選組分是防泡劑，一種可以減少在制備完成后由于搖動(dòng)或攪動(dòng)而形成泡沫傾向的化學(xué)物品。硅氧烷是優(yōu)選的防泡劑；然而，各種醇和類脂也表現(xiàn)相似的特性。除了醇以外，選擇的防泡劑必須有效而濃度相對較低，并且微量使用。例證性的防泡劑是聚二甲基硅氧烷、鯨蠟基聚二甲基硅氧烷、聚二甲基硅氧烷甲硅烷基化物、聚二甲基硅氧烷醇、聚二甲基硅氧烷與水合二氧化硅的混合物、異丙醇、己醇、甲硅烷氧基硅酸三甲酯、三苯基聚三甲基硅氧烷等。特別優(yōu)選的防泡劑是具有平均鏈長200-300個(gè)二甲基硅氧烷單元的聚二甲基硅氧烷與水合二氧化硅的混合物，這種防泡劑可以從市場上買到，牌號為SIMETHICONE USP，由Dow Coming Corporation，Michigan制造。
如果需要的話，組合物可以包含緩沖劑系統(tǒng)。對緩沖劑系統(tǒng)加以選擇，以便使組合物的pH值保持或緩沖在要求的范圍內(nèi)。術(shù)語“緩沖劑系統(tǒng)”或“緩沖劑”是指溶質(zhì)，當(dāng)在水溶液中時(shí)，這種溶質(zhì)可以使該溶液穩(wěn)定，從而防止在加入酸或堿時(shí)pH(或氫離子濃度或活性)產(chǎn)生大的變化。象這樣決定著阻止pH從起始緩沖的pH值在上述范圍內(nèi)變化的溶質(zhì)是眾所周知的。盡管有無數(shù)的適宜緩沖劑，但磷酸鉀一水合物被證明對于本發(fā)明組合物有效因之將其作為優(yōu)選。
藥物組合物的最終pH值可以在生理相容的范圍內(nèi)變化。必然地，最終pH值不能刺激人的皮膚，并且優(yōu)選便利PGE化合物的經(jīng)皮傳送。在不違背這種限制的情況下，需要時(shí)可以對pH加以選擇，以改善PGE化合物的穩(wěn)定性并調(diào)整粘稠度。在一個(gè)實(shí)施方案中，優(yōu)選的pH值為約3.0-約7.4，更優(yōu)選約3.0-約6.5，最優(yōu)選約3.5-約6.0。
對于優(yōu)選的局部遞送載體，組合物的剩余組分是水，而水必須是純化的，例如去離子水。這樣的遞送載體組合物含有的水范圍為約50％-約95％，基于組合物總重量計(jì)。水存在的具體量的大小不是關(guān)鍵，然而應(yīng)該是可以調(diào)整的，以便獲得要求的粘度(通常約50cps-約10,000cps)和/或其它組分的濃度。局部遞送載體優(yōu)選具有至少約30厘泊的粘度。
其它已知經(jīng)皮滲透增強(qiáng)劑也可以被用來促進(jìn)E類前列腺素化合物的遞送。示例是亞砜例如二甲亞砜(DMSO)等；環(huán)酰胺例如1-十二烷基氮雜環(huán)庚烷-2-酮(Azone，Nelson Research，Inc.的注冊商標(biāo))等；酰胺例如N，N-二甲基乙酰胺(DMA)N，N-二乙基甲苯酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基辛酰胺、N，N-二甲基癸酰胺等；吡咯烷酮衍生物例如N-甲基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮-5-甲酸、N-(2-羥乙基)-2-吡咯烷酮或它們的脂肪酸酯、1-月桂基-4-甲氧基羰基-2-吡咯烷酮、N-牛油烷基吡咯烷酮等；多元醇例如丙二醇、乙二醇、聚乙二醇、一縮二丙二醇、甘油、己三醇等；直鏈和支鏈脂肪酸例如油酸、亞油酸、月桂酸、戊酸、庚酸、己酸、肉豆蔻酸、異戊酸、辛戊酸、三甲基己酸、異硬脂酸等；醇例如乙醇、丙醇、丁醇、辛醇、油醇、十八烷醇、亞油醇等；陰離子型表面活性劑機(jī)例如月桂酸鈉、月桂基硫酸鈉等；陽離子型表面活性劑例如苯扎氯銨、氯化十二烷基三甲銨、溴化十六烷基三甲基銨等；非離子型表面活性劑例如丙氧基化聚氧乙烯醚，例如，Poloxamer 231、Poloxamer 182、Poloxamer 184等，乙氧基化脂肪酸，例如，Tween 20、Myrj 45等，脫水山梨糖醇衍生物，例如，Tween 40、Tween 60、Tween 80、Span 60等，乙氧基化醇，例如，聚氧化乙烯(4)十二烷基醚(Brij 30)、聚氧乙烯(2)油基醚(Brij 93)等，卵磷脂和卵磷脂衍生物等；萜例如D-苧烯、α-蒎萜、β-蒈、α-萜松醇、香芹酮、香芹酮、薄荷酮、氧化苧烯、氧化α-蒎烯、桉樹油等。
同樣適宜作為皮膚滲透增強(qiáng)劑的是有機(jī)酸和酯例如水楊酸、水楊酸甲酯、檸檬酸、琥珀酸等。
PGE化合物穩(wěn)定劑例如有機(jī)酸和醇、環(huán)糊精，著色劑，流變劑和防腐劑可以在不限制PGE化合物滲透的程度上添加。
上面所列組分可以產(chǎn)生穩(wěn)定的組合物的任何次序和方法混合，該組合物能夠最大地容納PEG化合物例如PEG等，優(yōu)選基本上均勻地分散于組合物中。一種制備這樣組合物的便利方法，包括均勻地將多糖樹膠(或聚丙烯酸)均勻地分散于預(yù)先混合的水/緩沖劑溶液中，然后將所得混合物徹底勻化(即混合)。當(dāng)存在乳化劑時(shí)，在分散多糖樹膠之前將乳化劑加到水/緩沖劑中。任何將pH值調(diào)整至要求水平的適宜方法都可以使用，例如，通過添加濃磷酸或氫氧化鈉。
然后在使用前將含有或不含滲透增強(qiáng)劑的PGE化合物合合于其中并混合。
所得組合物隨時(shí)可以用于局部、intrameatal、或陰道給藥。
這些組合物可以用于外周血管疾病、男性陽痿和其它用PEG治療或可以用PEG治療的病癥的長期治療，同時(shí)避免與其它遞送方法有關(guān)的低生物利用度和快速的化學(xué)分解。
在一個(gè)實(shí)施方案中，準(zhǔn)備好用于給藥的制劑含有約0.01％-約5％改性的多糖樹膠；約0.001％-約1％PGE化合物，優(yōu)選PGE1，或它們的生理學(xué)相容性鹽、它們的低級烷基酯和它們的混合物；約0.5％-10％2-(N，N-二甲基氨基)-丙酸十二烷酯或它的鹽；約0.5％-10％選自下列的低級醇乙醇、丙醇、異丙醇和它們的混合物；約0.5％-約10％選自下列的酯月桂酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯、月桂酸異丙酯和它們的混合物；基于制劑的重量計(jì)，以及酸性緩沖劑。優(yōu)選該制劑也包含最多至約2％重量的蔗糖硬脂酸酯。
不對PGE化合物的效果帶來不利影響的治療組合物的各種變化，對本領(lǐng)域的技術(shù)人員來說是顯而易見的，因而屬于本發(fā)明的范圍之內(nèi)。例如，如上面所述，額外的組分例如著色劑、抗微生物防腐劑、乳化劑、滑潤劑、香味劑、PGE化合物穩(wěn)定劑等，都可以包含在內(nèi)，只要所得制劑保持所要求的特性。當(dāng)存在防腐劑時(shí)，防腐劑通常以約0.05-約0.30％的量添加。適宜的防腐劑包括對羥基苯甲酸甲酯(甲基PABA)、對羥基苯甲酸丙酯(丙基PABA)和丁基羥基甲苯(BHT)。適宜的香味劑和香料在本領(lǐng)域是已知的；適宜的香料最多至約5％并且香料在本領(lǐng)域是已知的；適宜的香味劑最多至約5％桃金娘烯醇，優(yōu)選約2％桃金娘烯醇，基于組合物的總重量計(jì)。如果需要，本發(fā)明組合物也可以包含少量約0.01-約4％重量的局部麻醉劑。典型的局部麻醉劑包括利度卡因、苯唑卡因、達(dá)克羅苧、地布卡因、它們的生理學(xué)相容性鹽和混合物。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，局部麻醉劑為約0.5％達(dá)克羅苧，基于組合物的總重量計(jì)。
例證性二隔室劑型表示如下量，重量份活性劑隔室優(yōu)選更優(yōu)選PGE10.025-10 0.05-0.52-(N，N-二甲基氨基) 0.025-10 0.05-2.5-丙酸十二烷酯·HCl乳糖1-50 2.5-10惰性劑隔室羥丙基甲基纖維素0.05-2.5 1-6聚硅氧烷防泡劑 0.001-5 0.1-2羥丙基-β-環(huán)糊精0.5-25 1-10水(去離子或U.S.P.) 5-75 20-60乙醇5-75 20-60如果需要，也可以包含防腐劑例如對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、苯扎氯銨、benzethonium chloride等。
另外一種二隔室劑型也表示如下量，重量份活性劑隔室PGE10.22-(N，N-二甲基氨基)-丙酸十二烷酯·HCl 2.5非水乙醇，USP 5惰性劑隔室瓜耳樹膠 2.5月桂酸乙酯 3水，USP，用0.1M KH2POyNF100緩沖至pH5.5，適量氫氧化鈉，適量，pH5.5用于澆注含有PGE1薄膜的例證性兩部份組合物表示如下。
量，重量份優(yōu)選更優(yōu)選部分APGE10.025-100.05-0.52-(N，N-二甲基氨基)-0.025-100.05-2.5丙酸十二烷酯·HCl羥丙基-β-環(huán)糊精0.05-25 1-10部分B羥丙基甲基纖維素0.05-25 1-6聚乙二醇8000粉末0.05-25 0.5-5聚硅氧烷防泡劑 0.001-5 0.1-2羥丙基-β-環(huán)糊精0.5-25 1-10水(去離子或U.S.P.) 5-9020-60乙醇5-7520-60
把部分A和B在攪拌下混合，將所得混合物在表面上澆注成薄層，使乙醇蒸發(fā)產(chǎn)生薄層狀物，即，片或薄膜，這取決于澆注薄層的厚度。
通過下面的實(shí)施例，對本發(fā)明予以進(jìn)一步例證說明。
實(shí)施例1兩隔室包裝的劑型通過將羥丙基甲基纖維素(2克；MethocelE4M；Dow ChemicalCo.)、聚乙烯醇8000粉末(0.5克)、去離子水(97.5克)和微量防泡劑(Simethicone；Dow Coming Corp.，Midland，MI)混合在一起，制備粘性局部遞送載體。
首先把等份試樣的去離子水(約25克)加熱至大約80℃，然加入羥丙基甲基纖維素(2克)同時(shí)攪拌直到溶解為止。向所得熱的溶液中加入微量防泡劑。
將聚乙二醇粉末(0.5克；PEG 8000)加到冷的去離子水(50克)中同時(shí)攪拌直到溶解為止，得到冷的聚乙二醇溶液。
將獲得的冷和熱的溶液在攪拌下合并在一起，向合并的溶液(適量100克)中加入更多的去離子水，然后在繼續(xù)攪拌下把制得的溶液放置于冰浴中并冷卻至30℃。測量所得溶液的pH值為6.25。
該溶液適合作為兩隔室劑型中的惰性劑隔室的組分。可以加入乙醇以制得適用于澆注片狀單位劑量例如薄膜或片的溶液。
通過將干的前列腺素E1(0.018克)與2-(N，N-二甲基氨基)-丙酸十二烷酯(0.12克)相混合，制備活性劑隔室的組分。
然后將如上面所述制備的活性組分與3克上面所述惰性組合物混合，并加入乙醇(3克)。
這樣，就獲得適合用于局部或intrameatal給藥的澄清、粘性的凝膠。測量所得凝膠的pH值為4.5。
實(shí)施例2包含PGE1和皮膚滲透增強(qiáng)劑的薄膜用6-mil薄膜涂鋪器將一份如實(shí)施例1中所述制備的透明凝膠攤鋪在玻璃盤上，然后干燥數(shù)小時(shí)直到產(chǎn)生薄膜為止。一經(jīng)加入少量的水(100毫克)，在大約15秒鐘內(nèi)，1平方英寸的薄膜就重新構(gòu)成澄清凝膠。
實(shí)施例3包含PGE1的薄膜把PGE1粉末(0.024克)與具有下列組分的水溶液混合羥丙基甲基纖維素0.06克PEG 8000粉末0.015克去離子水2.925克非水乙醇3克然后按照如上面實(shí)施例1中所述的相同的方法制備。將PGE1與水溶液的所得組合物劇烈搖動(dòng)15-30秒鐘，直到PGE1溶解入溶液為止。
把所得溶液倒入玻璃盤，然后在周圍環(huán)境下干燥大約3.5小時(shí)。獲得在玻璃盤中基本上均勻分散的含有PGE1的薄膜。
實(shí)施例4包含PGE1和2-(N，N-二甲基氨基)-丙酸十二烷酯的薄膜用實(shí)施例3的方法，將PGE1(0.024克)和2-(N，N-二甲基氨基)-丙酸十二烷酯(0.03克)溶解入含有下列組分的水溶液中羥丙基甲基纖維素0.06克PEG 8000粉末0.015克去離子水2.9克非水乙醇3克把所得溶液倒入玻璃盤中，用6-mil.薄膜涂鋪器攤鋪，然后干燥約3.5小時(shí)。獲得在玻璃盤中基本上均勻分散的含有PGE1和2-(N，N-二甲基氨基)-丙酸十二烷酯的干燥薄膜。該薄膜是易于與水溶混的。
權(quán)利要求
1.包含基本上均勻分散于載體片中的前列腺素E類化合物的非水固體劑型。
2.權(quán)利要求1的固體劑型，其中載體片是水溶性的。
3.權(quán)利要求1的固體劑型，其中載體可以溶入生理學(xué)相容的非水溶劑中。
4.權(quán)利要求1的固體劑型，其中前列腺素E類化合物選自前列腺素E1、前列腺素E2和前列腺素E3。
5.權(quán)利要求1的固體劑型，其中化合物是前列腺素E1。
6.權(quán)利要求1的固體劑型，其中化合物是前列腺素E2。
7.權(quán)利要求1的固體劑型，其中化合物是前列腺素E3。
8.權(quán)利要求2的固體劑型，其中載體片包含羥甲基纖維素。
9.權(quán)利要求2的固體劑型，其中載體片包含聚乙烯吡咯烷酮。
10.權(quán)利要求1的固體劑型，其中載體片包含皮膚滲透增強(qiáng)劑。
11.權(quán)利要求10的固體劑型，其中皮膚滲透增強(qiáng)劑選自2-(N-取代的氨基)鏈烷酸烷基酯、(N-取代的)-鏈烷醇鏈烷酸酯、它們的生理學(xué)相容性鹽和它們的混合物。
12.權(quán)利要求10的固體劑型，其中皮膚滲透增強(qiáng)劑是2-(N，N-二甲基氨基)-丙酸十二烷酯。
13.包裝的多組分劑型，所述劑型包括含有前列腺素E類化合物和填充劑的密封的活性劑隔室，和含有生理學(xué)相容的粘性局部遞送載體的密封的惰性劑隔室，所述粘性局部遞送載體具有至少50cps的粘度。
14.權(quán)利要求13的劑型，其中前列腺素E類化合物基本上均勻地分散于載體片中。
15.權(quán)利要求13的劑型，其中前列腺素E類化合物基本上均勻地分散于水溶性載體片中。
16.權(quán)利要求13的劑型，其中前列腺素E類化合物基本上均勻地分散于可在生理學(xué)相容性非水溶劑中溶解的載體片中。
17.權(quán)利要求13的劑型，其中粘性局部遞送載體是乳膏。
18.權(quán)利要求13的劑型，其中粘性局部遞送載體是凝膠。
19.權(quán)利要求13的劑型，其中粘性局部遞送載體是軟膏。
20.權(quán)利要求13的劑型，其中前列腺素E類化合物是前列腺素E1。
21.權(quán)利要求13的劑型，其中前列腺素E類化合物是前列腺素E2。
22.權(quán)利要求13的劑型，其中前列腺素E類化合物是前列腺素E3。
23.權(quán)利要求23的劑型，其中所述活性劑隔室也包含皮膚滲透增強(qiáng)劑。
24.權(quán)利要求23的劑型，其中皮膚滲透增強(qiáng)劑選自2-(N-取代的氨基)鏈烷酸烷基酯、(N-取代的)-鏈烷醇鏈烷酸酯、它們的生理學(xué)相容性鹽和它們的混合物。
25.權(quán)利要求23的劑型，其中皮膚滲透增強(qiáng)劑是2-(N，N-二甲基氨基)-丙酸十二烷酯。
26.權(quán)利要求23的劑型，其中皮膚滲透增強(qiáng)劑是2-(N，N-二甲基氨基)-丙酸十二烷酯鹽酸鹽。
27.權(quán)利要求13的劑型，其中皮膚增強(qiáng)劑是2-(N，N-二甲基氨基)-丙酸十二烷酯鹽酸鹽結(jié)晶。
28.權(quán)利要求13的劑型，其中惰性劑隔室也包含皮膚滲透增強(qiáng)劑。
全文摘要
作為非水組合物的前列腺素E類化合物(PGE化合物)是穩(wěn)定的，該組合物包含所述化合物以及填充劑，所述填充劑可以是非水液體或片、薄膜或粉末形式的固體。所述組合物可以任選包括皮膚滲透增強(qiáng)劑。非水固體劑型包含基本上均勻分散于載體片或薄膜中的PGE化合物。
文檔編號A61F13/00GK1756532SQ200380110112
公開日2006年4月5日 申請日期2003年12月31日 優(yōu)先權(quán)日2003年1月3日
發(fā)明者Y·J·莫, D·W·弗蘭克 申請人:尼克斯梅德控股公司