專利名稱：(+)－α－(2,3－二甲氧基苯基)－1－[2－(4－氟苯基)乙基]－4－哌啶甲醇或其前藥在 ...的制作方法
癡呆是神經(jīng)變性疾病，其特征是學(xué)習(xí)和認(rèn)知缺乏，并通常伴有行為癥狀、心理癥狀和運動原癥狀。癡呆包括阿爾茨海默氏病(Alzheimer’s disease)、雷維小體性(Lewy Body)癡呆、血管性癡呆、帕金森氏病(Parkinson’s Disease)中的癡呆、額顳性(Fronto-Temporal)癡呆、皮克病(Pick’s Disease)和基底皮層(Corticobasal)變性。
占癡呆病例50-60％的阿爾茨海默氏病是最常見的一類癡呆。據(jù)信第二常見的一類癡呆是血管性癡呆。具有雷維小體的癡呆(DLB)是最近確定的一類癡呆，其可能占相當(dāng)數(shù)目的癡呆病例，并且現(xiàn)在提出是第二常見的一類癡呆(Pharmacotherapy(1999)19(7)795-803，在795；JNeural Transm(1998)[Suppl]54107-116，在107)。雷維小體是在帕金森氏病患者的腦干核中發(fā)現(xiàn)的球形包涵體。最近，在腦和緣皮層中也鑒定出了雷維小體。雷維小體主要包含神經(jīng)絲和其它蛋白質(zhì)例如遍在蛋白質(zhì)。雷維小體發(fā)展的起源是未知的。
阿爾茨海默氏病和DLB可在分子水平上以及通過臨床觀察辨別出來。阿爾茨海默氏病的特征是淀粉樣蛋白沉積和與τ蛋白有關(guān)的微管過高磷酸化，DLB的特征是神經(jīng)絲異常，包括磷酸化、遍在蛋白化、蛋白酶解和組成型蛋白的交聯(lián)。因此，這兩種疾病在超微結(jié)構(gòu)和分子水平上是不同的，該結(jié)論與下述事實一致與DLB和阿爾茨海默氏病有關(guān)的臨床癥狀具有足夠的區(qū)別，使得能夠進(jìn)行準(zhǔn)確的臨死前診斷(JNeural Transm(1998)[Suppl]54107-116，在107)。
該疾病早期存在的精神病理學(xué)特征將DLB與其它類型癡呆區(qū)別開(Am J Psychiatry 156(7)1039-45)。帕金森氏病運動原特征是通常輕度的自發(fā)性特征例如運動徐緩和僵化。面具臉(Masked faces)、發(fā)音過弱和遲緩的蹣跚步伐也是常見的。用左旋多巴治療的患者的反應(yīng)性很弱，并且藥物可加劇或引起幻覺(Pharmacotherapy 199919(7)795-803，在796)。
帕金森氏病患者經(jīng)常發(fā)展成作為疾病進(jìn)程的癡呆，并且幻覺是左旋多巴治療的常見副作用(″多巴胺誘導(dǎo)的精神病″)。如果癡呆和帕金森氏病癥狀是在彼此12個月以內(nèi)發(fā)作，則可以診斷出DLB癥狀。在DLB中的肌陣攣癥狀、缺乏靜止震顫、缺乏對左旋多巴的反應(yīng)、或沒有意識到需要施用左旋多巴可能是在帕金森氏病中的10倍，同上的文獻(xiàn)，在798頁。因為本發(fā)明化合物對多巴胺受體的活性非常小(不象某些其它5HT2A拮抗劑)，這些化合物可用于治療易患多巴胺誘導(dǎo)的精神病的患者。
對精神抑制藥的敏感性增加是DLB中的另一重要標(biāo)志，并具有顯著的藥物治療暗示。許多患者需要精神抑制藥來治療精神病癥狀，但是精神抑制劑可加劇DLB中的帕金森氏病癥狀(錐體束外癥狀，″EPS″)。因此，對于DLB，如果有的話必須謹(jǐn)慎地開精神抑制藥的處方，同上的文獻(xiàn)，在796頁。本發(fā)明化合物不加劇EPS。
對精神抑制藥的敏感性、患者的年齡和身體狀況、以及在DLB中表現(xiàn)出的癥狀—這些因素綜合在一起使處方醫(yī)師很為難。已經(jīng)公開了很多對于治療的建議，但是所有治療僅取得了有限的或混合的成功。
皮克病是主要涉及額和顳葉的癡呆病癥。其臨床特征是個人隱伏的中年發(fā)作(年齡50-65歲)和行為改變、抑制解除、語言功能受損以及記憶力和智力下降。NEUROPATHY OF DEMENTING DISORDERS，Wm.R.Markesberry，MD，editor，Arnold，Hodder Headline。
額顳性癡呆病癥的特征是額和前顳葉變性。
基底皮層變性是一種癡呆病癥，其主要是錐體束外運動原障礙。
本發(fā)明的目的是治療癡呆癥狀。這樣的癥狀包括a)行為癥狀例如睡眠紊亂、譫妄(包括情緒波動)、攻擊性和激動；b)心理上的癥狀例如幻覺、妄想、焦慮和抑郁；
c)運動原癥狀，這是指，盡管運動原功能是完整的，但是進(jìn)行運動原活動的能力削弱了；d)學(xué)習(xí)和認(rèn)知能力削弱，例如學(xué)習(xí)新信息或回憶起以前學(xué)習(xí)的信息的能力削弱(例如削弱的社交記憶力)、失語癥、失用癥、失認(rèn)證、執(zhí)行機能障礙等。
本發(fā)明的目的還是治療多巴胺誘導(dǎo)的精神病。另一目的是治療帕金森氏病或DLB患者的癡呆、或多巴胺誘導(dǎo)的精神病，同時不加劇或產(chǎn)生EPS或多巴胺誘導(dǎo)的精神病。
本發(fā)明化合物(+)-α-(2，3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇或其可藥用鹽是對血清素5HT2A受體(J.Pharm.Exp.Ther.(1996)277968-9881)有效的拮抗劑，該文獻(xiàn)引入本發(fā)明以作參考。其描述于U.S.專利5,134,149中，該文獻(xiàn)引入本發(fā)明以作參考。
其它本發(fā)明化合物包括(+)-α-(2，3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇的前藥或其可藥用鹽，這是指給藥的化合物與(+)-α-(2，3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇不同，但是在體內(nèi)代謝后生成了(+)-α-(2，3二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇。本文所用的“前藥”具有在U.S.專利6,028,083中公開的化合物的特定含義，該文獻(xiàn)引入本發(fā)明以作參考，在下文中以式II化合物或其立體異構(gòu)體或可藥用鹽表示 式II
其中R是C1-C20烷基。
“烷基”是指由烷基中碳數(shù)目具體說明的支鏈或直鏈烷基，例如C1-C20烷基是指具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個碳原子的支鏈或直鏈烷基或其范圍，例如但不限于C1-C15、C5-C20、C3-C15、C5-C15、C7-C15和C7-C9。
(+)-α-(2，3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇拮抗血清素在5HT2A受體上的作用， 因此可用于治療多種病癥。(+)-α-(2，3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇的某些作用已經(jīng)在專利和專利申請中公開了。U.S.專利5,169,096要求保護(hù)通式化合物，其中包括(+)-α-(2，3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，并公開了其下述應(yīng)用治療神經(jīng)性厭食、不同的心絞痛、雷諾氏(Raynaud’s)現(xiàn)象、冠狀動脈痙攣，預(yù)防性地治療偏頭痛、心血管疾病例如高血壓、外周血管疾病、血栓形成發(fā)作、心肺急癥和心律失常(arrythmias)，并具有麻醉作用。還參見U.S.專利4,783,471；4,912,117；和5,021,428，它們是U.S.專利5,169,096的分案。還參見U.S.專利4,877,798(纖維肌痛，fibromyalgia)；U.S.專利4,908,369(失眠)；U.S.專利5,106,855(青光眼)；U.S.專利6,004,980(焦慮、雷諾氏現(xiàn)象、心律失常；錐體束外癥狀；藥物濫用、厭食、纖維肌痛)。所有上述文獻(xiàn)都引入本發(fā)明以作參考。
之后U.S.專利5,134,149具體地要求保護(hù)(+)-α-(2，3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，其中公開了該化合物的下述應(yīng)用在5HT2受體拮抗血清素，治療焦慮、不同的心絞痛、神經(jīng)性厭食、雷諾氏現(xiàn)象、間歇性跛行、冠狀或外周血管痙攣、纖維肌痛、錐體束外癥狀、心律失常、血栓形成病、短暫的缺血發(fā)作、藥物濫用、和精神病例如精神分裂癥和躁狂。還參見U.S.專利5,561,144；5,700,812；5,700,813；5,721,249-U.S.專利5,134,149的分案—以及U.S.專利5,618,824(強迫觀念與行為病癥)和PCT/US97/02597(抑郁病癥包括嚴(yán)重抑郁發(fā)作和胸腺機能障礙，以及雙相性精神障礙)，和失眠以及睡眠窒息，這些文獻(xiàn)引入本發(fā)明以作參考。
發(fā)明詳述所用術(shù)語具有下面定義的含義，并且在本說明書的別處具有相同含義。
a)“可藥用鹽”是指酸加成鹽或堿加成鹽，只要能與本發(fā)明化合物成鹽即可。
“可藥用酸加成鹽”是式I堿性化合物的任何無毒的有機酸或無機酸加成鹽。能形成合適的鹽的無機酸的實例包括鹽酸、氫溴酸、硫酸和磷酸，以及酸性金屬鹽例如正磷酸一氫鈉和硫酸氫鉀。能形成合適的鹽的有機酸的實例包括一元羧酸、二元羧酸和三元羧酸。這樣的酸的實例有例如乙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯甲酸、羥基苯甲酸、苯乙酸、肉桂酸、水楊酸、2-苯氧基苯甲酸、對甲苯磺酸和磺酸例如甲磺酸和2-羥基乙磺酸。可形成一酸鹽或二酸鹽，并且這樣的鹽可以以水合形式或基本上無水的形式存在。一般情況下，這些化合物的酸加成鹽更易溶于水和多種親水性有機溶劑，并且與其游離堿形式相比，經(jīng)證實通常具有更高的熔點。
“可藥用堿加成鹽”是指式(I)化合物或任何其中間體的無毒的有機堿或無機堿加成鹽。其實例有堿金屬或堿土金屬氫氧化物例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鎂或氫氧化鋇；氨，和脂族、脂環(huán)族或芳族有機胺例如甲胺、三甲胺和甲基吡啶。選擇合適的鹽是重要的，這樣酯不會水解。對于合適的鹽的選擇標(biāo)準(zhǔn)是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。
b)“患者”是指溫血動物例如大鼠、小鼠、狗、貓、豚鼠、和靈長目動物例如人。
c)“治療”是指減輕癥狀，暫時或永久地消除癥狀的病因，或預(yù)防或減緩所述疾病或病癥的癥狀出現(xiàn)。
d)“治療有效量”是指能有效地治療所述疾病或病癥的化合物的量。
e)“可藥用載體”是指與本發(fā)明化合物混合以形成藥物組合物，即能對患者給藥的劑型的無毒溶劑、分散劑、賦形劑、輔料或其它物質(zhì)。這樣的載體的一個實例是通常用于非胃腸道給藥的可藥用油。
f)“睡眠紊亂”是指分段的睡眠、昏睡病和“REM”或“快速眼睛運動”行為障礙、腿不安寧和/或周期性肢體運動。
g)“EPS”或“錐體束外癥狀”是可能由于施用神經(jīng)抑制藥而表現(xiàn)出來的癥狀。這樣的癥狀包括其中患者經(jīng)受肌肉僵硬和震顫的帕金森氏病樣綜合征。某些患者經(jīng)受靜坐不能和急性張力障礙反應(yīng)。
h)“立體異構(gòu)體”是僅在其空間原子取向方面不同的個體分子的所有異構(gòu)體的一般術(shù)語。其包括鏡像異構(gòu)體(對映體)、幾何(順式/反式)異構(gòu)體、和彼此不是鏡像的具有一個以上手性中心的化合物的異構(gòu)體(非對映體)。
i)M100907是指(2，3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇的(+)-異構(gòu)體。
(2，3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇的(+)-異構(gòu)體可通過U.S.專利5,134,149中描述的方法制得。一種合適的方法如下。
反應(yīng)方案I-原料 在反應(yīng)方案I的步驟A中，進(jìn)行外消旋α-(2，3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(結(jié)構(gòu)式1)與a-甲氧基苯乙酸的(+)-異構(gòu)體的酯化反應(yīng)。該酯化反應(yīng)生成了結(jié)構(gòu)式3所示的非對映體混合物。如步驟B所示，通過分離兩種非對映體的硅膠色譜來分離這些非對映體，由此分離出了(+，+)非對映體。在步驟C中，將(+，+)非對映體水解，生成了α-(2，3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇的(+)-異構(gòu)體。
該酯化反應(yīng)可通過本領(lǐng)域已知的技術(shù)來進(jìn)行。一般是將大約等當(dāng)量的外消旋α-(2，3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇與α-甲氧基苯乙酸的(+)-異構(gòu)體在有機溶劑例如二氯甲烷、THF、氯仿、或甲苯中接觸，并加熱回流5-24小時。該酯化一般是在等當(dāng)量二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)和催化量的4-二甲基氨基吡啶(DMAP)存在下進(jìn)行的?？赏ㄟ^過濾出二環(huán)己基脲并將濾液蒸發(fā)來分離出所得非對映體。
然后通過分離(+，+)和(-，+)非對映體的硅膠色譜來分離這些非對映體。該色譜分離可通過本領(lǐng)域已知技術(shù)進(jìn)行。己烷與乙酸乙酯的1∶1混合物是一種合適的洗脫劑。
然后將所得(+，+)非對映體進(jìn)行水解反應(yīng)，生成了α-(2，3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4哌啶甲醇的(+)-對映體。該水解是通過將非對映體與過量堿例如碳酸鉀在醇的水溶液中接觸來進(jìn)行的。該水解是在約15-30℃溫度下進(jìn)行2-24小時。然后可通過用水稀釋并用二氯甲烷萃取來回收所得α-(2，3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]4-哌啶甲醇的(+)-異構(gòu)體。之后通過從溶劑系統(tǒng)例如環(huán)己烷/己烷或乙酸乙酯/己烷中重結(jié)晶來純化。
制備反應(yīng)方案I的原料的方法是本領(lǐng)域已知的。例如，美國專利4,783,471公開了如何制備外消旋α-(2，3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇。將該專利引入本發(fā)明以作參考。本申請實施例1和2也給出了合適的方法。或者，外消旋α-(2，3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4哌啶甲醇可通過下述方法制得。首先將4-羥基哌啶與對氟苯乙基溴進(jìn)行N-烷基化反應(yīng)，生成了4-羥基-1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌啶。用Ph3P·Br2將該化合物溴化，生成了4-溴-1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌啶。將該化合物與Mg接觸，由此形成了格氏試劑(Grignard Reagent)，然后將其與2，3-二甲氧基苯甲醛反應(yīng)，生成了所需產(chǎn)物(±)-α-(2，3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇。α-甲氧基苯乙酸的(+)-異構(gòu)體是本領(lǐng)域已知的。
反應(yīng)方案II顯示了式II化合物--前藥的合成。
反應(yīng)方案II 式II在反應(yīng)方案II中，X是氯或溴，其中氯是優(yōu)選的，且R如上所定義。該反應(yīng)方案顯示了由醇(5)制備式I緩釋化合物。
將醇(5)與酰鹵(RC(O)X)、RCO2H或酸酐(RCO)2O在足量合適的堿存在下反應(yīng)。合適的堿是使得能夠由酰鹵或酸酐形成酯的堿。合適的堿的實例是三烷基胺、吡啶例如二甲基氨基吡啶、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉，其中三乙胺是優(yōu)選的。使得能夠形成式I化合物的堿的足夠量可由本領(lǐng)域技術(shù)人員來確定。
優(yōu)選將堿加到醇(5)中，并將該混合物滴加到在適當(dāng)溶劑內(nèi)的酰鹵或酸酐中。適當(dāng)溶劑的實例有氯仿、二氯甲烷、或甲苯，所有這些溶劑都易于獲得，其中氯仿是優(yōu)選的。
該反應(yīng)的溫度可以為約0-25℃。可將該反應(yīng)混合物攪拌幾小時-過夜以促進(jìn)反應(yīng)。還可以加入催化劑例如4-二甲基氨基吡啶等以增強反應(yīng)。
對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說，原料酰鹵(RCOX)是易于獲得的。例如，Aldrich Chemical公司提供了硬脂酰氯、十七烷酰氯、棕櫚酰氯、肉豆蔻酰氯、異戊酰氯、戊酰氯、己酰氯、己酰氯、庚酰氯、辛酰氯、壬酰氯、癸酰氯、十一烷酰氯和月桂酰氯。對于不易獲得的酰鹵，本領(lǐng)域技術(shù)人員可制備所需酰鹵。例如，可將羧酸與鹵化物供體混合以生成所需酰鹵。一個實例是將羧酸(0.17mol)、二氯甲烷(660mL)和二甲基甲酰胺(0.5mL)在氮氣氛下混合。在攪拌下用約5分鐘加入草酰氯(0.2mol)。在室溫攪拌3小時，將溶劑真空蒸發(fā)，獲得了酰氯。另一方法是將羧酸(10mmol)溶解在二氯甲烷(50mL)中。冷卻至0℃，置于氮氣氛下，并滴加亞硫酰氯(11mmol)。在室溫攪拌幾小時，將揮發(fā)性物質(zhì)真空蒸發(fā)，獲得了酰氯。羧酸是易于獲得的或者可由本領(lǐng)域技術(shù)人員容易地制得。
對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說，酸酐(RCO)2O是易于獲得的。例如，Aldrich Chemical公司提供了丁酸酐、異丁酸酐、戊酸酐、2，2-二甲基戊二酸酐、和鄰苯二甲酸酐。或者，酸酐可通過本領(lǐng)域眾所周知的方法合成。
原料酸(RCO2H)易于獲得或者可通過本領(lǐng)域眾所周知的方法合成。例如，參見Advanced Organic Chemistry，Reactions，Mechanisms，and Structure，4th ed.，John Wiley & Sons，New York 1992，將其引入本發(fā)明以作參考。Aldrich Chemical Company也提供了異戊酸、戊酸、叔丁基乙酸、2，2-二甲基丁酸、2-乙基丁酸、己酸、3-甲基戊酸、4-甲基戊酸、庚酸、辛酸、2-丙基戊酸、壬酸、癸酸、十一烷酸、月桂酸、十三烷酸、肉豆蔻腦酸、肉豆蔻酸、十五烷酸、棕櫚酸、十七烷酸、硬脂酸、十九烷酸、二十烷酸。
下列實施例進(jìn)一步舉例說明本發(fā)明。然而，它們不應(yīng)當(dāng)理解為以任何方式限制本發(fā)明。
實施例1-原料實施例1步驟A-D描述了反應(yīng)方案I中結(jié)構(gòu)式1所示的原料(±)-α-(2，3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇的制備。
A)1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲酰胺制備異哌啶酰胺(10.9g，85.0mmol)、2-(4-氟苯基)乙基溴(15.7g，77.3mmol)、和碳酸鉀(2.3g，167mmol)在DMF(280mL)中的溶液，并在氬氣氛下于90-95℃攪拌過夜。將該冷卻的溶液濃縮至白色油狀固體。將該固體在水與二氯甲烷之間分配。分離各層，并用二氯甲烷萃取水層。將合并的有機層用水洗滌2次，干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)，獲得了油狀固體。將該固體在EtOAc中重結(jié)晶，獲得了1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲酰胺，為白色粉末，m.p.177-178℃(分解溫度)。元素分析C14H19FN2O的計算值C，67.18；H，7.65；N，11.19.實測值C，67.2 5；H，7.67；N，11.13。
B)4-氰基-1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌啶向攪拌著的三氯氧化磷(25mL，41.12g，268mmol)和氯化鈉(5.1g，87.3mmol)中分批加入1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲酰胺(8.9g，35.6mmol)。加入完成后，將該溶液回流2小時。將該冷卻的溶液小心地倒入稀的NH4OH中以破壞掉POCl3。將該水溶液冷卻至0℃，然后用二氯甲烷萃取2次。將合并的有機層干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)，獲得了8.1g油狀固體。將該固體蒸餾(b.p.150℃，0.1mmHg)，獲得了澄清的無色油狀物，該油狀物會固化。將該物質(zhì)在己烷中結(jié)晶，獲得了4-氰基-1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌啶，為白色針狀物，m.p.47-48℃。元素分析C14H17FN2的計算值C，72.39；H，7.38；N，12.06.實測值C，72.62；H，7.49；N，12.12。
C)1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醛在0℃、氬氣氛下，向4-氰基-1-[2-(4-氟苯基)-乙基]哌啶(1.00g，4.3mmol)在THF(20mL)內(nèi)的攪拌溶液中通過注射器加入DIBAL-H(4.6mL 1.0M THF溶液，4.6mmol)。在室溫攪拌過夜后，加入10％鹽酸水溶液(25mL)，并將該溶液攪拌3小時。然后將整個混合物倒入10％NaOH水溶液(50mL)中，用乙醚萃取2次。將合并的有機層用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)，獲得了淺黃色油狀物。通過硅膠色譜法分離該油狀物，用EtOAc洗脫。合并適當(dāng)級分，并蒸發(fā)，獲得了油狀物。將該油狀物蒸餾(b.p.166℃，0.05mmHg)，獲得了1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醛，為無色油狀物。元素分析C14H18FNO的計算值C，71.46；H，7.71；N，5.95. 實測值C，71.08，H，7.81；N，5.86。
D)(±)-α-(2，3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇在0℃、氬氣氛下，向鄰二甲氧基苯(0.93g，6.7mmol)在THF(20mL)內(nèi)的攪拌溶液中加入n-BuLi(2.7mL 2.5M己烷溶液，6.75mmol)。攪拌2.5小時后，將該溶液冷卻至-78℃，并經(jīng)由加液漏斗加入在THF(25mL)中的1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4哌啶甲醛(1.30g，5.5mmol)。移去冷卻浴，并將該溶液攪拌2小時。加入水，分離各層，用EtOAc萃取水層。將合并的有機層用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，并通過硅膠色譜分離，用丙酮洗脫。合并適當(dāng)級分并蒸發(fā)，獲得了白色固體。將該固體在己烷中重結(jié)晶，獲得了外消旋α-(2，3二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，為有光澤的白色針狀物，m.p.126-127℃。
元素分析C22H28FNO3的計算值C，70.75；H，7.56；N，3.75.
實測值C，70.87；H，7.6 5；N，3.68。
實施例2-原料實施例2步驟A-F描述了制備結(jié)構(gòu)式1所示(±)-α-(2，3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇的另一方法。
A)1-(1，1-二甲基乙基)-1，4-哌啶二甲酸向異哌啶甲酸(107.5g，832mmol)在1N NaOH(40g NaOH，在900mL H2O)和叔丁醇(1800mL)內(nèi)的攪拌溶液中分批加入二碳酸二叔丁酯(200g，916mmol)。攪拌過夜后，將該溶液濃縮，并用鹽酸水溶液將所得水層酸化。將該酸性水層用乙醚萃取3次。將合并的有機層用水、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)，獲得了白色固體，將其從EtOAc/己烷(300mL/200mL)中重結(jié)晶，獲得了1-(1，1-二甲基乙基)-1，4-哌啶二甲酸，為白色針狀物，m.p.147-149℃。
B)4-(N-甲氧基-N-甲基甲酰氨基)-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯在2L燒瓶中，在氮氣氛下，向1-(1，1-二甲基乙基)-1，4-哌啶二甲酸(50.0g，218mmol)在無水二氯甲烷(500mL)內(nèi)的攪拌溶液中分批加入1，1’-羰基二咪唑(38.9g，240mmol)。攪拌1小時后，一次性加入N，O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(23.4g，240mmol)。攪拌過夜后，將該溶液用1N HCl洗滌2次，用飽和碳酸氫鈉洗滌2次，用鹽水洗滌一次，干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)，獲得了油狀物。蒸餾，獲得了4-(N-甲氧基-N-甲基甲酰氨基)-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯，為澄清的油狀物，b.p.120-140 C，0.8mm。
C)4-(2，3-二甲氧基苯甲?；?-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯在0℃、氮氣氛下，通過注射器將正丁基鋰(14.5mL 2.5M己烷溶液，36.3mmol)加到鄰二甲氧基苯(5.00g，36.2mmol)在THF(50mL，無水)內(nèi)的攪拌溶液中。移去冰浴，將該混合物攪拌90分鐘。將該混合物冷卻至-78℃，通過注射器加入在THF(50mL，無水)中的4-(N-甲氧基-N-甲基甲酰氨基)-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯(9.20g，33.8mmol)。移去干冰-丙酮冷卻浴，讓該混合物升至室溫。攪拌3小時后，加入飽和氯化銨水溶液，并將該混合物攪拌過夜。分離各層，并用乙醚萃取水層。將合并的有機層用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)，獲得了琥珀色油狀物。通過硅膠色譜分離該油狀物，用在己烷中的20％EtOAc洗脫。合并適當(dāng)級分，蒸發(fā)，獲得了琥珀色油狀物。將該油狀物蒸餾，獲得了4-(2，3-二甲氧基苯甲?；?-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯，為無色油狀物。(b.p.225-250℃，.05mm)。
元素分析C19H27NO5的計算值C，65.31；H，7.79；N，4.01.實測值C，65.04；H，7.92；N，4.11。
D)4-(2，3-二甲氧基苯基)-4-哌啶基甲酮將4-(2，3-二甲氧基苯甲?；?-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯(7.75g，22.2mmol)溶解在三氟乙酸(50mL，650mmol)中，并攪拌45分鐘。將整個溶液倒入乙醚(900mL)中，并靜置過夜。過濾，獲得了4-(2，3-二甲氧基苯基)-4-哌啶基甲酮三氟乙酸鹽，為細(xì)小的白色針狀物，m.p.123℃。元素分析C14H19NO3.CF3CO2H的計算值C，52.89；H，5.55；N，3.86.實測值C，52.77；H，5.62；N，3.82。
將所得4-(2，3-二甲氧基苯基)-4-哌啶基甲酮三氟乙酸鹽溶解在水中，用NaOH(10％水溶液)處理直至呈堿性，并用二氯甲烷萃取3次。將合并的有機層用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)，獲得了4-(2，3-二甲氧基苯基)-4-哌啶基甲酮，為油狀物。
E)(2，3-二甲氧基苯基)[1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶基甲酮一鹽酸鹽制備4-(2，3-二甲氧基苯基)-4-哌啶基甲酮(8.00g，32.1mmol)和2-(4-氟苯基)乙基溴(6.52g，32.1mmol)在DMF(90mL)中的溶液，用碳酸鉀(7.0g，50.7mmol)處理，然后攪拌并在氬氣氛下于80℃加熱過夜。將該冷卻的溶液倒入2/1 EtOAc/甲苯和水中。分離各層，用2/1 EtOAc/甲苯萃取水層。將合并的有機層用水洗滌2次，用鹽水洗滌1次，干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)，獲得了11.0g油狀物。通過硅膠色譜分離該油狀物，用EtOAc洗脫。合并適當(dāng)級分，濃縮，溶解在乙酸乙酯中，并用HCl/乙酸乙酯處理。獲得了作為沉淀的(2，3-二甲氧基苯基)[1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶基]甲酮一鹽酸鹽，m.p.225-227℃(分解溫度)。元素分析C22H26FNO3.HCl的計算值C，64.78；H，6.67；N，3.43.實測值C，64.44；H，6.73；N，3.41。
F)(±)-α-(2，3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇在0℃，用1小時向(2，3-二甲氧基苯基)[1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶基]甲酮(6.0g，16.2mmol)在MeOH(100mL)內(nèi)的攪拌溶液中分兩次加入NaBH4(1240mg，32.8mmol)。攪拌過夜后，將該溶液濃縮，獲得了固體。將該固體在水與乙醚之間分配。分離各層，用乙醚萃取水層。將合并的有機層用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)，獲得了固體。通過硅膠色譜分離該固體，用丙酮洗脫。合并適當(dāng)級分并蒸發(fā)，獲得了白色固體。將該固體從環(huán)己烷中重結(jié)晶，獲得了(±)-α-(2，3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)-乙基]-4-哌啶甲醇，為白色針狀物，m.p.126-127℃。
元素分析C22H28FNO3的計算值C，70.75；H，7.56；N，3.75.
實測值C，70.86；H，7.72；N，3.93。
實施例3-原料該實施例描述了結(jié)構(gòu)式5所示醇的制備。
制備(+)-α-(2，3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇A)制備非對映體將3.90g(10.4mmol)(±)-α-(2，3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇、1.74g(10.4mmol)S-(+)-α-甲氧基苯乙酸、2.15g(10.4mmol)1，3-二環(huán)己基碳二亞胺和0.1g 4-二甲基氨基吡啶在氯仿(75mL)中的溶液回流17小時，冷卻至室溫并過濾。將濾液濃縮，通過硅膠柱色譜分離，用乙酸乙酯/己烷(1∶1)洗脫，獲得了兩種非對映體，Rf＝0.1和0.2(TLC EtOAc/己烷，1∶1)。將中間級分再次進(jìn)行色譜分離，獲得了另外的物質(zhì)。將其中Rf＝0.2的級分合并，獲得了一種非對映酯(+，+)-(2，3-二甲氧基苯基)[1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶基]甲基-α-甲氧基苯乙酸酯。
B)制備(+)-α-(2，3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇向0.97g(1.9mmol)上述非對映酯(Rf＝0.2)在25mL甲醇內(nèi)的攪拌溶液中加入0.5g(3.6mmol)碳酸鉀和5.0mL水。在室溫攪拌17小時后，用水將該反應(yīng)混合物稀釋，并用二氯甲烷萃取兩次。將合并的萃取液用水、鹽水洗滌，并用MgSO4干燥。過濾后，將濾液濃縮，獲得了油狀物，從40mL環(huán)己烷/己烷(1∶1)中重結(jié)晶，獲得了(+)-α-(2，3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，m.p.112-113℃，[]D20＝+13.9°。
實施例4可通過在人中進(jìn)行的臨床試驗和一些在動物中進(jìn)行的行為試驗來證實本發(fā)明化合物的有效性。
人體臨床試驗的方法的實例如下。
1.Bristol Activities of Daily Living Scale，Bucks，Ashworth，Wilcock Siegfried 1996(引入本發(fā)明以作參考)。觀察患者，并根據(jù)其行使一些機能的能力，例如準(zhǔn)備食物、吃、喝、穿衣、購物、交際等的能力，即行使日常機能以及適當(dāng)?shù)囟ㄏ驎r間和空間的能力來評價。
2.Senile Dementia Associated Sleep Disorder(SDASD)，Cacabelos，Laredo，Couceiro，Alvarez 1999(引入本發(fā)明以作參考)。記錄關(guān)于睡眠紊亂例如起始失眠、夜間睡眠中斷、延遲型失眠、分段的睡眠模式等的情況。
3.Cornell Scale for Depression in Dementia.，Alexopoulos，Abrams，Young，Shamoian 1988(引入本發(fā)明以作參考)。記錄并評價與情緒有關(guān)的征狀、行為障礙、身體征狀、周期機能和觀念障礙。
4.認(rèn)知評價系統(tǒng)，例如Learning and Motivation 4327-342；International Journal of Geriatric Psychiatry 10189-201(引入本發(fā)明以作參考)。評價患者認(rèn)識單詞、圖片等的能力。
5.Unified Parkinson’s Disease Rating Scale(UPDRS)，Langston，Widner，Goetz，Brooks，F(xiàn)ahn，F(xiàn)reeman，Watts 1992)。觀察患者的存在于帕金森氏病中的典型運動原和步態(tài)癥狀。
6.幻覺/妄想。面見患者，觀察幻覺和妄想表現(xiàn)并依據(jù)所提出的方案進(jìn)行評價。
7.多導(dǎo)睡眠描記法研究緩波睡眠的增加。
實施例5施用東莨菪—一種作用于乙酰膽堿毒蕈堿性受體的拮抗劑會在人體中引起幻覺和行為障礙(Brain and Cognition(1995)28240-258)。在大鼠中東莨菪堿引起的過度運動已經(jīng)用作與膽堿能缺乏狀態(tài)有關(guān)的行為障礙的模型(Jpn J Pharmacol(1999)79(Suppl.1)43P)。膽堿能缺乏狀態(tài)包括各種神經(jīng)變性疾病例如阿爾茨海默氏病、雷維小體性癡呆、Charles Bonnet綜合征、譫妄和帕金森氏病。
實驗方法。所有方法都是在標(biāo)準(zhǔn)白光條件下進(jìn)行的。首先讓大鼠(每個箱子一只)熟悉測試箱子(45×22×20cm；具有塑料蓋的透明聚碳酸酯箱子)90分鐘。然后對每只大鼠進(jìn)行2次腹膜內(nèi)注射(載體+載體，載體+東莨菪堿，測試化合物劑量1+東莨菪堿，測試化合物劑量2+東莨菪堿，測試化合物劑量3+東莨菪堿，或測試化合物劑量4+東莨菪堿)，并將其放到它們的測試箱子中，將箱子放到活動計數(shù)器(Opto-Varimex Mini，Columbus Instruments，Columbus，OH)內(nèi)。立即開始測試。在裝配有間隔2cm且在地板上1cm的15個光電光源的活動計數(shù)器中記錄60分鐘的運動原活動。通過基于微處理器的控制系統(tǒng)將每一光電光束的間斷記錄為一個活動計數(shù)。在上午10點和下文5點之間進(jìn)行測試，使所有組在測試時間方面達(dá)到均衡。在實驗期間實驗者對于治療組是不知道的。
結(jié)果。M100907(0.03-1mg/kg)和利哌利酮(risperidone)(0.03-1mg/kg)顯著地拮抗了東莨菪堿刺激的運動(參見附

圖1-2和表1-2；縮寫VEH＝載體，SCOP＝東莨菪堿)。M100907恢復(fù)了基準(zhǔn)(載體)水平的活動，但是兩個較高劑量的利哌利酮將活動降至基準(zhǔn)水平以下。
結(jié)論所得結(jié)果證實了選擇性5-HT2A拮抗劑M100907拮抗了大鼠中東莨菪堿刺激的運動，同時沒有將活動水平降至基準(zhǔn)以下。5-HT2A/D2拮抗劑利哌利酮也拮抗了東莨菪堿刺激的運動，但是兩個較高劑量將活動水平降至基準(zhǔn)以下。這可能是由于利哌利酮的強D2拮抗活性導(dǎo)致鎮(zhèn)靜或運動原機能障礙所致。
表1.M10090760分鐘活動計數(shù)的組平均值總數(shù)+/-SEM
#****表2.利哌利酮60分鐘活動計數(shù)的組平均值總數(shù)+/-SEM
##*******Newman-Keuls檢驗#p＜0.05，##p＜0.01vs.VEH+VEH*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001vs.VEH+SCOP實施例6M100907(0.1和1mg/kg)顯著提高了小鼠的社交記憶力。首先讓雄性CD-1小鼠(30-35克)熟悉測試室大約1小時。然后在其基準(zhǔn)測試前2小時給小鼠施用載體或M100907(0.01、0.1或1mg/kg p.o.)。對于基準(zhǔn)測試，將不熟悉的成對的小鼠放置到測試室(具有鋸屑褥的有機玻璃小鼠籠子)中。觀察兩只小鼠的社交接觸(抽鼻子、肛生殖探察、嗅、梳理、舔、抓、交配企圖)持續(xù)時間，記錄5分鐘，并累積登記總接觸秒數(shù)。24小時后，重新測試沒有進(jìn)行藥物治療的小鼠。在重新測試時，將基準(zhǔn)測試中已熟悉的成對小鼠放到測試室中以進(jìn)行第二次接觸，并再次測定社交接觸持續(xù)時間。社交記憶力定義為從基準(zhǔn)到重新測試社交接觸持續(xù)時間顯著減少。測試是在標(biāo)準(zhǔn)白光條件下從上午八點半到下午三點之間進(jìn)行。實驗者對于治療組是不知道的直至實驗結(jié)束。結(jié)果代表兩個實驗的組合數(shù)據(jù)(每組總共n＝36)。使用MannWhitney檢驗分析數(shù)據(jù)。
表3治療 n 平均+/-SEMVEH(基準(zhǔn)) 3625.822.03VEH(重新測試) 3623.881.82M100907 0.0 1(基準(zhǔn)) 3623.051.28M100907 0.01(重新測試)3620.3 1.41M100907 0.1(基準(zhǔn)) 3625.5 2.0M100907 0.1(重新測試) 3621.211.57*M100907 1(基準(zhǔn)) 3625.0 1.89M100907 1(重新測試) 3618.1 1.47*p＜0.05，相對于使用Mann-Whitney檢驗的基準(zhǔn)測試式I化合物表現(xiàn)出治療DLB患者能力的劑量范圍取決于疾病嚴(yán)重程度、患者、制劑、患者所患的其它疾病、可一起施用給患者的其它治療。式I化合物一般在約0.001mg/kg患者體重/天-約100mg/kg患者體重/天表現(xiàn)出其治療活性。本發(fā)明化合物的劑量可這樣確定將化合物施用給動物，并用標(biāo)準(zhǔn)方法確定活性組分的血漿水平。
可用本領(lǐng)域眾所周知的技術(shù)將本發(fā)明化合物配制成藥物劑型。對于口服給藥，可將化合物配制成固體或液體制劑例如膠囊、丸劑、片劑、錠劑、熔化物、粉劑、懸浮液或乳劑。對于非胃腸道給藥，可將化合物或其鹽溶解在生理可接受藥物載體中，并作為溶液或懸浮液給藥。合適的藥物載體的實例是水、鹽水、葡萄糖溶液、果糖溶液、乙醇、或動物油、植物油、或合成油。藥物載體還可以含有防腐劑、緩沖劑等，這是本領(lǐng)域眾所周知的。
本文所引用的所有出版物和專利都引入本發(fā)明以作參考。
權(quán)利要求
1.化合物(+)-α-(2，3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇或其可藥用鹽；或其前藥、前藥的立體異構(gòu)體或可藥用鹽在制備用于治療癡呆的行為、心理或運動原癥狀的藥物組合物中的應(yīng)用，其中所述前藥是 式II其中R是C1-C20烷基。
2.權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中所述行為癥狀是攻擊或睡眠紊亂。
3.權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中所述心理癥狀是幻覺或妄想或抑郁。
4.權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中所述癡呆是雷維小體性癡呆或阿爾茨海默氏病或帕金森氏病。
5.權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中R是C5-C20。
6.權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中R是C9。
7.權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中所述藥物組合物含有化合物(+)-α-(2，3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇或其可藥用鹽。
8.權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中所述藥物組合物含有式II的前藥、其立體異構(gòu)體或其可藥用鹽。
9.化合物(+)-α-(2，3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇或其可藥用鹽；或其前藥、前藥的立體異構(gòu)體或可藥用鹽在制備用于治療多巴胺誘導(dǎo)的精神病的藥物組合物中的應(yīng)用，其中所述前藥是 式II其中R是C1-C20烷基。
10.權(quán)利要求12的應(yīng)用，其中R是C5-C20。
11.權(quán)利要求12的應(yīng)用，其中R是C9。
12.用于治療癡呆的行為、心理或運動原癥狀的藥物組合物，其中包含化合物(+)-α-(2，3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇或其可藥用鹽；或其前藥、前藥的立體異構(gòu)體或可藥用鹽，其中所述前藥是 式II其中R是C1-C20烷基。
13.用于治療多巴胺誘導(dǎo)的精神病的藥物組合物，其中包含化合物(+)-α-(2，3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-哌啶甲醇或其可藥用鹽；或其前藥、前藥的立體異構(gòu)體或可藥用鹽，其中所述前藥是 式II其中R是C1-C20烷基。
全文摘要
本發(fā)明涉及(+)－α－(2，3－二甲氧基苯基)－1－[2－(4－氟苯基)乙基]－4－哌啶甲醇或其前藥(式(II))在治療患者的癡呆癥狀和多巴胺誘導(dǎo)的精神病中的應(yīng)用。
文檔編號A61K31/445GK1436078SQ01810983
公開日2003年8月13日 申請日期2001年5月23日 優(yōu)先權(quán)日2000年5月25日
發(fā)明者R·沙耶爾, S·索倫森, J·希契科克 申請人:阿溫蒂斯藥物公司