專利名稱：前列腺素f酯的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及前列腺素F(本文縮寫為PGF)酯、及其制備方法和它們作為眼睛降壓藥的應(yīng)用。
青光眼是由于眼壓的升高而導(dǎo)致的疾病。如果這種癥狀不被緩解。其可導(dǎo)致視野收縮，并最終導(dǎo)致失明。
眼壓是通過睫狀體上皮的眼前房水的分泌作用和鞏膜靜脈竇的排泄作用之間的平衡而改變的。不平衡則導(dǎo)致眼壓升高。
對(duì)青光眼通常采用兩種不同的方法進(jìn)行治療，即，外科手術(shù)或給眼睛降壓藥。作為眼睛降壓藥，已知的是縮瞳劑(毛果蕓香堿，碳酰膽堿等)、碳酸酐酶抑制劑和b-阻斷劑(b-blocker)。
近年來人們知道，前列腺素(PG)的某些衍生物具有眼睛降壓活性而沒有嚴(yán)重的副作用。
例如，EP-A-93，380公開了式(A)的PGF2a烷基酯
其中RA是C1-5烷基(上述結(jié)構(gòu)式由本發(fā)明人概括)，其具有眼睛降壓活性。在該文中具體披露了作為有效的PGF型化合物的PGF2a甲酯、PGF2α乙酯、PGF2α異丙酯。并具體披露了作為對(duì)比例子的PGF1α、PGF2α、PGF2α氨基丁三醇鹽、PGF2β氨基丁三醇鹽、PGF2β和16，16-二甲基-PGF2α。
EP-A-344，235公開了式(B)的11-表-PGF2α烷基和烷芳基酯 其中RB是烷基或烷芳基(上述結(jié)構(gòu)式由本發(fā)明人概括)，其具有眼睛降壓活性。該文中具體披露了作為有效化合物的11-表-PGF2α異丙基酯。
此外，下列與本發(fā)明的化合物具有部分類似的化學(xué)結(jié)構(gòu)的化合物是已知的(括號(hào)內(nèi)的編號(hào)為CAS登記號(hào))。
13，14-二氫-PGF2α甲酯(69170-52-1)PGF2α環(huán)已酯(57893-60-4)PGF2α苯酯(74973-23-2)PGF2α芐酯(71845-64-2)PGF2β乙酯(62791-46-2)16，16-二甲基-PGF2α乙酯(71098-61-8)
16，16-二甲基-13，14-二氫-PGF2α甲酯(67788-51-6)16，16-二甲基-PGF2β乙酯(71098-62-9)然而，對(duì)于任何這些化合物，均未披露或暗示其具有眼睛降壓活性。
本發(fā)明人合成了許多種類的PGF型化合物，并研究它們的藥理活性和物理性質(zhì)，我們驚人地發(fā)現(xiàn)某些PGF酯(參見下文式(Ⅰ))具有強(qiáng)的眼睛降壓活性，有低的副作用和良好的物理性質(zhì)。
與天然得到的PGF相比較，本發(fā)明化合物的不同結(jié)構(gòu)特征為(1)羧基部分被修飾為酯基;和(2)Ω鏈被修飾。
如下定義的式(Ⅰ)化合物不包括式(A)或(B)化合物，因?yàn)檫@些化合物的結(jié)構(gòu)為，9-羥基被連接在α構(gòu)型中，13和14位是雙鍵，并具有正戊基。
16，16-二甲基-PGF2β乙酯是已知的，在US-A-4206127中僅提到作為化學(xué)合成的中間體。由于其未說明任何活性，尤其未說明任何在降低眼壓方面的活性，因此，本發(fā)明在用于治療人或動(dòng)物體的方法中包括了該化合物。
本發(fā)明提供如下式(Ⅰ)的化合物或其環(huán)糊精籠形物
其中R1′是C1-6烷基、C4-7碳環(huán)，或被C4-7碳環(huán)取代的C1-4烷基，該C4-7碳環(huán)任意地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵素、硝基和三氟甲基的基團(tuán)取代;
R2′是鍵或C1-4亞烷基;
R3′是C1-7烷基;和9-羥基是α或β;
其前提是(ⅰ)當(dāng)9-羥基是α，則(a)R2′-R3′不是正戊基;和(b)當(dāng)R1″是甲基，13和14位是單鏈或當(dāng)R1′是乙基和13和14是雙鍵時(shí)，R2′-R3′不是1，1-二甲基戊基;和(ⅱ)當(dāng)9-羥基是β，(a)當(dāng)R1′是乙基，13和14位是雙鍵，則R2′-R3′不是正戊基或1，1-二甲基戊基;和(b)是R2′-R3′是正戊基，13和14位是單鏈，則R1′不是C1-6烷基。
因此，本發(fā)明包括1)式(Ⅰa)的PGF酯 其中R1是C4-7碳環(huán)或被C4-7碳環(huán)取代的C1-4烷基;該C4-7碳環(huán)任意地被C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵素、硝基或三氟甲基取代;
2)式(Ⅵ)的PGF酯
其中R10是C1-6烷基、C4-7碳環(huán)或被C4-7碳環(huán)取代的C1-4烷基;R20是鍵或C1-4亞烷基;R30是C1-7烷基;該C4-7碳環(huán)任意地被C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵素、硝基或三氟甲基取代;其前提是，R20-R30不是正戊基;和R10是甲基，13和14位是單鍵或當(dāng)R10是乙基，13和14位是雙鍵，則R20-R30不是1，1-二甲基戊基，3)式(ⅩⅣ)的PGF酯;
其中R40是C1-6烷基、C4-7碳環(huán)或被C4-7碳環(huán)取代的C1-4烷基;R50是鍵或C1-4亞烷基;R60是C1-7烷基;該C4-7碳環(huán)任意地被C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵素、硝基或三氟甲基取代;其前提是，R50-R60不是正戊基;和當(dāng)R10是乙基時(shí)，則R50-R60不是1，1-二甲基戊基。
C4-7碳環(huán)指的是，例如，環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)已基、環(huán)庚基、環(huán)戊二烯基、環(huán)戊烯基、苯基、環(huán)庚三烯基、環(huán)庚二烯基、環(huán)庚烯基等等。
C1-4烷基指的是甲基、乙基、丙基、丁基和它們的異構(gòu)體。
C1-4烷氧基指的是甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基和它們的異構(gòu)體。
C1-6烷基提的是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、已基和它們的異構(gòu)體。
C1-4亞烷基指的是亞甲基、亞乙基、三亞甲基、四亞甲基和它們的異構(gòu)體。1，1-二甲基亞甲基是更優(yōu)選的。
C1-7烷基指的是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、已基、庚基和它們的異構(gòu)體。
人們可以理解，上述烷基、烷氧基和亞烷基的支鏈異構(gòu)體也包括在本發(fā)明中。
優(yōu)選的是，其中R1′是環(huán)已基、苯基、芐基或異丙基的化合物。同樣優(yōu)選的是，其中R2′-R3′是正戊基或1，1-二甲基戊基的化合物。
尤其優(yōu)選的是，其中在9-羥基是α是R1是異丙基的化合物;和其中9-羥基是β的化合物。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物是13，14-二氫-PGF2β環(huán)已酯;
13，14-二氫-PGF2β苯酯;
13，14-二氫-PGF2β芐酯;
16，16-二甲基-13，14-二氫-PGF2α異丙酯;
16，16-二甲基-PGF2α異丙酯;或16，16-二甲基-PGF2β異丙酯。
式(Ⅰ)和(Ⅰa)的PGF酯的環(huán)糊精籠形物可以借助于日本專利公告NO.50-3363、日本專利公告52-31404或日本專利公告61-52146，即GB-A-1351238或GB-A-1419221中描述的方法，使用α-β-或γ環(huán)糊精或其混合物制備。轉(zhuǎn)化成它們的環(huán)糊精籠形物是為了增加在水中的穩(wěn)定性和溶解性，因而有利于它們作為藥物給藥。
本發(fā)明還提供了如下用于治療人或動(dòng)物體的方法中的式(Ⅰb)的PGF酯或其環(huán)糊精籠形物 其中R1″是C1-6烷基、C4-7碳環(huán)或被C4-7碳環(huán)取代的C1-4烷基，該C4-7碳環(huán)任意地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵素、硝基和三氟甲基的基團(tuán)取代;
R2″是鍵或C1-4亞烷基;
R3″是C1-7烷基;和9-羥基是α或β;
其前提是(ⅰ)當(dāng)9-羥基是α，則(a)R2″-R3″不是正戊基，和(b)當(dāng)R1″是甲基，13和14位是單鍵或當(dāng)R1″是乙基和13和14是雙鍵時(shí)，則R2″-R3″不是1，1-二甲基戊基;和(ⅱ)當(dāng)9-羥基是β，(a)當(dāng)R1″是乙基，13和14位是雙鍵，則R2″-R3″不是正戊基;和(b)是R2″-R3″是正戊基，13和14位是單鍵，則R1″不是C1-6烷基。
式(Ⅰa)的本發(fā)明的化合物可以通過在酸性條件下水解如下式(Ⅱ)化合物制備 其中THP是由四氫吡喃-2-基，R1具有如上文所述的相同含義。
酸性條件下的水解作用是已知的。它可以例如，在水混溶的有機(jī)溶劑(四氫呋喃、二噁烷、甲醇、乙醇等)中，使用酸(乙酸、三氯乙酸、鹽酸、草酸等)，在0-90℃溫度下進(jìn)行。
式(Ⅱ)的化合物可通過如下反應(yīng)方案(A)制備。
在反應(yīng)方案(A)中，THP是四氫吡喃-2-基;
DHP是3，4-二氫-2H-吡喃;
CSA是樟腦磺酸;
THF是四氫呋喃;
DMAP是4-甲基氨基吡啶。

式(Ⅲ)的起始物料是已知的化合物(參見EP-A-628，545)。
在本發(fā)明的式(Ⅵ)化合物中，其中13和14位是單鍵的如下式(Ⅵa)的化合物 (其中各種符號(hào)具有如上文所述的相同含義)可以通過在酸性條件下水解如下式(Ⅻ)化合物制備 其中各種符號(hào)具有如上文所述的相同含義。
在酸性條件下的水解過程可以上文所述的方法進(jìn)行。
式(Ⅻ)化合物可以通過如下反應(yīng)方案(B)制備。
在反應(yīng)方案(B)中，DIBAL是氫化二異丁基鋁，其他符號(hào)具有如上文所述的相同含義。

式(Ⅶ)的化合物是已知的。
其中13和14位是雙鍵的式(Ⅵ)的本發(fā)明化合物是如下式(Ⅵb)的化合物 (其中各種符號(hào)具有如上文所述的相同含義)，其可以酯化如下式(ⅩⅢ)的化合物制備 其中，各種符號(hào)具有如上文所述的相同含義。
酯化過程是已知的，例如，通過使用如下式(Ⅺ)的醇
(其中R10有如上文所述的相同含義)，在2-氯-N-甲基吡啶鎓碘化物和4-二甲基氨基吡啶存在下在0-60℃下在惰性溶劑(例如，四氫呋喃，四氫吡喃等)中進(jìn)行酯化。
式(ⅩⅢ)的化合物是已知的。
式(ⅩⅣ)的本發(fā)明化合物通過在酸性條件下水解式(ⅩⅨ)化合物制備 其中，各種符號(hào)具有如上文所述的相同含義。
在酸性條件下的水解可通過上文描述的方法進(jìn)行。
式(ⅩⅨ)的化合物可通過反應(yīng)方案(C)制備。
在反應(yīng)方案(C)中，符號(hào)具有如上所述的相同含義。

式(ⅩⅤ)的化合物是已知的。
本發(fā)明的化合物具有如上所述的眼睛降壓活性。例如，在標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室試驗(yàn)中得到在表1和表2和在附

圖1、附圖2和附圖3中顯示的如下數(shù)據(jù)。每個(gè)數(shù)據(jù)代表3或4個(gè)試樣的平均值。
實(shí)驗(yàn)1將體重約3.0kg的雄性日本白兔輕輕地抓住，在滴入0.4%鹽酸丁氧普魯卡因溶液進(jìn)行角膜麻醉后，用Applanation Pneumatonograph測(cè)量眼壓。
將試驗(yàn)化合物以0.1%溶解于載體中，載體含有在消毒純水中的2.5%甘油和2%多乙氧基醚。50ml試驗(yàn)溶液被滴入每只兔子的左眼中，而右眼未作處理。作為對(duì)照，在對(duì)照組中將載體滴入左眼中?！?0P(mmHg)(它是眼睛降壓效果系數(shù))用下式計(jì)算。
△IOP＝(IOPt-IOPo)-(IOPvt-IOPVO)IOPt滴入試驗(yàn)溶液t小時(shí)后的IOP。
IOPvt滴入載體t小時(shí)后的IOPIOPo滴入試驗(yàn)溶液前的IOPIOPVO滴入載體前的IOP。
結(jié)果本發(fā)明的化合物0.1%溶液的降低眼壓的結(jié)果的曲線示于附圖1和2中。
如附圖1和2所示，0.1%的本發(fā)明化合物的溶液在滴入之后立即降低了眼壓。例如，在如下文實(shí)施例1、1(a)、1(b)、2、3、4和5中所示的化合物滴入之后，IOP的最大下降相應(yīng)地分別是6.0、5.7、5.4、4.0、4.7、6.7和9.8mmHg。而當(dāng)本發(fā)明的化合物被滴入后，幾乎沒有觀察到眼球和眼瞼結(jié)合膜充血。
這些結(jié)果表明，本發(fā)明的化合物具有強(qiáng)的和持久的眼睛降壓效果。本發(fā)明的化合物良好和有效到足以作為藥用，并且沒有副作用，還具有所期望的物理性質(zhì)。
此外，本發(fā)明的化合物與上文描述的有關(guān)的現(xiàn)有技術(shù)中具體提到的化合物進(jìn)行比較。將與本發(fā)明的化合物具有相當(dāng)類似的化學(xué)結(jié)構(gòu)的化合物選作比較化合物。將本發(fā)明化合物的0.02%溶液與比較化合物進(jìn)行比較，因?yàn)?.02%溶液接近于實(shí)際應(yīng)用的濃度。
在下文中的表1和2和附圖1和2中所示的比較化合物是比較化合物1·····13，14-二氫-PGF2α環(huán)已酯，其在日本專利公開50-14660的實(shí)施例3中公開。
比較化合物2·····16，16-二甲基-PGF2α，其在日本專利公開NO.59-1418即，EP344，235中表3中公開實(shí)驗(yàn)2本發(fā)明的化合物和比較化合物以0.02%溶解于載體中，在這些溶液滴入后，以實(shí)驗(yàn)1中的相同方式計(jì)算△IOP(mmHg)，其是眼睛降壓效果的系數(shù)。
結(jié)果與比較化合物相比較，本發(fā)明化合物的0.02%溶液降低眼壓的結(jié)果列于表1和表2中。列于表1和表2中的結(jié)果的曲線為附圖1和2。
表1對(duì)眼壓的降壓效果 (mmHg)表2對(duì)眼壓的降壓效果 (mmHg)
結(jié)論作為抗青光眼藥物，需要如下性質(zhì)1)迅速發(fā)作和持久的眼睛降壓效果，2)少的副作用，如眼壓的最初升高。
從上述觀點(diǎn)出發(fā)，我們比較了本發(fā)明的化合物的(實(shí)施例1)和比較化合物1的0.02%溶液，比較了本發(fā)明的化合物(實(shí)施例4和5)和比較化合物2的0.02%溶液。
首先，用觀點(diǎn)1)進(jìn)行比較。本發(fā)明的化合物顯示a.在給藥后1小時(shí)顯示眼睛降壓效果。
b.在給藥后4小時(shí)，活性達(dá)到6.6mmHg，相同水平的活性在給藥后持續(xù)6小時(shí)。
比較化合物1顯示a.在給藥后4小時(shí)才顯示效果。
其次，用觀點(diǎn)2)進(jìn)行比較。本發(fā)明的化合物(實(shí)施例1)未顯示最初的眼壓升高。比較化合物1顯示出極強(qiáng)的初升高。從初升高這點(diǎn)考慮，很顯然，本發(fā)明的化合物優(yōu)于這些比較化合物。
關(guān)于觀點(diǎn)1)，本發(fā)明的化合物(實(shí)施例4和5)顯示a.在給藥后1小時(shí)顯示效果。
b.在給藥后效果持續(xù)6小時(shí)。
比較化合物2顯示a.在給藥后4小時(shí)才顯示出效果。
關(guān)于觀點(diǎn)2)，本發(fā)明的化合物(實(shí)施例4和5)未出現(xiàn)眼壓的初升高。比較化合物2出現(xiàn)初升高，并持續(xù)4小時(shí)。
本發(fā)明的化合物的毒性很低，因而可確保本發(fā)明的化合物安全作為藥用。
降低眼壓是預(yù)防和/或治療動(dòng)物(包括人，尤其是人)的青光眼的有效方法。
從體內(nèi)實(shí)驗(yàn)的結(jié)果來看，本發(fā)明的化合物具有降低眼壓的活性，而沒有副作用，如刺激眼睛，因此，他們對(duì)于預(yù)防和/或治療青光眼是有效的。
對(duì)于上述用途而言，或(Ⅰ)的本發(fā)明的化合物通常作為溶液使用。溶液可由常規(guī)技術(shù)制備。
例如，眼藥水可通過，根據(jù)需要，在無菌純水中加入等滲緩沖劑(氯化鈉、濃甘油等)、緩沖劑(磷酸納等)、增溶劑(多乙氧基醚80等)、穩(wěn)定劑(乙二胺四乙酸納等)和/或防腐劑(氯芐烷銨等)而制備。
眼藥水形式給藥的劑量根據(jù)癥狀、年齡、所期望的治療效果、治療的持續(xù)時(shí)間等確定。作為常規(guī)使用，溶液的濃度在0.0001%和0.5%之間。溶液的優(yōu)選濃度在0.001%和0.2%之間。
如下參考實(shí)施例和實(shí)施例說明本發(fā)明。括號(hào)中的溶劑為展開或洗脫溶劑。在色譜分離中，所使用的溶劑的比率是按體積計(jì)。
除非另有說明，“NMR”在氯仿-d中測(cè)定。
參考實(shí)施例19β，11α，15α-三(2-四氫吡喃氧基)-5Z-前列腺烯酸(prostenoic acid)異丙酯的合成
將13，14-二氫-PGF2β異丙基酯(243mg，在日本專利申請(qǐng)NO.5-167531，即EP-A-628545中實(shí)施例1的化合物)溶解于無水二氯甲烷(15ml)中。向該溶液中加入1，4-二氫吡喃(0.33ml)和dl-樟腦磺酸(23mg)?；旌衔镌谑覝丶皻鍤夥障聰嚢?小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入三乙胺(0.2ml)，將混合物蒸發(fā)。殘余物在硅膠上經(jīng)柱色譜(乙酸乙酯/已烷)純化得到具有如下物理數(shù)據(jù)的化合物(390mg)外觀無色油狀物;
TLCRf0.84(乙酸乙酯∶已烷＝10∶1)。
參考實(shí)施例29β，11α，15α-三(2-四氫吡喃氧基)-5Z-前列腺烯酸的合成。
將參考實(shí)施例1制備的化合物(390mg)溶解在甲醇(15ml)中。氫化鋰單水合物(252mg)被溶解在水(3ml)中，該溶液被加入上述甲醇溶液中。反應(yīng)混合物在50℃攪拌4小時(shí)。在反應(yīng)后，在反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯(30ml)，混合物依次用草酸單水合物(454mg)在水(30ml)中的溶液和飽和NaCl水溶液洗滌。洗滌后的溶液用乙酸乙酯提取，將提取物加入有機(jī)層。將有機(jī)層在無水MgSO4上干燥，并蒸發(fā)。殘余物在硅膠上經(jīng)柱色譜(乙酸乙酯/已烷)純化得到具有如下物理數(shù)據(jù)的標(biāo)題化合物(359mg)外觀無色油狀物;
TLCRf 0.42(乙酸乙酯∶已烷＝10∶1)。
參考實(shí)施例39β，11α，15α-三(2-四氫吡喃氧基)-5Z-前列腺烯酸環(huán)已酯的合成 將參考實(shí)施例2中制備的化合物(61mg)溶解于無水四氫呋喃(5ml)中。在溶液中加入環(huán)已醇(21μl)、2-氯-N-甲基吡啶鎓碘化物(51mg)、二異丙基乙胺(70μl)和4-二甲基氨基吡啶(6.1mg)。反應(yīng)混合物在室溫和氬氣氛下攪拌4小時(shí)。反應(yīng)后，在反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯，混合物依次用1N鹽酸、飽和KHCO3水溶液和飽和NaCl水溶液洗滌，在無水MgSO4上干燥并蒸發(fā)。殘余物在硅膠上經(jīng)柱色譜(乙酸乙酯/已烷)純化得到有如下物理數(shù)據(jù)的標(biāo)題化合物(37mg)外觀無色油狀物，TLCRf0.85(乙酸乙酯∶已烷＝10∶1)。
實(shí)施例113，14-二氫-PGF2b環(huán)已酯的合成 將65%的乙酸(5ml)和四氫呋喃(0.5ml)的混合物加入?yún)⒖紝?shí)施例3中制備的化合物(37mg)中。混合物在50℃攪拌3小時(shí)。反應(yīng)后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯(20ml)稀釋。溶液依次用飽和KHCO3水溶液和飽和NaCl水溶液洗滌并蒸發(fā)。殘余物在硅膠上經(jīng)柱色譜(乙酸乙酯/已烷)純化得到具有如下物理數(shù)據(jù)的標(biāo)題化合物(19mg)外觀淺黃色結(jié)晶;
TLCRf 0.41(甲醇二氯甲烷＝1∶10);
NMRδ5.60-5.38(2H，m)，4.78(1H，m)，4.10-3.95(2H，m)，3.65-3.50(1H，br)，2.60-1.10(37H，m)，0.88(3H，t).
實(shí)施例1(a)-(b)通過如參考實(shí)施例1-3和實(shí)施例1一系列反應(yīng)的相同步驟，分別得到具有如下物理數(shù)據(jù)的化合物。
實(shí)施例1(a)13，14-二氫-PGF2b苯酯的合成 外觀無色結(jié)晶，TLCRf0.28(甲醇二氯甲烷＝1∶10);
NMR∶δ7.37(2H，t)，7.21(1H，t)，7.08(2H，d)，5.62-5.40(2H，m)，4.08-3.90(2H，m)，3.66-3.50(1H，br)，2.80-1.10(27H，m)，0.90(3H，t).
實(shí)施例1(b)13，14-二氫-PGF2β芐酯的合成 外觀淺黃色結(jié)晶，TLCRf0.26(乙酸乙酯∶二氯甲烷＝1∶10);
NMRδ7.35(5H，s)，5.60-5.34(2H，m)，5.10(2H，s)，4.08-3.95(2H，m)，3.67-3.52(1H，br)，2.60-1.20(27H，m)，0.88(3H，t).
參考實(shí)施例47R-羥基-6R-(4，4-二甲基-3R-羥基辛基)-2-氧雜二環(huán)[3，3，0]辛-3-酮
將7R-羥基-6R-(4，4-二甲基-3R-羥基辛-1-烯基)-2-氧雜二環(huán)[3，3，0]辛-3-酮(3.25mg;Magerlein等人的在Prostaglandins的4，143(1973)中的(Ⅲ)化合物)、亞硝酸鈉(325mg)、披鈀碳(5%;325mg)和乙醇(110ml)的混合物在室溫和氫氣氛下劇烈攪拌3.5小時(shí)。在反應(yīng)后，反應(yīng)混合物用玻璃過濾器過濾，用乙醇洗滌，并蒸發(fā)得到具有如下物理數(shù)據(jù)的標(biāo)題化合物(3.25g)外觀無色油狀物;
TLCRf 0.45(乙酸乙酯∶已烷＝9∶1)。
參考實(shí)施例57R-(2-四氫吡喃氧基)-6-[4，4-二甲基-3R-(2-四氫吡喃氧基)辛基]-2-氧雜二環(huán)[3，3，0]辛-3-酮的合成 將參考實(shí)施例4中制備的化合物(3.25g)溶解在二氯甲烷(110ml)中，向該溶液中加入二氫吡喃(3ml)和樟腦磺酸(1.16g)。反應(yīng)溶液在室溫下攪拌1小時(shí)。在反應(yīng)溶液中加入三乙胺(1ml)后，蒸發(fā)混合物。殘余物在硅膠上經(jīng)柱色譜(乙酸乙硝/已烷)純化得到有如下物理數(shù)據(jù)的標(biāo)題化合物(4.34g)外觀淺黃色油狀物;
TLCRf 0.65(乙酸乙酯);
NMRδ5.00(1H，m)，4.65(1H，m)，4.65-4.35(1H，m)，4.10(1H，m)，4.00-3.73(3H，m)，3.58-3.33(2H，m)，3.32-3.08(1H，m)，2.90-2.35(3H，m)，2.30-1.00(24H，m)，0.88(3H，t)，0.84(3H，s)，0.82(3H，s).
參考實(shí)施例67R-(2-四氫吡喃氧基)-6R-[4，4-二甲基-3R-(2-四氫吡喃氧基)辛基]-2-氧雜二環(huán)[3，3，0]辛-3-酮的合成
將參考實(shí)施例5中制備的化合物(4.34g)溶解于無水甲苯(60ml)中，將溶液用甲醇于冰浴冷卻。在氬氣氛下，用8分鐘將DIBAL(7.44ml，在甲苯中的1.5M溶液)滴入溶液中。在反應(yīng)后，將混合物劇烈攪拌20分鐘，向混合物中滴加甲醇(0.8ml)將浴換成水浴。向反應(yīng)混合物中滴加水(0.8ml)，混合物在室溫下劇烈攪拌1小時(shí)。在減壓下用玻璃過濾器過濾反應(yīng)混合物，用乙酸乙酯洗滌雜質(zhì)。收集的濾液經(jīng)蒸發(fā)得到具有如下物理參數(shù)的標(biāo)題化合物(4.11g)外觀無色結(jié)晶;
TLCRf0.26(乙酸乙酯∶已烷＝1∶1);
參考實(shí)施例711，15-O-二(2-四氫吡喃基)-16，16-二甲基-13，14-二氫PGF2α的合成 將無水甲苯(200ml)和叔丁醇鉀(10.43g)加入無水4-羧基丁基-三苯基鏻溴化物(20.61g)中，混合物在80℃下攪拌1小時(shí)。在溶液徹底冷卻后，將參考實(shí)施例6中制備的化合物(4.11g)在無水甲苯(37ml)中的溶液用10分鐘滴加到溶液中。將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，用乙酸乙酯(100ml)稀釋，并依次用草酸的水溶液(二水合物，7.03g/150ml)和飽和NaCl水溶液(150ml)洗滌。有機(jī)層在無水MgSO4上干燥并蒸發(fā)，得到化合物(18.6g)參考實(shí)施例811，15-O-二(2-四氫吡喃基)-16，16-二甲基-13，14-二氫-PGF2α異丙酯的合成 將參考實(shí)施例7中制備的化合物(18.6g)溶解于無水四氫呋喃(200ml)中，在溶液中加入異丙醇(52ml)、二異丙基乙胺(23.6ml)、2-氯-N-甲基吡啶鎓碘化物(17.4g)和4-二甲基氨基吡啶(2.06g)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1.5小時(shí)。在反應(yīng)后，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(100ml)稀釋，并依次用草酸水溶液(二水合物，11.47g/150ml)、飽和KHCO3水溶液和飽和NaCl水溶液洗滌。有機(jī)層在無水MgSO4上干燥并蒸發(fā)。殘余物在硅膠上經(jīng)柱色譜(乙酸乙酯/已烷)純化得到有如下物理數(shù)據(jù)的標(biāo)題化合物外觀無色油狀物;
TLCRf0.11(乙酸乙酯∶已烷＝1∶5);
NMRδ5.60-5.28(2H，m)，5.00(1H，m)，4.75-4.40(2H，m)，4.15-3.75(4H，m)，3.55-3.05(3H，m)，2.60-1.00(34H，m)，1.22(6H，d)，0.95-0.78(9H，m).
實(shí)施例216，16-二甲基-13，14-二氫PGF2α異丙酯的合成 將參考實(shí)施例8中制備的化合物(580mg)溶解于65%乙酸(10ml)和四氫呋喃(1ml)中，溶液在50℃下攪拌4小時(shí)。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(50ml)稀釋，用飽和NaCl水溶液(30ml)洗滌。有機(jī)層在無水MgSO4上干燥并蒸發(fā)。殘余物在硅膠上經(jīng)柱色譜(乙酸乙酯/已烷)純化得到具有如下物理數(shù)據(jù)的標(biāo)題化合物(336mg)外觀無色油狀物;
TLCRf0.52(乙酸乙酯已烷＝41);
NMRδ5.56-5.30(2H，m)，5.00(1H，m)，4.23-4.10(1H，br)，4.05-3.92(1H，br)，3.35-3.20(1H，br)，2.74-1.10(25H，m)，1.23(6H，d)，0.90(3H，t)，0.86(3H，s)，0.84(3H，s).
實(shí)施例316，16-二甲基-PGF2α異丙酯的合成 將16，16-二甲基-PGF2α(241mg;B.J.Magerlein等人在Prostaglandins，4，143(1973)中的式(Ⅴ)化合物)溶解于無水四氫呋喃中(10ml)，在該溶液中加入異丙醇(1.22ml)、二異丙基乙胺(0.44ml)、2-氯-N-甲基吡啶鎓碘化物(322mg)和4-二甲基氨基吡啶(38mg)，混合物在室溫下攪拌3.5小時(shí)。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(30ml)稀釋，并依次用1N用冰冷卻的鹽酸、飽和KHCO3水溶液和飽和NaCl水溶液洗滌。有機(jī)層在無水MgSO4上干燥并蒸發(fā)。殘余物在硅膠上經(jīng)柱色譜(乙酸乙酯/已烷)純化得到具有如下物理數(shù)據(jù)的標(biāo)題化合物(201mg);
外觀無色油狀物;
TLCRf0.30(甲醇二氯甲烷＝1∶10);
NMRδ5.72-5.30(4H，m)，5.00(1H，m)，4.23-4.10(1H，br)，4.05-3.88(1H，br)，3.78(1H，d)，3.18-2.98(1H，br)，2.58-1.00(20H，m)，1.23(6H，d)，0.90(3H，t)，0.88(3H，s)，0.84(3H，s).
參考實(shí)施例911，15-O-二(2-四氫吡喃基)-16，16-二甲基-PGF2α異丙酯的合成 將11，15-二(2-四氫吡喃基)-16，16-二甲基-PGF2α(1.00g，B.J.Magerlein等人在Prostaglandins的4，143(1973)中的式(Ⅳ)化合物)溶解于無水四氫呋喃中(20ml)，在該溶液中加入異丙醇(3.6ml)、二異丙基乙胺(1.28ml)、α-氯-N-甲基吡啶鎓碘化物(940mg)和4-二甲基氨基吡啶(112mg)，混合物在室溫下攪拌3.5小時(shí)，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(30ml)稀釋，依次用草酸水溶液(二水合物，512mg/50ml)、飽和KHCO3水溶液和飽和NaCl水溶液洗滌。有機(jī)層在無水MgSO4上干燥并蒸發(fā)。殘余物在硅膠上經(jīng)柱色譜(乙酸乙酯/已烷)純化得到具有如下物理數(shù)據(jù)的標(biāo)題化合物(850mg)外觀淺黃色油狀物;
TLCRf0.55(乙酸乙酯∶已烷＝1∶2)參考實(shí)施例109-O-甲?；?11，15-O-二(2-四氫吡喃基)-16，16-二甲基-PGF2β異丙基酯的合成 將參考實(shí)施例9中制備的化合物(850mg)溶解于無水四氫呋喃(7ml)中，在室溫和氬氣氛下在溶液中加入甲酸(97μl)、三苯基膦(674mg)和偶氮二甲酸二乙酯(0.41ml)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1.5小時(shí)。在反應(yīng)后，混合物用乙酸乙酯稀釋，依次用飽和KHCO3水溶液和飽和NaCl水溶液洗滌。有機(jī)層在無水MgSO4上干燥并蒸發(fā)。殘余物在硅膠上經(jīng)柱色譜(乙酸乙酯/已烷)純化得到具有如下物理數(shù)據(jù)的標(biāo)題化合物(570mg)外觀淺黃色油狀物;
TLCRf0.31(乙酸乙酯已烷＝1∶4)。
參考實(shí)施例1111，15-0-二(2-四氫吡喃基)-16，16-二甲基-PGF2β異丙酯的合成 將參考實(shí)施例10中制備的化合物(560mg)溶解于異丙醇中(4.5ml)，在溶液中加入無水KHCO3(370mg)。反應(yīng)混合物在50℃在氬氣氛下攪拌3小時(shí)。在冷卻混合物后，在反應(yīng)混合物中加入乙醚(20ml)?；旌衔镉貌Ａн^濾器過濾，并蒸發(fā)濾液。殘余物在硅膠上經(jīng)柱色譜(乙酸乙酯/已烷)純化得到具有如下物理數(shù)據(jù)的標(biāo)題化合物(518mg)。
外觀無色油狀物;
TLCRf0.45(乙酸乙酯∶已烷＝1∶1)實(shí)施例416，16-二甲基-PGF2β異丙酯的合成
將參考實(shí)施例11中制備的化合物(503mg)溶解于65%乙酸(10ml)和四氫呋喃(1ml)中，溶液在50℃下攪拌4小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，用乙酸乙酯(50ml)稀釋，并依次用飽和KHCO3水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌。有機(jī)層在無水MgSO4上干燥并蒸發(fā)。殘余物在硅膠上經(jīng)柱色譜(乙酸乙酯/已烷)純化得到有如下物理數(shù)據(jù)的標(biāo)題化合物(250mg)。
外觀無色油狀物;
TLCRf0.26(甲醇∶二氯甲烷＝1∶10)。
NMR∶δ5.70-5.40(4H，m)，5.00(1H，m)，4.15-3.88(2H，m)，3.78(1H，d)，2.90-2.76(1H，br)，2.34-1.00(3H，t)，0.88(3H，s)，0.84(3H，s).
實(shí)施例516，16-二甲基-PGF2β乙酯 標(biāo)題化合物、其制備方法和物理特征在US-A-4206127的實(shí)施例15中公開。
制劑實(shí)施例將濃甘油和多乙氧基醚80加入消毒的水中，將13，14-二氫-PGF2b酯溶解于該溶液中得到如下的眼藥水溶液。
表3制劑113、14-二氫-PGF2b環(huán)已脂0.001g濃甘油2.5g多乙氧基醚800.2g消毒水適量總共100ml
表4:制劑213,14-二氫-PGF2b環(huán)已酯0.01g濃甘油2.5g多乙氧基醚800.2g消毒水適量總共100ml表5:制劑313,14-二氫-PGF2b環(huán)已酯0.1g濃甘油2.5g多乙氧基醚800.2g消毒水適量總共100ml
表6:制劑413,14-二氫-PGF2b環(huán)已酯0.2g濃甘油2.5g多乙氧基醚800.2g消毒水適量總量100ml附圖的簡(jiǎn)單說明附圖1 曲線表示0.1%的實(shí)施例1、1(a)和1(b)中描述的本發(fā)明的化合物的眼睛降壓活性。
附圖2曲線表示0.1%的實(shí)施例2、3、4和5中所描述的本發(fā)明的化合物的眼睛降壓活性。
附圖3曲線表示在0.02%濃度下，與比較化合物1相比較，實(shí)施例1中描述的本發(fā)明的化合物的眼睛降壓活性。
附圖4曲線表示在0.02%濃度下，與比較化合物2相比較，實(shí)施例4和5中描述的本發(fā)明的化合物的眼睛降壓活性。
權(quán)利要求
1.一種式(Ⅰ)的PGF酯或其環(huán)糊精籠形物 其中R1′是C1-6烷基、C4-7碳環(huán)，或被C4-7碳環(huán)取代的C1-4烷基，該C4-7碳環(huán)任意地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵素、硝基和三氟甲基的基團(tuán)取代；R2′是鍵或C1-4亞烷基；R3′是C1-7烷基；和9-羥基是α或β；其前提是(i)當(dāng)9-羥基是α，則(a)R2′-R3′不是正戊基；和(b)當(dāng)R1′是甲基，13和14位是單鍵或當(dāng)R1′是乙基和13和14是雙鍵時(shí)，R2′-R3′不是1，1-二甲基戊基；和(ii)當(dāng)9-羥基是β，(a)當(dāng)R1′是乙基，13和14位是雙鍵，則R2′-R3′不是正戊基或1，1-二甲基戊基；和(b)當(dāng)R2′-R3′是正戊基，13和14位是單鍵，則R1′不是C1-6烷基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的PGF酯，其中R1′是環(huán)已基、苯基、芐基或異丙基;和R2′-R3′是正戊基或1，1-二甲基戊基。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的PGF酯，其是13，14-二氫-PGF2β環(huán)已酯;13，14-二氫-PGF2β苯酯;13，14-二氫-PGF2β芐酯;16，16-二甲基-13，14-二氫-PGF2α異丙酯;16，16-二甲基-PGF2α異丙酯;或16，16-二甲基-PGF2β異丙酯。
4.一種制備式(Ⅰa)的PGF酯的方法 其中R1是C4-7碳環(huán)或被C4-7碳環(huán)取代的C1-4烷基;碳環(huán)任意地被獨(dú)立地選自C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵素、硝基或三氟甲基的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，其包括在酸性條件下水解式(Ⅱ)化合物 其中THP是四氫呋喃-2-基，R1如上文所定義。
5.一種制備式(Ⅵa)的PGF酯的方法 其中R10是C1-6烷基、C4-7碳環(huán)或被C4-7碳環(huán)取代的C1-4烷基;R20是鍵或C1-4亞烷基;R30是C1-7烷基;碳環(huán)任意地被獨(dú)立地選自C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵素、硝基或三氟甲基的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代;其前提是R20-R30不是正戊基;和當(dāng)R10是甲基時(shí)，則R20-R30不是1，1-二甲基戊基，其包括在酸性條件下水解式(Ⅻ)的化合物 其中THP是四氫吡喃-2-基，R10、R20和R30如上文所定義。
6.一種制備式(Ⅵb)的PGF酯的方法 其中R10是C1-6烷基、C4-7碳環(huán)或被C4-7碳環(huán)取代的C1-4烷基，R20是鍵或C1-4亞烷基;R30是C1-7烷基;C4-7碳環(huán)任意地被獨(dú)立地選自C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵素、硝基或三氟甲基的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代;其前提是R20-R30不是正戊基;和當(dāng)R10是乙基時(shí)，則R20-R30不是1，1-二甲基戊基;其包括酯化式(ⅩⅢ)化合物 其中R20和R30是如上文所定義。
7.一種制備式(ⅩⅣ)的PGF酯的方法 其中R40是C1-6烷基、C4-7碳環(huán)或被C4-7碳環(huán)取代的C1-4烷基;R50是鍵或C1-4亞烷基;R60是C1-7烷基;該C4-7碳環(huán)任意地被獨(dú)立地選自C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵素、硝基或三氟甲基的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代;其前提是R50-R60不是正戊基;和當(dāng)R40是乙基時(shí)，13-和14-位是雙鍵時(shí)，則R50-R60不是正戊基或1，1-二甲基戊基;其包括在酸性條件下水解式(ⅩⅨ)化合物 其中THP是四氫吡喃-2-基，R40、R50和R60是如上文所定義的。
8.一種藥物組合物，其包括作為活性成份的有效量的權(quán)利要求1所定義的PGF酯或其環(huán)糊精籠形物和藥物載體或涂層。
9.用于人或動(dòng)物體的治療方法中的一種式(Ⅰb)的PGF酯或其環(huán)糊精籠形物 其中R1″是C1-6烷基、C4-7碳環(huán)，或被C4-7碳環(huán)取代的C1-4烷基，該C4-7碳環(huán)任意地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵素、硝基和三氟甲基的基團(tuán)取代;R2″是鍵或C1-4亞烷基;R3″是C1-7烷基;和9-羥基是α或β;其前提是(ⅰ)是當(dāng)9-羥基是α，則(a)R2″-R3″不是正戊基;和(b)當(dāng)R1″是甲基，13和14位是單鍵或當(dāng)R1″是乙基和13和14是雙鍵時(shí)，R2″-R3″不是1，1-二甲基戊基;和(ⅱ)當(dāng)9-羥基是β，(a)當(dāng)R1″是乙基，13和14位是雙鍵，則R2″-R3″不是正戊基，和(b)是R2″-R3″是正戊基，13和14位是單鏈，則R1″不是C1-6烷基。
全文摘要
式(I)的PGF酯或其環(huán)糊精籠形物，其中R
文檔編號(hào)C07C405/00GK1112549SQ9510407
公開日1995年11月29日 申請(qǐng)日期1995年3月21日 優(yōu)先權(quán)日1994年3月22日
發(fā)明者T·宮崎, M·河村, E·白澤 申請(qǐng)人:小野藥品工業(yè)株式會(huì)社