專利名稱:前列腺素產(chǎn)品的制作方法
發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及含前列腺素的水性藥物組合物。本發(fā)明尤其涉及以聚丙烯容器包裝的水性前列腺素組合物。
發(fā)明背景本文所用“LDPE”是指低密度聚乙烯。
眾所周知，前列腺素的水溶性很低，并且通常是不穩(wěn)定的。已經(jīng)在利用不同環(huán)糊精對多種前列腺素的包絡(luò)作用(complexing)使前列腺素增溶和穩(wěn)定化方面進(jìn)行過種種嘗試，例如見EP330511A2(Ueno等)和EP435682A2(Wheeler)。這些工作已獲得不同程度的成功。
表面活性劑和/或增溶劑已用來增容和穩(wěn)定其它類水溶性低的藥物。然而，添加表面活性劑和/或增溶劑可能會起增強(qiáng)或降低藥用化合物的化學(xué)穩(wěn)定性的作用，見“表面活性劑體系及化學(xué)和藥理學(xué)及生理學(xué)(Surfactant Systems，Their Chemistry，Pharmacy，andBiology)”，(eds.Attwood et al.)，Chapman and Hall，New York，1983，Ch.11，尤其是p.698-714。
采用非離子表面活性劑(如聚乙氧基化蓖麻油)作為增溶劑是眾所周知的，如見美國專利4960799(Nagy)。
以非離子表面活性劑(如聚乙氧基化蓖麻油)用于穩(wěn)定乳液也是眾所周知的。美國專利4075333(Josse)公開了穩(wěn)定的靜脈用維生素乳液制劑。El-Sayed等人在“國際制藥學(xué)雜志(Int，J.Pharm.)”13303-12(1983)中公開了抑制腫瘤藥物的穩(wěn)定的油/水型乳液。美國專利5185372(Ushio等人)公開了眼局部給藥用的維生素A制劑，該制劑是以非離子表面活性劑用于形成維生素A的水介質(zhì)中的乳液而制成的穩(wěn)定制劑。
美國專利5631287(Schneider)公開了含化學(xué)穩(wěn)定量的聚乙氧基化蓖麻油的貯存穩(wěn)定的前列腺素組合物。
目前，只有兩種可商購到的眼部給藥的多劑量前列腺素產(chǎn)品XalatanTM(latanoprost溶液，Upjohn)和ResculaTM(異丙基unoprostone，F(xiàn)ujisawa)。XalatanTM是以聚乙烯(LDPE)容器包裝的。根據(jù)包裝說明，該產(chǎn)品在開封前必須在2-8℃下冷藏。一旦開封，該容器可在室溫至25℃下貯存6周。ResculaTM也是以聚乙烯(LDPE)容器包裝的。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及用聚丙烯容器包裝的含水性前列腺素組合物的藥品。用聚丙烯容器包裝的水性前列腺素組合物較用聚乙烯容器包裝的水性前列腺素組合物更穩(wěn)定。
附圖的簡要說明
圖1圖示了65℃下，配方D在透明玻璃瓶、低密度聚乙烯瓶和全同立構(gòu)聚丙烯瓶中穩(wěn)定性的比較。
圖2圖示了65℃下，配方E在透明玻璃瓶、低密度聚乙烯瓶和全同立構(gòu)聚丙烯瓶中穩(wěn)定性的比較。
圖3圖示了65℃下，配方F在透明玻璃瓶、低密度聚乙烯瓶和全同立構(gòu)聚丙烯瓶中穩(wěn)定性的比較。
圖4圖示了65℃下，配方G在透明玻璃瓶、低密度聚乙烯瓶和全同立構(gòu)聚丙烯瓶中穩(wěn)定性的比較。
詳細(xì)說明本文所用的“水性前列腺素組合物”是指含至少一種前列腺素和大量水的水性組合物，其中水是構(gòu)成該組合物的連續(xù)相。
本文所用的“聚丙烯”是指基本不含(如少于約5(重量)％)非聚丙烯烯烴的聚丙烯。術(shù)語聚丙烯包括例如全同立構(gòu)聚丙烯、間同立構(gòu)聚丙烯以及全同立構(gòu)和間同立構(gòu)聚丙烯的共混物。
術(shù)語“前列腺素”即“PG”一般用來表示前列腺烷酸(1)的衍生物和類似物的一類化合物。PG也可例如根據(jù)它們的五元環(huán)結(jié)構(gòu)進(jìn)行分類，采用字母來標(biāo)識，如大家知道的PG的A-J系列。PG還可根據(jù)側(cè)鏈上不飽和鍵的個(gè)數(shù)進(jìn)行分類，如PG1(13，14-不飽和鍵)，PG2(13，14-和5，6-不飽和鍵)以及PG3(13，14-，5，6-和17，18-不飽和鍵)。參見美國專利5631287，該專利全部內(nèi)容已列入本文供參考。
可用于本發(fā)明的前列腺素包括所有藥用前列腺素，它們的衍生物及類似物，以及它們的藥用酯和鹽。這類前列腺素包括天然化合物PGE1、PGE2、PGE3、PGF1a、PGF2a、PGF3a、PGD2以及PG12(前列環(huán)素)，以及或多或少具有類似生物活性的這些化合物的類似物和衍生物。天然前列腺素的類似物包括(但不受此限制)烷基取代物(如15-甲基或16，16-二甲基取代物)，它們通過降低生物代謝作用而具有增強(qiáng)或持續(xù)性的效能或能改變作用的選擇性；飽和(如13，14-二氫)或不飽和的(如2，3-二脫氫、13，14-二脫氫)類似物，它們通過降低生物代謝作用而具有持續(xù)性的效能或會改變作用的選擇性；缺失的(如11-脫氧、9-脫氧-9-亞甲基)或取代的如氯(或鹵素)代氧(如9β-氯代)、氧代碳(如3-氧雜)、低級烷基代氧(如9-甲基)、氫代氧(如1-CH2OH、1-CH2O?；?的類似物，它們能提高化學(xué)穩(wěn)定性和/或作用的選擇性；以及ω-鏈改性的(如18，19，20三去甲-17-苯基、17，18，19，20-四去甲-16-苯氧基)類似物，它們可提高作用的選擇性和降低生物代謝作用。這些前列腺素的衍生物包括其所有藥用鹽和酯，它們可通過將相應(yīng)的醇或根據(jù)需要的有機(jī)酸試劑與前列腺素的1-羧基基團(tuán)或任何羥基基團(tuán)相連接。應(yīng)該指出，術(shù)語“類似物”和“衍生物”包括具有與前列腺素本身的相似功能和生理響應(yīng)的化合物。
適用于本發(fā)明產(chǎn)品中的前列腺素的具體實(shí)例包括下列化合物化合物序號1.(5Z)-(9R，11R，15R)-9-氯-15-環(huán)己基-11，15-二羥基-3-氧雜-16，17，18，19，20-五去甲-5-前列腺烯酸(prostenoic acid)，2.(5Z)-(9R，11R，15R)-9-氯-15-環(huán)己基-11，15-二羥基-3-氧雜-16，17，18，19，20-五去甲-5-前列腺烯酸異丙酯，3.(5Z)-(9R，11R，15R)-9-氯-15-環(huán)己基-11，15-二羥基-3-氧雜-16，17，18，19，20-五去甲-5-前列腺烯酸叔丁酯，
4.(5Z)-(9S，11R，15R)-15-環(huán)己基-3-氧雜-9，11，15-三羥基-16，17，18，19，20-五去甲-5-前列腺烯酸異丙酯，5.(5Z)-(9R，11R，15S)-9-氯-15-環(huán)己基-11，15-二羥基-3-氧雜-16，17，18，19，20-五去甲-5-前列腺烯酸異丙酯，6.(5Z)-(9R，11R，15R)-9-氯-15-環(huán)己基-11，15-二羥基-3-氧雜-16，17，18，19，20-五去甲-5-前列腺烯酸酰胺，7.(5Z)-(9R，11R，15R)-9-氯-15-環(huán)己基-11，15-二羥基-3-氧雜-16，17，18，19，20-五去甲-5-前列腺烯酸N，N-二甲基酰胺，8.(5Z)-(9R，11R，15R)-9-氯-15-環(huán)己基-11，15-二羥基-3-氧雜-16，17，18，19，20-五去甲-5-前列腺烯酸1-甲基環(huán)己酯，9.(5Z)-(9R，11R，15R)-9-氯-15-環(huán)己基-11，15-二羥基-3-氧雜-16，17，18，19，20-五去甲-5-前列腺烯酸1-甲基環(huán)戊酯，10.(5Z)-(9R，11R，15R)-9-氯-15-環(huán)己基-11，15-二羥基-3-氧雜-16，17，18，19，20-五去甲-5-前列腺烯酸環(huán)戊酯，11.(5Z)-(9R，11R，15R)-9-氯-15-環(huán)己基-11，15-二羥基-3-氧雜-16，17，18，19，20-五去甲-5-前列腺烯酸2，2-二甲基丙酯，12.(5Z)-(9R，11R，15R)-9-氯-15-環(huán)己基-11，15-二羥基-3-氧雜-16，17，18，19，20-五去甲-5-前列腺烯酸金剛烷基酯，13.(5Z)-(9R，11R，15R)-9-氯-15-環(huán)己基-11，15-二羥基-3-氧雜-16，17，18，19，20-五去甲-5-前列腺烯酸2，6-二異丙基苯基酯，14.(5Z)-(9R，11R，15R)-9-氯-15-環(huán)己基-11，15-二羥基-3-氧雜-16，17，18，19，20-五去甲-5-前列腺烯酸-2，6-二甲基苯基酯，15.(5Z，13E)-(9S，11R，15R)-3-氧雜-9，11，15，-三羥基-16-(3-氯苯氧基)-17，18，19，20-四去甲-5，13-前列腺二烯酸異丙酯，16.(5Z)-(9R，11R，15R)-9-氯-15-環(huán)己基-11-羥基-15-甲氧基-3-氧雜-16，17，18，19，20-五去甲-5-前列腺烯酸叔丁酯，
17.(5Z)-(9R，11R，15R)-15-環(huán)己基-3-氧雜-9，11，15-三羥基-16，17，18，19，20-五去甲-5-前列腺烯酸異丙酯，18.(5E)-(9R，11R，15R)-9-氯-15-環(huán)己基-11，15-二羥基-3-氧雜-16，17，18，19，20-五去甲-5-前列腺烯酸異丙酯，19.(5Z)-(9R，11R)-9-氯-15-環(huán)己基-11-羥基-3-氧雜-15-氧代-16，17，18，19，20-五去甲-5-前列腺烯酸叔丁酯，20.(5Z)-(9S，11R，15R)-3-氧雜-17-苯基-9，11，15-三羥基-18，19，20-三去甲-5-前列腺烯酸異丙酯，21.(5Z)-(9R，11R，15R)-9-氯-15-環(huán)己基-1-(二甲氨基)-3-氧雜-16，17，18，19，20-五去甲-5-前列腺烯-11，15-二醇，22.(5Z)-(9R，11R，15R)-9-氯-15-環(huán)己基-11，15-二羥基-3-氧雜-16，17，18，19，20-五去甲-5-前列腺烯醇23.(9R，11R，15R)-9-氯-15-環(huán)己基-11-羥基-3-硫雜-16，17，18，19，20-五去甲-13-前列腺炔酸，24.Latanoprost(PhXA41)，25.氯前列醇異丙酯，26.(5Z)-(9S，11R，15R)-1-脫羧基-1-(新戊酰氧基)甲基-9，11，15-三羥基-16-[(3-氯苯基)氧]-17，18，19，20-四去甲-5-前列腺烯酸，27.(5Z)-(9S，11R，15R)-1-脫羧基-1-(新戊酰氧基)甲基-9，11，15-三羥基-16-[(3-氯苯基)氧]-17，18，19，20-四去甲-5，13-前列腺二烯酸，28.(5Z)-(9R，11R，15R)-9-氯-15-環(huán)己基-11，15-二羥基-16，17，18，19，20-五去甲-5-前列腺烯酸異丙酯，29.(5Z)-(9S，11R，15S)-15-環(huán)己基-9，11，15-三羥基-16，17，18，19，20-五去甲-5-前列腺烯酸異丙酯，30.(5Z，13E)-(9S，11R，15R)-9，11，15-三羥基-16-(3-氯苯氧基)-17，18，19，20-四去甲-5，13-前列腺二烯酸酰胺，31.PGF2α異丙酯，以及
32.氟前列醇異丙酯。
上述所有化合物都是大家所知道的，優(yōu)選用于本發(fā)明組合物中的前列腺素是上述化合物2和化合物32。
包裝在本發(fā)明聚丙烯容器中的前列腺素組合物可適用于任何給藥方式，適用向耳朵、鼻或眼睛局部給藥的組合物是優(yōu)選的，而制得的向眼睛局部給藥的組合物是最優(yōu)選的。
為了有助于前列腺素的穩(wěn)定或在組合物中的分散，本發(fā)明水性組合物除含一種或多種前列腺素外，還包含至少一種表面活性劑。表面活性劑還能抑制或阻止容器壁對前列腺素的吸附。該表面活性劑可以是任何藥用表面活性劑如藥用的陽離子、陰離子或非離子表面活性劑。適用的表面活性劑實(shí)例包括聚乙氧基化蓖麻油如PEG-2-PEG-200蓖麻油及PEG-5-PEG-200氫化蓖麻油。這類聚乙氧基化蓖麻油包括由Rhone-Poulenc(Cranbury，New Jersey)制造的、商標(biāo)名為Alkamuls的聚乙氧基化蓖麻油，由BASF(Parsippany，New Jersey)制造的、商標(biāo)名為Cremophor的聚乙氧基化蓖麻油以及由NikkoChemical Co.Ltd(Tokyo，Japan)制造的商標(biāo)名為Nikkol的聚乙氧基化蓖麻油。優(yōu)選的聚乙氧基化蓖麻油是PEG-15-PEG-50蓖麻油，更優(yōu)選的聚乙氧基化蓖麻油是PEG-30-PEG-35蓖麻油。采用稱為CremophorEL和AlkamulsEL-620的聚乙氧基化蓖麻油是最優(yōu)選的。優(yōu)選的聚乙氧基化氫化蓖麻油是PEG-25-PEG-55氫化蓖麻油，最優(yōu)選的聚乙氧基化氫化蓖麻油是PEG-40氫化蓖麻油如NikkolHCO-40。
本發(fā)明的水性組合物任選地包含其它配方成分，如抗菌防腐劑、滲透劑(tonicity agents)及緩沖劑。許多這類配方成分都是眾所周知的。適用于多劑量的眼局部給藥配方中的抗菌防腐劑的實(shí)例包括氯芐烷銨、硫柳汞、氯代丁醇、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、苯乙醇、乙二胺四乙酸二鈉、山梨酸、Polyquad以及技術(shù)熟練人員已知的其它相當(dāng)?shù)姆栏瘎?。一般來說，這類防腐劑(如果使用的話)的用量在約0.001與約1.0(重量)％之間。可被用來調(diào)整配方滲透性的適用助劑的實(shí)例包括氯化鈉、氯化鉀、甘露糖醇、葡萄糖、甘油及丙二醇。這類助劑(如果使用的話)的用量在約0.1與約10.0(重量)％之間。適用的緩沖劑包括乙酸、檸檬酸、碳酸、磷酸、硼酸、它們的藥用鹽以及氨基丁三醇。這類緩沖劑(如果使用的話)的用量在約0.001與約1.0(重量)％之間。
本發(fā)明的組合物還可另外包含能起到持續(xù)釋放作用和/或使人舒適的成分。這類成分包括高分子量陰離子粘液擬態(tài)(mucomimetic)聚合物和膠化多糖，如公開在美國專利4861760(Mazuel等人)、美國專利4911920(Jani等人)以及共同轉(zhuǎn)讓美國專利申請08/108824(Lang等人)中的那些組分。這些專利和專利申請中有關(guān)上述聚合物的內(nèi)容在此列入本文供參考。
組合物可配制成適用于以水性組合物給藥的不同劑量形態(tài)，這對技術(shù)熟練人員來說是顯而易見的。對優(yōu)選的眼局部給藥情況來說，該組合物可配制成如溶液、懸浮液或乳液。眼局部給藥用組合物的pH值為3.5與8.0之間，滲透性為260-320毫滲摩爾/千克(mOsm/kg)。
優(yōu)選的局部給藥用水性組合物最好以“小體積”瓶包裝。本文所用術(shù)語“小體積”瓶是指體積足以容納以每天局部給藥1-3次的劑量共1-2個(gè)月的液體藥物的容量的瓶子，通常約20毫升或20毫升以下。例如，小體積容器包括5毫升、10毫升和15毫升三種體積以便以滴入眼睛的方式實(shí)施局部給藥。由間同立構(gòu)聚丙烯制造的小體積瓶較由全同立構(gòu)聚丙烯制的小體積瓶更易于擠壓，橢圓形瓶較圓形瓶更易于擠壓。因此，適于眼局部給藥的水性組合物最好以橢圓形的間同立構(gòu)聚丙烯瓶包裝。
通過下面實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步說明，這些實(shí)施例是說明性的而不是對本發(fā)明的限制。
配方A-G的制備實(shí)施例1-7中所述的配方A-G的制備如下向潔凈、大小適宜的玻璃容器內(nèi)加入約占體積75％的水，接著添加乙酸鈉或氨基丁三醇和硼酸，繼續(xù)添加甘露糖醇、EDTA、氯芐烷銨以及或CremophorEL或HCO-40，在添加下一成分前應(yīng)使前一成分完全溶解。用NaOH和/或HCl調(diào)整溶液的pH值，并加水至100％體積。
在潔凈的玻璃容器中加入適量的前列腺素，接著加入適量的按上述制得的賦形劑，然后蓋緊瓶蓋，在超聲浴中經(jīng)超聲振動1小時(shí)或者用磁力攪拌棒攪拌過夜直至前列腺素完全溶解。然后對所得溶液進(jìn)行無菌過濾(0.2微米過濾器)。
實(shí)施例1按上述方法制備下列眼局部給藥用配方成 分 配方(w/v％)ANo.32化合物 0.001+5％(前列腺素) 過量CremophorEL 0.5氨基丁三醇 0.12硼酸 0.3甘露糖醇 4.6EDTA二鈉 0.01氯芐烷銨 0.01+5％過量NaOH和/或HCl 適量至pH7.4純凈水 適量至100％采用以下操作步驟來試驗(yàn)配方A與包裝材料的相容性。將ETO滅菌的透明LDPE瓶、γ射線滅菌的透明LDPE瓶、γ射線滅菌的不透明LDPE瓶和ETO滅菌的全同立構(gòu)聚丙烯瓶切成薄的長方形片(2毫米×10毫米)。全同立構(gòu)聚丙烯瓶是由RexeneTM全同立構(gòu)聚丙烯(HuntsmanChemical Inc.Odessa，TX)制造的。將約0.5克每種瓶用材料(這一量大約相當(dāng)于與5毫升藥液相互作用的表面積)分別移入10毫升透明的玻璃安瓿瓶中，然后在每個(gè)玻璃安瓿瓶中裝入5毫升配方A并密封。這種試驗(yàn)包裝材料的方法可消除蒸發(fā)的影響。將密封的安瓿瓶貯存在55℃的烘箱中，在規(guī)定時(shí)間后取出進(jìn)行高壓液相色譜法(HPLC)分析。以半梯度HPLC法對配方A中的前列腺素的穩(wěn)定性進(jìn)行評價(jià)，HPLC法使用連接有Delta-PakTMC-18預(yù)分離柱的Delta-PakTMC-18柱(150×4.6毫米)，5微米，100埃，含前列腺素的水/甲醇(70∶30)溶液為參照的標(biāo)準(zhǔn)溶液。
流動相A 1-辛基磺酸鈉鹽；(100mM)；pH＝3.7流動相B 乙腈/甲醇(10∶1)進(jìn)樣體積 100微升檢測器 220納米柱溫 25℃半梯度流速 1.6毫升/分
相容性試驗(yàn)結(jié)果列于下表1中。
表1配方A的相容性
實(shí)施例2按上述方法制備下列眼局部給藥用配方成 分 配方(w/v％)BNo.32化合物 0.001+5％過量(前列腺素)CremophorEL 0.1氨基丁三醇 0.12硼酸 0.3甘露糖醇 4.6EDTA二鈉 0.01氯芐烷銨 0.01+5％過量NaOH和/或HCl 適量至pH7.4純凈水 適量至100％按上述實(shí)施例1中監(jiān)測配方A藥物穩(wěn)定性的方法測定配方B與玻璃容器、LDPE容器及聚丙烯容器的相容性。測定結(jié)果列于下表2中。
表2配方B的相容性
實(shí)施例3按上述方法制備下列眼局部給藥用配方成 分 配方(w/v％)CNo.32化合物 0.003(前列腺素)HCO-40 0.5氨基丁三醇 0.12硼酸 0.3甘露糖醇 4.6EDTA二鈉 0.01氯芐烷銨 0.015NaOH和/或HCl 適量至pH6.0純凈水 適量至100％配方C與未經(jīng)滅菌的間同立構(gòu)聚丙烯瓶、ETO滅菌的間同立構(gòu)聚丙烯瓶和全同立構(gòu)聚丙烯(Rexene)瓶的相容性的測定步驟如下各個(gè)瓶中分別裝入5毫升無菌的配方C，然后貯存在55℃的烘箱中，在規(guī)定的時(shí)間后取出，按上述方法進(jìn)行HPLC分析。間同立構(gòu)聚丙烯瓶是由FINA 3721WZ間同立構(gòu)聚丙烯(FINA Oil and Chemical Co.，Dallas，TX)制造的。相容性測定結(jié)果列于下表3和表4中。表3是配方C在未經(jīng)滅菌的與經(jīng)ETO滅菌的間同立構(gòu)聚丙烯瓶中相容性的比較。表4是配方C在未經(jīng)滅菌的全同立構(gòu)與間同立構(gòu)聚丙烯瓶中相容性的比較。
表3配方C與滅菌的和未滅菌的聚丙烯瓶的相容性比較
表4配方C與全同立構(gòu)和間同立構(gòu)聚丙烯瓶的相容性比較
實(shí)施例4按上述方法制備下列眼局部給藥用配方
成 分 配方(w/v％)DNo.2化合物 0.012+5％(前列腺素) 過量CremophorEL 0.5(三水合)乙酸鈉 0.07甘露糖醇 4.3EDTA二鈉 0.1氯芐烷銨 0.01+5％過量NaOH和/或HCl 適量至pH5.0純凈水 適量至100％對配方D中的前列腺素在透明玻璃瓶、ETO滅菌的LDPE和ETO滅菌的全同立構(gòu)聚丙烯瓶中的穩(wěn)定性進(jìn)行評價(jià)。
在各個(gè)瓶中分別裝入無菌的配方D，并貯存在65℃烘箱中，然后按規(guī)定時(shí)間取出作HPLC分析。在本實(shí)施例中，HPLC數(shù)據(jù)是采用Spherisorb10 ODS(2)填充的Phenomenex 150×4.6毫米HPLC柱測得的，流動相是560毫升磷酸鹽比440毫升乙腈，pH值調(diào)整至約8.5，流速為1毫升/分，以200納米紫外光檢測，進(jìn)樣量為20微升。相容性試驗(yàn)結(jié)果如圖1所示。
實(shí)施例5按上述方法制備下列眼局部給藥用配方成 分 配方(w/v％)ENo.2化合物 0.012+5％過量(前列腺素)CremophorEL 1.5(三水合)乙酸鈉 0.07甘露糖醇 4.3EDTA二鈉 0.1氯芐烷銨 0.01+5％過量NaOH和/或HCl 適量至pH5.0純凈水 適量至100％對配方E中的前列腺素在透明玻璃瓶、LDPE和全同立構(gòu)聚丙烯瓶中穩(wěn)定性的評價(jià)是按照實(shí)施例4對配方D所采用的方法在65℃下進(jìn)行的。評價(jià)的結(jié)果如圖2所示。
實(shí)施例6按上述方法制備下列眼局部給藥用配方成 分 配方(w/v％)FNo.2化合物 0.012+5％過量(前列腺素)CremophorEL 2.0(三水合)乙酸鈉 0.07甘露糖醇 4.3EDTA二鈉 0.1氯芐烷銨 0.01+5％過量NaOH和/或HCl 適量至pH5.0純凈水 適量至100％對配方F中的前列腺素在透明玻璃瓶、LDPE和全同立構(gòu)聚丙烯瓶中穩(wěn)定性的評價(jià)是按照實(shí)施例4中對配方D所采用的方法在65℃下進(jìn)行的。評價(jià)的結(jié)果如圖3所示。
實(shí)施例7按上述方法制備下列眼局部給藥用配方成 分 配方(w/v％)GNo.2化合物 0.012+5％過量(前列腺素)CremophorEL 1.0(三水合)乙酸鈉 0.07甘露糖醇 4.3EDTA二鈉 0.1氯芐烷銨 0.01+5％過量NaOH和/或HCl 適量至pH5.0純凈水 適量至100％對配方G中的前列腺素在透明玻璃瓶、LDPE和全同立構(gòu)聚丙烯瓶中穩(wěn)定性的評價(jià)是按照實(shí)施例4中對配方D所采用的方法在65℃下進(jìn)行的。評價(jià)的結(jié)果如圖4所示。
參照優(yōu)選實(shí)施方案已對本發(fā)明作了說明，不過，應(yīng)該指出的是，只要不違背本發(fā)明的宗旨和基本特征，本發(fā)明還可以有其它的具體形態(tài)或變體。因此，從各方面看，上述實(shí)施方案應(yīng)被認(rèn)為是說明性的，而不是限制性的。本發(fā)明的范圍是由所附權(quán)利要求
書而不是上述說明書規(guī)定的。
權(quán)利要求
1.一種前列腺素產(chǎn)品，該產(chǎn)品包含a)、一種含療效量的至少一種前列腺素和藥用表面活性劑的前列腺素水溶液組合物，和b)、一種聚丙烯容器，其中前列腺素水溶液組合物是以該聚丙烯容器包裝的。
2.權(quán)利要求
1的前列腺素產(chǎn)品，其中前列腺素選自(5Z)-(9R，11R，15R)-9-氯-15-環(huán)己基-11，15-二羥基-3-氧雜-16，17，18，19，20-五去甲-5-前列腺烯酸、(5Z)-(9R，11R，15R)-9-氯-15-環(huán)己基-11，15-二羥基-3-氧雜-16，17，18，19，20-五去甲-5-前列腺烯酸異丙酯、(5Z)-(9R，11R，15R)-9-氯-15-環(huán)己基-11，15-二羥基-3-氧雜-16，17，18，19，20-五去甲-5-前列腺烯酸叔丁酯、(5Z)-(9S，11R，15R)-15-環(huán)己基-3-氧雜-9，11，15-三羥基-16，17，18，19，20-五去甲-5-前列腺烯酸異丙酯、(5Z)-(9R，11R，15S)-9-氯-15-環(huán)己基-11，15-二羥基-3-氧雜-16，17，18，19，20-五去甲-5-前列腺烯酸異丙酯、(5Z)-(9R，11R，15R)-9-氯-15-環(huán)己基-11，15-二羥基-3-氧雜-16，17，18，19，20-五去甲-5-前列腺烯酸酰胺、(5Z)-(9R，11R，15R)-9-氯-15-環(huán)己基-11，15-二羥基-3-氧雜-16，17，18，19，20-五去甲-5-前列腺烯酸N，N-二甲基酰胺、(5Z)-(9R，11R，15R)-9-氯-15-環(huán)己基-11，15-二羥基-3-氧雜-16，17，18，19，20-五去甲-5-前列腺烯酸1-甲基環(huán)己酯、(5Z)-(9R，11R，15R)-9-氯-15-環(huán)己基-11，15-二羥基-3-氧雜-16，17，18，19，20-五去甲-5-前列腺烯酸1-甲基環(huán)戊酯、(5Z)-(9R，11R，15R)-9-氯-15-環(huán)己基-11，15-二羥基-3-氧雜-16，17，18，19，20-五去甲-5-前列腺烯酸環(huán)戊酯、(5Z)-(9R，11R，15R)-9-氯-15-環(huán)己基-11，15-二羥基-3-氧雜-16，17，18，19，20-五去甲-5-前列腺烯酸2，2-二甲基丙酯、(5Z)-(9R，11R，15R)-9-氯-15-環(huán)己基-11，15-二羥基-3-氧雜-16，17，18，19，20-五去甲-5-前列腺烯酸金剛烷基酯、(5Z)-(9R，11R，15R)-9-氯-15-環(huán)己基-11，15-二羥基-3-氧雜-16，17，18，19，20-五去甲-5-前列腺烯酸2，6-二異丙基苯基酯、(5Z)-(9R，11R，15R)-9-氯-15-環(huán)己基-11，15-二羥基-3-氧雜-16，17，18，19，20-五去甲-5-前列腺烯酸-2，6-二甲基苯基酯、(5Z，13E)-(9S，11R，15R)-3-氧雜-9，11，15-三羥基-16-(3-氯苯氧基)-17，18，19，20-四去甲-5，13-前列腺二烯酸異丙酯、(5Z)-(9R，11R，15R)-9-氯-15-環(huán)己基-11-羥基-15-甲氧基-3-氧雜-16，17，18，19，20-五去甲-5-前列腺烯酸叔丁酯、(5Z)-(9R，11R，15R)-15-環(huán)己基-3-氧雜-9，11，15-三羥基-16，17，18，19，20-五去甲-5-前列腺烯酸異丙酯、(5E)-(9R，11R，15R)-9-氯-15-環(huán)己基-11，15-二羥基-3-氧雜-16，17，18，19，20-五去甲-5-前列腺烯酸異丙酯、(5Z)-(9R，11R)-9-氯-15-環(huán)己基-11-羥基-3-氧雜-15-氧代-16，17，18，19，20-五去甲-5-前列腺烯酸叔丁酯、(5Z)-(9S，11R，15R)-3-氧雜-17-苯基-9，11，15-三羥基-18，19，20-三去甲-5-前列腺烯酸異丙酯、(5Z)-(9R，11R，15R)-9-氯-15-環(huán)己基-1-(二甲氨基)-3-氧雜-16，17，18，19，20-五去甲-5-前列腺烯-11，15-二醇、(5Z)-(9R，11R，15R)-9-氯-15-環(huán)己基-11，15-二羥基-3-氧雜-16，17，18，19，20-五去甲-5-前列腺烯醇、(9R，11R，15R)-9-氯-15-環(huán)己基-11-羥基-3-硫雜-16，17，18，19，20-五去甲-13-前列腺炔酸、latanoprost(PhXA41)、氯前列醇異丙酯、(5Z)-(9S，11R，15R)-1-脫羧基-1-(新戊酰氧基)甲基-9，11，15-三羥基-16-[(3-氯苯基)氧]-17，18，19，20-四去甲-5-前列腺烯酸、(5Z)-(9S，11R，15R)-1-脫羧基-1-(新戊酰氧基)甲基-9，11，15-三羥基-16-[(3-氯苯基)氧]-17，18，19，20-四去甲-5，13-前列腺二烯酸、(5Z)-(9R，11R，15R)-9-氯-15-環(huán)己基-11，15-二羥基-16，17，18，19，20-五去甲-5-前列腺烯酸異丙酯、(5Z)-(9S，11R，15S)-15-環(huán)己基-9，11，15-三羥基-16，17，18，19，20-五去甲-5-前列腺烯酸異丙酯、(5Z，13E)-(9S，11R，15R)-9，11，15-三羥基-16-(3-氯苯氧基)-17，18，19，20-四去甲-5，13-前列腺二烯酸酰胺、PGF2α異丙酯以及氟前列醇異丙酯。
3.權(quán)利要求
3的前列腺素產(chǎn)品，其中前列腺素選自(5Z)-(9R，11R，15R)-9-氯-15-環(huán)己基-11，15-二羥基-3-氧雜-16，17，18，19，20-五去甲-5-前列腺烯酸異丙酯和氟前列醇異丙酯。
4.權(quán)利要求
1的前列腺素產(chǎn)品，其中該組合物可用于眼局部給藥，表面活性劑包括聚乙氧基化蓖麻油。
5.權(quán)利要求
4的前列腺素產(chǎn)品，其中聚乙氧基化蓖麻油選自PEG-2-PEG-200蓖麻油和PEG-5-PEG-200氫化蓖麻油。
6.權(quán)利要求
1的前列腺素產(chǎn)品，其中聚丙烯容器是一種適于局部給藥的聚丙烯瓶以及其中聚丙烯選自全同立構(gòu)聚丙烯、間同立構(gòu)聚丙烯和全同立構(gòu)與間同立構(gòu)聚丙烯的共混物。
7.權(quán)利要求
1的前列腺素產(chǎn)品，其中前列腺素水溶液組合物適于眼局部給藥并且聚丙烯容器是適于眼局部給藥的小體積瓶。
8.權(quán)利要求
7的前列腺素產(chǎn)品，其中聚丙烯容器是橢圓形的、間同立構(gòu)聚丙烯瓶。
9.權(quán)利要求
8的前列腺素產(chǎn)品，其中前列腺素水溶液組合物是包含眼用防腐劑的多劑量組合物。
專利摘要
本文公開了一種包括水性前列腺素配方和聚丙烯容器的藥品。水性前列腺素配方在聚丙烯容器中比在聚乙烯容器中的穩(wěn)定性更高。
文檔編號A61P27/02GKCN1146423SQ99800775
公開日2004年4月21日 申請日期1999年6月15日
發(fā)明者A·L·維納, S·C·艾爾瑞, C·雅伯魯格, J·A·克里福德, W·E·麥克丘恩, A L 維納, 克里福德, 掣, 艾爾瑞, 麥克丘恩 申請人:阿爾康實(shí)驗(yàn)室公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan