本發(fā)明涉及一種非甾體類止痛消炎藥，可用于在手術(shù)過程中進(jìn)行止痛消炎，也可用于手術(shù)創(chuàng)口及其他各種外傷創(chuàng)面的止痛和消炎。

背景技術(shù)：

炎癥是一類極其復(fù)雜的病理生理過程，由多種炎性介質(zhì)介導(dǎo)產(chǎn)生。非甾體抗炎藥(nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)可抑制前列腺素(PGs)、白三烯(LTs)等炎性介質(zhì)，具有優(yōu)良的抗炎、鎮(zhèn)痛和解熱作用，其臨床應(yīng)用極為廣泛：其廣泛用于外傷、牙痛及腫瘤等造成的疼痛，還用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎及其他風(fēng)濕性疾病；此外，有報(bào)道稱NSAIDs可以顯著降低老年性癡呆的發(fā)病率和預(yù)防結(jié)直腸癌。NSAIDs是全世界范圍內(nèi)處方量最大的藥物之一，僅次于抗感染藥。

本發(fā)明的發(fā)明人通過長期研究，發(fā)現(xiàn)了一種新型的非甾體抗炎藥，其具有優(yōu)異的止痛和消炎作用，能夠迅速減少或消除炎性癥狀，同時(shí)降低創(chuàng)傷帶來的痛疼感，因此特別適合于在手術(shù)過程中使用。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的第一個目的涉及下文通式I表示的化合物。

本發(fā)明的另一個目的涉及制備通式I的化合物的方法。

本發(fā)明的另一個目的涉及包含通式I的化合物的藥物組合物。

本發(fā)明的另一個目的涉及通式I的化合物在制備止痛消炎藥中的應(yīng)用。

本發(fā)明的另一個目的涉及通式I的化合物在制備手術(shù)用止痛消炎藥中的應(yīng)用。

本發(fā)明提供通式I的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽：

其中，A選自取代或未取代的芳基或者取代或未取代的雜芳基；

B選自羥基、氰基、硝基、NR₃R₄，其中R₃、R₄各自獨(dú)立地選自氫或烷基，或者R₃和R₄共同形成取代或非取代的雜環(huán)基；

R₁選自取代或未取代的烷基；

R₂選自取代或未取代的烷基。

本發(fā)明的優(yōu)選方案中，所述取代的芳基、取代的雜芳基、取代的雜環(huán)基、取代的烷基中的取代基選自鹵素、烷基、羥基、氰基、硝基或NR₅R₆，其中所述R₅、R₆各自獨(dú)立地選自氫或烷基。

通式I的化合物可包含一個或多個不對稱碳原子。它們因此可以按對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體的形式存在。這些對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體以及它們的混合物(包括消旋混合物)，形成本發(fā)明的部分。

通式I的化合物可以按堿形式或酸加成鹽的形式存在。所述酸加成鹽形成本發(fā)明的部分。這些鹽可用可藥用酸來制備，但是用于例如純化或分離通式I的化合物的其它酸的鹽也形成本發(fā)明的部分。

有益效果

通過體內(nèi)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的新型非甾體類抗炎藥物具有消炎和止痛雙重作用，并且顯著優(yōu)于現(xiàn)有的其他非甾體類抗炎藥物，其具有起效快、效果好、作用持續(xù)時(shí)間長的優(yōu)點(diǎn)，特別適合于在手術(shù)過程中作為止痛消炎藥應(yīng)用。

具體實(shí)施方式

在本發(fā)明的背景中，使用下列定義：

鹵素：氟、氯、溴或碘；

烷基：直線的或支鏈的飽和脂肪族基團(tuán)，可包括1-6個碳原子，優(yōu)選1-4個碳原子?？商岬降膶?shí)例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基等；

芳基：含有6-10個碳原子的單環(huán)或二環(huán)芳族基團(tuán)?？商岬降姆蓟膶?shí)例包括苯基和萘基；

雜芳基：包含1-5個選自O(shè)、S和N的雜原子的5-12元單環(huán)或二環(huán)芳族基團(tuán)?？商岬降膯苇h(huán)雜芳基的試劑包括咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、呋喃基、噻吩基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基和三嗪基。可提到的雙環(huán)雜芳基的實(shí)例包括吲哚基、異吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、吲唑基、異苯并呋喃基、異苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、吡咯并[1，2-a]咪唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[1，2-a]噠嗪基、咪唑并[1，2-c]嘧啶基、咪唑并[1，2-a]嘧啶基、咪唑并[1，2-a]吡嗪基、咪唑并[4，5-b]吡嗪基、咪唑并[4，5-b]吡啶基、咪唑并[4，5-c]吡啶基、吡唑并[2，3-a]吡啶基、吡唑并[2，3-a]嘧啶基、吡唑并[2，3-a]吡嗪基、噻唑并[5，4-b]吡啶基、噻唑并[5，4-c]吡啶基、噻唑并[4，5-c]吡啶基、噻唑并[4，5-b]吡啶基、異噻唑并[5，4-b]吡啶基、異噻唑并[5，4-c]吡啶基、異噻唑并[4，5-c]吡啶基和異噻唑并[4，5-b]吡啶基。

雜環(huán)：飽和的或部分不飽和的包含1-3個選自O(shè)、S和N的雜原子的5-7元單環(huán)基團(tuán)?？商岬降碾s環(huán)的實(shí)例包括氮雜環(huán)丁烷基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基、高哌嗪基、二氫嗯唑基、二氫噻唑基、二氫咪唑基、二氫吡咯基和四氫吡啶基。

本發(fā)明的優(yōu)選方案中，所述A選自苯基或萘基。

本發(fā)明的優(yōu)選方案中，所述A選自咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、呋喃基、噻吩基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基或三嗪基。

本發(fā)明的優(yōu)選方案中，所述A選自吲哚基、異吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、吲唑基、異苯并呋喃基、異苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基或咪唑并[4，5-b]吡啶基。

本發(fā)明的優(yōu)選方案中，所述B選自羥基或氰基。

本發(fā)明的優(yōu)選方案中，所述B選自NR₃R₄，其中R₃和R₄共同形成氮雜環(huán)丁烷基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基或高哌嗪基。

本發(fā)明的通式I化合物中，可具體提到下列化合物：

就本發(fā)明通式I的化合物而言，所述藥學(xué)上可接受的鹽是指具有藥學(xué)上可接受的游離酸的鹽。所述游離酸可以是無機(jī)酸或有機(jī)酸。無機(jī)酸的實(shí)例包括鹽酸、氫溴酸、硫酸和磷酸。有機(jī)酸的實(shí)例包括檸檬酸、醋酸、乳酸、酒石酸、富馬酸、甲酸、丙酸、草酸、三氟乙酸、甲磺酸、苯磺酸、馬來酸、苯甲酸、葡萄糖酸、對甲苯磺酸、半乳糖醛酸、雙羥萘酸、谷氨酸和天冬氨酸。

根據(jù)本發(fā)明，通式I的化合物可按照以下一般方案所示的方法來制備：

所述反應(yīng)在堿、催化劑和配體存在下進(jìn)行；其中，所述堿包括磷酸鹽、氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽，優(yōu)選為磷酸鉀、磷酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀，最優(yōu)選磷酸鉀；所述催化劑包括Cu、CuI或其組合；所述配體包括N，N’-二甲基乙二胺(DMEDA)、四甲基乙二胺(TMEDA)或其組合。

以及，必要的時(shí)候，將其轉(zhuǎn)化為藥學(xué)上可接受的鹽。

本發(fā)明的藥物組合物可包含所述通式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及藥學(xué)上可接受的載體。

本發(fā)明的藥物組合物可為本領(lǐng)域熟知的各種劑型，適合于本發(fā)明的劑型選自口服制劑、外用制劑或注射劑，優(yōu)選為注射劑。注射劑選自針劑、輸液或凍干粉針等?？刹捎帽绢I(lǐng)域熟知的制劑技術(shù)手段制備得到本發(fā)明的藥物組合物。

術(shù)語“藥學(xué)上可接受的載體”包括但不限于任何和所有溶劑、分散介質(zhì)、涂層、抗細(xì)菌和抗真菌劑、等滲和吸收延遲劑、一個或多個合適的稀釋劑、填料、鹽、崩解劑、粘合劑、潤滑劑、助流劑、潤濕劑、控制釋放基質(zhì)、色素/調(diào)味劑、載體、賦形劑、緩沖劑、穩(wěn)定劑、增溶劑或其組合。

本發(fā)明所述注射劑常用的賦形劑或輔料包括但不僅限于：抗氧劑、抑菌劑、調(diào)節(jié)劑、乳化劑、增溶劑等，例如亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、0.5％苯酚、0.3％甲酚、鹽酸、枸櫞酸、聚山梨酯-80、卵磷酯、豆磷脂、吐溫-80、膽汁、甘油等。

實(shí)施例1：

將苯基脲(1.36g，10.0mmol)、6-氯-4-羥基-2-甲基-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2-噻嗪-3-羧酸甲酯-1，1-二氧化物(3.69g，12.0mmol)、K₃PO₄(4.22g，20.0mmol)、CuI(0.19g，1.0mmol)、DMEDA(0.17g，2mmol)和DMF(30ml)在室溫下加入到帶螺帽的反應(yīng)管中，密封后加熱至85℃，持續(xù)5小時(shí)。冷卻至室溫，將所得的反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(30ml)萃取。有機(jī)層用水2×30ml洗滌，再用無水硫酸鈉干燥，并在真空下濃縮；粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜分離純化，洗脫劑為乙酸乙酯-正己烷(1∶2)，收集含產(chǎn)物的組分后減壓蒸去溶劑，真空干燥得到白色固體的終產(chǎn)物3.43g，產(chǎn)率為84％。

ESI-MS：409.04[M+H]⁺

元素分析：理論值/實(shí)測值，C(46.94/46.88)，H(3.69/3.78)，N(10.26/10.13)，O(23.45/23.56)，S(15.66/15.65)

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ13.46(S，1H)，10.75(S，1H)，10.50(S，1H)，7.18-7.56(m，5H)，6.41(s，1H)，3.77(s，3H)，2.50(s，3H)。

實(shí)施例2：

將6-氯-4-羥基-2-甲基-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2-噻嗪-3-羧酸甲酯-1，1-二氧化物(4.43g，14.4mmol)、哌嗪(12.38g，144.0mmol)、NaHSO₃(11g，106mmol)和水(17mL)放入反應(yīng)器中，在120℃下攪拌72小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，然后用水稀釋，產(chǎn)物用二氯甲烷萃取，有機(jī)層用5％NaOH溶液2×20ml洗滌，然后用鹽水2×20ml洗滌，之后用無水硫酸鈉干燥，減壓下蒸去溶劑，粗產(chǎn)物用乙醇重結(jié)晶，得到白色固體6-氯-4-(哌嗪-1-基)-2-甲基-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2-噻嗪-3-羧酸甲酯-1，1-二氧化物2.93g，產(chǎn)率為54％。

將苯基脲(0.68g，5.0mmol)、6-氯-4-(哌嗪-1-基)-2-甲基-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2-噻嗪-3-羧酸甲酯-1，1-二氧化物(2.26g，6.0mmol)、K₃PO₄(2.11g，10.0mmol)、CuI(0.095g，0.5mmol)、DMEDA(0.088g，1mmol)和DMF(15ml)在室溫下加入到帶螺帽的反應(yīng)管中，密封后加熱至85℃，持續(xù)7小時(shí)。冷卻至室溫，將所得的反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(30ml)萃取。有機(jī)層用水2×30ml洗滌，再用無水硫酸鈉干燥，并在真空下濃縮；粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜分離純化，洗脫劑為乙酸乙酯-正己烷(1∶2)，收集產(chǎn)物的組分后減壓蒸去溶劑，真空干燥得到淺黃色固體的終產(chǎn)物1.83g，產(chǎn)率為76％。

ESI-MS：478.11[M+H]⁺

元素分析：理論值/實(shí)測值，C(50.30/50.12)，H(4.85/4.92)，N(14.66/14.76)，0(16.75/16.60)，S(13.43/13.60)

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ10.74(S，1H)，10.52(S，1H)，7.23-7.51(m，5H)，6.44(s，1H)，3.74(s，3H)，2.82(t，2H)，2.66(t，2H)，2.50(s，3H)。

實(shí)施例3：

按照實(shí)施例1的方法，用1-(嘧啶-2-基)脲代替苯基脲，得到白色固體3.34g，產(chǎn)率82％。

ESI-MS：412.03[M+H]⁺

實(shí)施例4：

按照實(shí)施例1的方法，用1-(2H-異吲哚-2-基)脲代替苯基脲，得到白色固體3.22g，產(chǎn)率72％。

ESI-MS：449.05[M+H]⁺

實(shí)施例5：

按照實(shí)施例2的方法，用二乙基胺代替哌嗪，用1-(1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)脲代替苯基脲，得到白色固體色1.06g，總產(chǎn)率42％。

ESI-MS：506.12[M+H]⁺

生物活性測定試驗(yàn)1：化合物對二甲苯致小鼠耳腫脹的影響

取KM種雄性小鼠70只，隨機(jī)分為七組，分別為模型組、陽性對照組、化合物1組至化合物5組，每組10只，稱重、編號。所有動物實(shí)驗(yàn)前禁食不禁水12小時(shí)，模型組灌胃給予1％羥甲基纖維素鈉溶液，陽性對照組給予0.2g/kg氯諾昔康1％羥甲基纖維素鈉混懸液，化合物1組至化合物5組均給予0.2g/kg的測試化合物1％羥甲基纖維素鈉混懸液。給藥1h后將小鼠右耳廓兩側(cè)用微量進(jìn)樣器均勻涂布二甲苯20μL致炎，左耳廓做對照。致炎1h后將小鼠脫頸椎處死，沿耳廓基線取下兩耳，用打孔器(直徑7mm)于同一部位各取下一耳片用電子天平稱重。致炎耳片重量減去對照側(cè)耳片重量即為腫脹度。按下式計(jì)算腫脹抑制率，并將對照組與給藥組的腫脹度進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，結(jié)果示于表1：

腫脹抑制率(％)＝(模型組平均腫脹度-給藥組平均腫脹度)/模型組平均腫脹度×100％。

表1目標(biāo)化合物對二甲苯致小鼠耳腫脹的影響

注：^*P＜0.05，^**P＜0.01，vs空白對照；^#P＜0.05vs氯諾昔康

從表1的結(jié)果可以看出，本發(fā)明化合物與模型組相比，表現(xiàn)明顯的抗炎活性(P＜0.01)；并且與氯諾昔康相比，抑制率大大提高且具有顯著性差異(P＜0.05)?？梢姡景l(fā)明化合物不僅具有明顯的抗炎活性，并且該抗炎活性顯著優(yōu)于氯諾昔康。

生物活性測定試驗(yàn)2：化合物的止痛作用

取KM種雄性小鼠70只，隨機(jī)分為七組，分別為模型組、陽性對照組、化合物1組至化合物5組，每組10只，稱重、編號。所有動物實(shí)驗(yàn)前禁食不禁水12小時(shí)，模型組灌胃給予1％羥甲基纖維素鈉溶液，陽性對照組給予0.2g/kg氯諾昔康1％羥甲基纖維素鈉混懸液，化合物1組至化合物5組均給予0.2g/kg的測試化合物1％羥甲基纖維素鈉混懸液。給藥45min后，各鼠腹腔注射0.6％醋酸溶液0.1mL/10g。觀察15min內(nèi)出現(xiàn)的小鼠扭體反應(yīng)次數(shù)，按下式計(jì)算止痛抑制率，并將對照組與給藥組的扭體次數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，結(jié)果示于表2：

止痛抑制率(％)＝(模型組平均扭體次數(shù)-給藥組平均扭體次數(shù))/模型組平均扭體次數(shù)×100％。

表2目標(biāo)化合物對小鼠醋酸性扭體反應(yīng)的作用

注：^*P＜0.05，^**P＜0.01，vs空白對照；^#P＜0.05vs氯諾昔康

從表2的結(jié)果可以看出，本發(fā)明化合物與模型組相比，表現(xiàn)明顯的止痛作用(P＜0.01)；并且與氯諾昔康相比，止痛抑制率大大提高且具有顯著性差異(P＜0.05)?？梢?，本發(fā)明化合物不僅具有明顯的止痛作用，并且其顯著優(yōu)于氯諾昔康的止痛作用。

綜上，本發(fā)明的新型非甾體類抗炎藥物具有消炎和止痛雙重作用，并且顯著優(yōu)于現(xiàn)有的其他非甾體類抗炎藥物，其具有起效快、效果好、作用持續(xù)時(shí)間長的優(yōu)點(diǎn)，特別適合于在手術(shù)過程中作為止痛消炎藥應(yīng)用。

以上描述了本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施方式，然其并非用以限定本發(fā)明。本領(lǐng)域技術(shù)人員對在此公開的實(shí)施方案可進(jìn)行并不偏離本發(fā)明范疇和精神的改進(jìn)和變化。