本發(fā)明涉及一種他洛柳酯藥物中間體2-乙酰氧基苯甲酸-3-羥基苯酞酯的合成方法。

背景技術(shù)：

他洛柳酯是一類具有解熱、鎮(zhèn)痛，多數(shù)還有抗炎、抗風(fēng)濕作用的藥物。能夠抑制前列腺素的合成，還可抑制炎癥過程中緩激肽的釋放，改變淋巴細(xì)胞反應(yīng)，減少粒細(xì)胞和單核細(xì)胞的遷移和吞噬作用。也正因?yàn)镹SAID抑制了前列腺素的合成，除了有止痛和抗炎作用外，還同時(shí)出現(xiàn)相應(yīng)的副作用。主要表現(xiàn)在胃腸道與腎臟兩方面。2-乙酰氧基苯甲酸-3-羥基苯酞酯作為他洛柳酯藥物中間體，其合成方法優(yōu)劣對(duì)于提高藥物合成產(chǎn)品質(zhì)量，減少副產(chǎn)物含量具有重要經(jīng)濟(jì)意義。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種他洛柳酯藥物中間體2-乙酰氧基苯甲酸-3-羥基苯酞酯的合成方法，包括如下步驟：(i)在安裝有攪拌器、回流冷凝器的反應(yīng)容器中，加入乙酰水楊酸(2)0.24mol,3-胺苯酞(3)0.24—0.27mol,異丙醇30—40ml,環(huán)己烷230—260ml,控制攪拌速度130—160rpm,回流4—6h,常壓蒸出環(huán)己烷，再減壓蒸餾蒸出固體，用鹽溶液洗滌固體，抽濾，用乙酸乙酯重結(jié)晶，得白色固體2-乙酰氧基苯甲酸-3-羥基苯酞酯(1)；其中，步驟(i)所述的異丙醇的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為65—70％，步驟(i)所述的環(huán)己烷的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為45—50％，步驟(i)所述的減壓蒸餾所處壓力為1.8—1.9kPa,步驟(i)所述的鹽溶液為硫酸鈉、硝酸鉀中的任意一種，步驟(i)所述的乙酸乙酯質(zhì)量分?jǐn)?shù)為85—90％。

整個(gè)反應(yīng)過程可用如下反應(yīng)式表示：

本發(fā)明優(yōu)點(diǎn)在于：減少了反應(yīng)的中間環(huán)節(jié)，降低了反應(yīng)溫度及反應(yīng)時(shí)間，提高了反應(yīng)收率。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合具體實(shí)施實(shí)例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說明：

一種他洛柳酯藥物中間體2-乙酰氧基苯甲酸-3-羥基苯酞酯的合成方法

實(shí)例1：

在安裝有攪拌器、回流冷凝器的反應(yīng)容器中，加入乙酰水楊酸(2)0.24mol,3-胺苯酞(3)0.24mol,質(zhì)量分?jǐn)?shù)為65％異丙醇30ml,質(zhì)量分?jǐn)?shù)為45％環(huán)己烷230ml,控制攪拌速度130rpm,回流4h,常壓蒸出環(huán)己烷，再1.85kPa減壓蒸餾蒸出固體，用硫酸鈉溶液洗滌固體，抽濾，用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為85％乙酸乙酯重結(jié)晶，得白色固體2-乙酰氧基苯甲酸-3-羥基苯酞酯60.65g,收率81％。

實(shí)例2：

在安裝有攪拌器、回流冷凝器的反應(yīng)容器中，加入乙酰水楊酸(2)0.24mol,3-胺苯酞(3)0.26mol,異丙醇35ml,環(huán)己烷240ml,控制攪拌速度140rpm,回流5h,常壓蒸出環(huán)己烷，再1.85kPa減壓蒸餾蒸出固體，用硝酸鉀溶液洗滌固體，抽濾，用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為87％乙酸乙酯重結(jié)晶，得白色固體2-乙酰氧基苯甲酸-3-羥基苯酞酯63.65g,收率85％。

實(shí)例3：

在安裝有攪拌器、回流冷凝器的反應(yīng)容器中，加入乙酰水楊酸(2)0.24mol,3-胺苯酞(3)0.27mol,質(zhì)量分?jǐn)?shù)為70％異丙醇40ml,質(zhì)量分?jǐn)?shù)為50％環(huán)己烷260ml,控制攪拌速度160rpm,回流6h,常壓蒸出環(huán)己烷，再1.9kPa減壓蒸餾蒸出固體，用硫酸鈉溶液洗滌固體，抽濾，用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為90％乙酸乙酯重結(jié)晶，得白色固體2-乙酰氧基苯甲酸-3-羥基苯酞酯66.64g,收率89％。