專利名稱：：用氨基甲酸酯類制備氯酮胺類的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及新穎的、便宜的制備5-亞甲基環(huán)狀氨基甲酸酯的方法，它可以由取代炔胺和二氧化碳反應(yīng)制備，或者由取代乙?；阴０方?jīng)Hofmann重排制備。該5-亞甲基環(huán)狀氨基甲酸酯用方便氯化劑氯化生成5-氯亞甲基環(huán)狀氨基甲酸酯，接著水解生成取代α-氯酮胺，該取代α-氯酮胺然后轉(zhuǎn)化成作殺真菌劑的取代酰胺化合物。本發(fā)明成功地克服了本領(lǐng)域中存在的幾個問題。以前所揭示的所欲的5-亞甲基環(huán)狀氨基甲酸酯合成路線包括是在升高壓力和升高溫度下把炔(屬)胺與二氧化碳反應(yīng)，這樣條件設(shè)備昂貴，并限制這個方法的商業(yè)價值。接著，從所得的5-亞甲基環(huán)狀氨基甲酸酯用已知和常規(guī)方法，如用氯氣或N-氯琥珀酰亞胺作氯化劑制備α-氯酮胺也有問題，由于缺少一氯化作用選擇性，除所欲的一氯酮胺水解后生成5-氯亞甲基環(huán)狀氨基甲酸酯外，典型地生成二個都不是氯化作用和過量氯化作用的酮類，而且本
技術(shù)領(lǐng)域：
人員熟知用氯存在危害，而且設(shè)備昂貴。我們發(fā)現(xiàn)二個方便路線制備5-亞甲基環(huán)狀氨基甲酸酯類。第一條路線包括在銅鹽存在下，于適度溫度和壓力條件下將炔胺和二氧化碳反應(yīng)。第二條路線包括乙酰乙酰胺重復(fù)多次的烷基化，用Hofmann反應(yīng)條件生成異氰酸酯，然后在酸性條件下環(huán)化生成5-亞甲基環(huán)狀氨基甲酸酯。而且，我們發(fā)現(xiàn)新的氯化劑，三氯異氰脲酸(TCIA)，氯化所得的5-亞甲基環(huán)狀氨基甲酸酯于酸性催化劑水解選擇地得到一氯化中間體，生成選擇性和高收率所欲的α-一氯酮胺。TCIA是高熔點、易處理固體，并使用非常嚴(yán)格的用量為的是避免不足或過量氯化所欲物質(zhì)。盡管用于游泳池水的氯化和飲水消毒的TCIA是已知、便宜且商業(yè)上易得的化合物，在此之前TCIA用于5-亞甲基環(huán)狀氨基甲酸酯類作方便和選擇性氯化劑并未揭示。本發(fā)明另一特征提供選擇性生成α，α-二氯酮胺的方便方法。所得的一或二氯酮胺可以和有機(jī)酸氯化物反應(yīng)生成用于殺真菌劑的酰胺化合物。在DE1,164,411中描述了在升高壓力和溫度下，在銅鹽存在下從乙炔胺和二氧化碳反應(yīng)生成5-亞甲基噁唑烷酮-(2)制備方法，然而，用于本發(fā)明部分的溫和條件沒有揭示或建議。另外，既沒有建議任一使用這些5-亞甲基噁唑烷酮-(2)又沒有建議任一接著氯化生成5-氯亞甲基環(huán)狀氨基甲酸酯。本發(fā)明的一個實施方案提供一種生成α-氯酮胺類方便方法，它是可有于生成酰胺殺真菌劑的中間體，該方法包括幾個步驟，第一步在銅(I)鹽催化劑存在下，中等溫度和壓力，用二氧化碳環(huán)化取代炔胺生成5-亞甲基環(huán)狀氨基甲酸酯，第二步在溶劑中，用三氯異氰脲酸氯化5-亞甲基環(huán)狀氨基甲酸酯，生成氯化的環(huán)狀氨基甲酸酯中間體，第三步，接著用強酸水能氯化的環(huán)狀氨基甲酸酯中間體，生成α-氯酮胺。所得的α-氯酮胺可與有機(jī)酸氯化物進(jìn)一步反應(yīng)，生成用作殺真菌劑的酰胺化合物。更具體地，所述實施方案提供制備式(I)α-氯酮胺的方法，包括下面幾個步驟(i)在銅(I)鹽催化劑存在下，在中等溫度，至多3個絕對大氣壓下，用二氧化碳環(huán)化式(II)炔胺，生成式(III)的5-亞甲基環(huán)狀氨基甲酸酯，(ii)在溶劑中，用三氯異氰脲酸氯化式(III)5-亞甲基環(huán)狀氨基甲酸酯，生成氯化的式(IV)環(huán)狀氨基甲酸酯中間體，以及(iii)用酸水解氯化的式(iv)環(huán)狀氨基甲酸酯中間體，生成所欲的式(I)一氯酮胺其中R和R3各自獨立為氫原子或烷基，R1和R2各自獨立為烷基或取代烷基，或R1和R2與相連的碳原子在一起形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)，和X是鹵素。在本方案優(yōu)選形式中，R和R3各自獨立為氫原子或(C1-C4)烷基，R1和R2各自獨立為(C1-C4)烷基，或R1和R2與相連的碳原子在一起形成環(huán)戊基或環(huán)己基環(huán)，和X是氯。在本方案較優(yōu)選形式中，R和R3各自獨立為氫原子、甲基或乙基，和R1和R2各自獨立是甲基或乙基，或R1和R2與相連碳原子在一起形成環(huán)己基環(huán)。在本方案更較優(yōu)選形式中，R和R3各自為氫原子，和R1和R2各自獨立是甲基或乙基。本發(fā)明的第二個方案提供生成α-氯酮胺便利方法，該酮用作生成酰胺殺真菌劑的中間體，包括下面幾個步驟第一個步驟，在堿存在下，用第一烷基鹵化物或取代烷基鹵化物烷基化任意取代的乙酰基乙酰胺，第二步驟，在堿存在下，用第二烷基鹵化物或取代烷基鹵化物來烷基化所得第一烷基化的乙?；阴０?，第三步驟，用Hofmann反應(yīng)條件，用次氯酸鹽化合物與所得二次烷基化的乙?；阴０贩磻?yīng)，生成異氰酸酯，第四步驟，用酸環(huán)化所得的異氰酸酯，生成5-亞甲基環(huán)狀氨基甲酸酯，第五步驟，在溶劑中，用三氯異氰脲酸氯化5-亞甲基環(huán)狀氨基甲酸酯，生成氯化環(huán)狀氨基甲酸酯中間體，在第六步驟，用強酸接著水解氯化環(huán)狀氨基甲酸酯，生成所欲的α-氯酮胺，所得的α-氯酮胺又與有機(jī)酸氯化物反應(yīng)，生成可作為殺真菌劑的酰胺化合物。更具體地，本方案提供式(I)α-氯酮胺化合物的制備方法，包括下面幾個步驟(i)烷基化式(V)乙酰基乙酰胺生成式(VI)第一烷基化的乙?；阴０?ii)烷基化式(VI)第一烷基的乙酰基乙酰胺，生成式(VII)二次烷基化的乙?；阴０?iii)二次烷基化的乙?；阴０?式VII)與次氯酸鹽反應(yīng)，生成式(VIII)異氰酸酯(iv)用酸環(huán)化所得式(VIII)的異氰酸酯，生成式(III)5-亞甲基環(huán)狀氨基甲酸酯(v)在溶劑中，用三氯異氰脲酸氯化式(III)5-亞甲基環(huán)狀氨基甲酸酯，生成式(IV)氯化環(huán)狀氨基甲酸酯中間體和(vi)用酸水解式(IV)氯化的環(huán)狀氨基甲酸酯中間體，生成所欲的式(I)的一氯酮胺其中R是氫原子或烷基，R1和R2各自獨立地為烷基或取代烷基，R3是氫原子，M1是鋰、鉀或鈉，X是鹵素，及次氯酸鹽選自由次氯酸鈣、次氯酸鈉、次氯酸鉀、次氯酸鋰和次氯酸叔丁酯組成的組。在本方案的優(yōu)選形式中R1是氫原子或(C1-C4)烷基，R1和R2各自獨立為(C1-C4)烷基，X是氯、溴或碘，和次氯酸鹽是次氯酸鈣，或次氯酸叔丁酯。在本方案較優(yōu)選形式中，R是氫原子、甲基或乙基，R1和R2各自獨立地為甲基或乙基，和次氯酸鹽是次氯酸鈣在本方案更較優(yōu)選形式中，R是氫原子，和R1和R2各自獨立為甲基或乙基，在本方案的第二方面，當(dāng)R1和R2是相同烷基基團(tuán)，或R1和R2與相連的碳原子形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)時，步驟(i)和(ii)可以結(jié)合成單一步驟。當(dāng)R1和R2是相同烷基時，其優(yōu)選基團(tuán)是甲基和乙基。當(dāng)R1和R2與相連的碳原子在一起形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)時，在步驟(i)中的優(yōu)選反應(yīng)劑是X-(CH2)y-X，其中y是4或5，X是鹵素。在本發(fā)明的二個方案中，當(dāng)式(III)5-亞甲基環(huán)狀氨基甲酸酯的R基是氫原子時，為了生成5-(二氯亞甲基)環(huán)狀氨基甲酸酯，接著水解成α，α-二氯酮胺，并用于制備酰胺殺真菌劑的中間體時，用于氯化步驟中的TCIA量顯著增加。更具體地說，本發(fā)明特征提供制備式(IA)α，α-二氯酮胺化合物的方法，包括下面步驟(ia)如前在所述，在銅(I)鹽存在下，用二氧化碳環(huán)化式(II)炔胺，生成式(III)5-亞甲基環(huán)狀氨基甲酸酯(ib)如前面所述，用酸環(huán)化式(VIII)異氰酸酯生成式(III)5-亞甲基環(huán)狀氨基甲酸酯(ii)在溶劑中，用三氯異氰脲酸氯化式(III)5-亞甲基環(huán)狀氨基甲酸酯，生成式(IVA)二氯化環(huán)化氨基甲酸酯中間體(iii)用酸水解二氯化環(huán)狀氨基甲酸酯中間體或(IVA)，生成所欲的式(IA)二氯酮胺其中R是氫原子，R3是氫原子或烷基，R1和R2各自獨立為烷基或取代烷基，或R1和R2與相連的碳原子在一起形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)，和X是鹵素。在本方案優(yōu)選形式中，R3是氫原子或(C1-C4)烷基，R1和R2各自獨立為(C1-C4)烷基，或R1和R2與相連的碳原子在一起，形成環(huán)戊基環(huán)或環(huán)己基環(huán)，和X是氯。在本方案的較優(yōu)選形式中，R3是氫原子甲基或乙基，和R1和R2各自獨立是甲基，或乙基，或R1和R2與相連的碳原子在一起形成環(huán)己基環(huán)。在本方案更較優(yōu)選形式中，R3是氫原子，和R1和R2各自獨立為甲基或乙基在本發(fā)明的二個方案中，在堿存在下，所得式(I)或(IA)氯酮胺可以與式(IX)有機(jī)酸氯化物反應(yīng)，生成式(X)殺真菌酰胺化合物其中A是氯或氫原子，Z是烷基或取代烷基，芳基或取代芳基。雜芳基或取代雜芳基或亞苯基，R和R3各自獨立為氫原子或烷基，和R1和R2各自獨立為烷基或取代烷基，或R1和R2與相連碳原子在一起形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)。在本方案的優(yōu)選形式中，A是氫原子，Z是(C1-C8)烷基，苯基或獨立選自由鹵素，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基、(C2-C6)炔基、硝基和氰基，2-萘基，3-吡啶基和1，4-亞苯基所組成組中至多三個取代基的取代苯基，R是氫原子或(C1-C4)烷基，和R1和R2各自獨立為(C1-C4)烷基，或R1或R2與相連碳原子在一起形成環(huán)戊基環(huán)或環(huán)己基環(huán)。在本方案的較優(yōu)選形式中，Z是3-庚基、苯基、4-鹵苯基，2，6-二鹵苯基，4-(C1-C4)烷基苯基，3，5-二鹵苯基，3，5-二(C1-C4)烷基苯基，4-(C1-C4)烷基-3，5-二鹵苯基，4-氰基-3，5-二鹵苯基，4-(C1-C4)烷氧基-3，5-二鹵苯基，4-硝基苯基，2-萘基，3-吡啶基或1，4-亞苯基，R1和R3各自獨立為氫原子、甲基或乙基，和R1和R2各自獨立為甲基或乙基，或R1和R2與相連碳原子在一起形成環(huán)己基環(huán)。在本方案的更較優(yōu)選形式中，Z是4-氯苯基，2，6-二氟苯基，3，5-二甲基苯基，3，5-二氯-4-甲基苯基，4-硝基苯基，1，4-亞苯基，2-萘基，3-吡啶基或3-庚基，R和R3各個為氫原子，和R1和R2各個獨立為甲基或乙基。在本發(fā)明中，烷基意思指(C1-C8)直鏈或(C3-C8)支鏈烷基，包括，例如甲基、乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正-戊基、異戊基、n-己基、異辛基等。取代烷基指被一個或多個選自烷氧基、鹵素、烷基硫基和氰基取代基所取代的烷基。烷氧基指與氧原子相連的(C1-C4)直鏈或(C3-C4)支鏈烷基，例如，甲氧基，乙氧基，異丁氧基等。烷硫基指與硫原子相連的(C1-C4)直鏈或(C3-C4)支鏈烷基，例如，甲硫基，n-丙硫基，仲-丁硫基等。鹵素指溴、氯、氟和碘。芳基指苯基，萘基或被獨立選自由鹵素，烷基、炔基、烷氧基、硝基或氰基組成的一個至三個取代基所取代的苯基或萘基。例子包括，但不限于此，苯基、2-萘基、4-硝基苯基、4-氯苯基、3，5-二甲基苯基、2，6-二氟苯基、3，5-二氯-4-甲基苯基、3，5-二氯苯基、3，5二氟苯基、3，5-二溴苯基、3-氯-4-乙基-5-氟苯基、3，5-二氯-4-氰基苯基、3，5-二氯-4-甲氧基苯基、3，5-二氟-4-炔丙基苯基、3，5-二溴-4-甲基苯基等。炔基指(C2-C6)炔基，如乙炔基、炔丙基、2-己炔基等。雜芳基指含氧原子，硫原子，1，2或3個氮原子，帶1或2個氮原子的氧原子或帶1或2個氮原子的硫原子的5-元芳香環(huán)或含1，2或3個氮原子的6-元芳香環(huán)，或選自由鹵素、烷基、鹵烷基或氰基至多2個取代基取代的雜芳基，例子包括，但不限于此，2-呋喃基、2-噻吩基、4-氯-2-噻吩基、2-噁唑基、2-咪唑基、1，2，4-三唑-1-基、2-咪唑基、2-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、4-噠嗪基、4-嘧啶基、2-吡嗪基、1，3，5-三唑-3-基、4-氯-3-吡啶基等。亞苯基指1，4-亞苯基，盡管式(IV)化合物全部表示特定異構(gòu)體，當(dāng)然式(IV)實際上代表順式和反式異構(gòu)體的混合物。在本發(fā)明的第一個實施方案中，從炔胺生成5-亞甲基環(huán)狀氨基甲酸酯的環(huán)化步驟可以在約-20℃到約35℃，約6小時到幾天進(jìn)行。優(yōu)選溫度從約0℃到25℃，較優(yōu)選溫度從約10℃到約25℃，銅鹽催化劑約1摩爾％到約10摩爾％，根據(jù)起始炔胺計算，二氧化碳可以過量，或批量加入以維持CO2的缺乏系統(tǒng)。通常優(yōu)選過量CO2。反應(yīng)可用或不用溶劑，優(yōu)選銅鹽催化劑是氯化銅(I)或碘化銅(I)，較優(yōu)的鹽銅是氯化銅(I)。當(dāng)用溶劑時，優(yōu)選極性溶劑。優(yōu)選極性溶劑是甲基叔-丁基醚。當(dāng)反應(yīng)在二氧化碳缺乏條件下時，大量，高達(dá)20％高分子量二聚體付產(chǎn)品得到，以及約5～10％開環(huán)異氰酸酯。然而，用過量CO2則會盡量避免此問題。反應(yīng)可以用CO2大氣壓，或者，可以用約1到3個絕對大氣壓的中等壓力。二氧化碳可以鼓泡通過含催化劑的溶劑中直到溶劑達(dá)到飽和，然后胺慢慢加入到反應(yīng)中。或者，二氧化碳可以或者是固態(tài)，或者氣體鼓泡加入到胺和催化劑溶液中，在二種情況中，或者可以分批，或者連續(xù)方法。產(chǎn)品可以用標(biāo)準(zhǔn)處理程序分離，如用水驟冷，如果需要，可以酸化、提取和洗滌，干燥有機(jī)層，蒸出溶劑，蒸餾回收。通常分離產(chǎn)品純度可達(dá)85-98％。在本發(fā)明的第二個實施方案中，堿優(yōu)選NaOH或KOH加到極性溶劑中的乙?；阴０啡芤簝?nèi)。優(yōu)選極性溶劑是水可溶的，如甲醇?；旌虾?，第一烷基化劑，優(yōu)選鹵化烷基，加到溶液中，溫度從約0℃到約50℃。按化學(xué)計量，反應(yīng)時間和溫度多少取決于所用烷基化劑，如，烷基碘是比烷基溴或烷基氯較易得的烷基化劑。通常用相對過量的烷基化劑。第一烷基化乙酰基乙酰胺或者制備用第二烷基化劑于類似條件下反應(yīng)時分離，或者第二烷基化劑可以直接加到第一烷基化乙酰基乙酰胺溶液中。當(dāng)用至少二當(dāng)量烷基化劑于乙?；阴０分械亩€烷基是相同時，多個步驟結(jié)合是有利的。類似地，當(dāng)欲得到環(huán)結(jié)構(gòu)時，大約一當(dāng)量二鹵多亞甲基烷基化劑，如，1，4-二溴丁烷或1，5-二溴戊烷可以用于烷基化乙酰基乙酰胺。用Hofmann反應(yīng)條件，把二次烷基化乙?；阴０忿D(zhuǎn)化成異氰酸酯。通常，將次氯酸鹽加到對此氯酸鹽是惰性的乙酰基乙酰胺的溶液中是較方便的。合適溶劑包括芳香和脂肪族烴類或氯化芳香和脂肪族烴類。優(yōu)選溶劑是二氯甲烷，由于它適宜的沸點。無水反應(yīng)條件明顯的可防止異氰酸酯的水解。不同無機(jī)次氯酸鹽，如鈉、鉀、鋰和鈣，以及有機(jī)次氯酸酯，如叔-丁基可進(jìn)行反應(yīng)。優(yōu)選次氯酸鹽包括鈉、鈣和次氯酸叔丁酯。較優(yōu)選的次氯酸鹽是次氯酸鈣。所用次氯酸鹽的量通常是對每當(dāng)量乙?；阴０芳s0.1到約2.0當(dāng)量。優(yōu)選次氯酸鹽的量是約0.5到約1.5當(dāng)量。較優(yōu)選的量是約0.8到1.4當(dāng)量。異氰酸酯環(huán)化成5-亞甲基環(huán)狀氨基甲酸酯，是通過與酸接觸，例如乙酸，三氟乙酸或Nafion樹脂，聚合的全氟磺酸，優(yōu)選酸是Nafion。在這一步驟所用的溶劑，與前面Hofmann反應(yīng)所用的溶劑相同。反應(yīng)溫度通常約0℃到約50℃。在本發(fā)明的二個實施方案中，用TCIA氯化5-亞甲基環(huán)狀氨基甲酸酯步驟可以在溫度約-30℃到約100℃進(jìn)行。優(yōu)選氯化溫度約0℃到70℃。為了得到最好氯化選擇性的較優(yōu)選溫度約50℃或更低。更較優(yōu)選溫度0℃到30℃。反應(yīng)不取決于壓力，但為了方便通常優(yōu)選1個大氣壓，反應(yīng)試劑的化學(xué)當(dāng)量非常重要，假如對每當(dāng)量5-亞甲基環(huán)狀氨基甲酸酯使用小于0.333當(dāng)量TCIA，一些5-亞甲基環(huán)狀氨基甲酸酯起始原料保持不反應(yīng)。假如用大于0.333當(dāng)量，過量氯化的中間體生成，導(dǎo)致二氯硐胺后水解，但是，如前面所述，本發(fā)明添加特征提供方便生成5-(二氯亞甲基)環(huán)狀氨基甲酸酯，和接著生成α，α-二氯酮胺，條件是當(dāng)用≥0.667當(dāng)量TCIA對一當(dāng)量5-亞甲基環(huán)狀氨基甲酸酯，且環(huán)狀氨基甲酸酯的亞甲基基團(tuán)沒有被烷基取代情況。氯代反應(yīng)時間從約5分鐘到約1小時變化，它取決于所使用反應(yīng)設(shè)備大小和類型和所用溶劑。氯化溶劑通常是極性溶劑，如，但不限于此，醚、酸、酯或硐，例如，乙酸乙酯，乙酸丁酯，乙酸，甲基叔-丁基醚。優(yōu)選極性溶劑是乙酸、乙酸乙酯或乙酸丁酯。非極性溶劑，如芳香烴，例如，甲苯、脂肪烴，例如，庚烷和異辛烷，或氯化烴，例如，二氯甲烷可以使用。優(yōu)選非極性溶劑是二氯甲烷。氯化反應(yīng)進(jìn)行到所欲階段后，氰脲酸付產(chǎn)品通過過濾，和/或用常規(guī)堿和含水的碳酸鈉，氫氧化鈉和類似物洗滌除去，含5-氯亞甲基環(huán)狀氨基甲酸酯的所得溶液然后進(jìn)入水解步驟。對于水解步驟，為了方便通常氯化所用的相同溶劑。用pH大約≤2強酸水解步驟發(fā)生快，或者含水的酸，或非含水酸與一些水混合可以使用。常用酸如，但不限于此，鹽酸、硫酸、三氟乙酸、甲磺酸或甲苯酸方便使用。鹽酸水溶液濃度約10％到37％或硫酸濃度約10％到約98％優(yōu)選。酸性離子交換樹脂也可以使用。水解步驟通常約30分鐘到約24小時，時間取決于酸的強度，溫度和所用設(shè)備的規(guī)模和性質(zhì)。所用壓力不是嚴(yán)格的。然而，為了方便通常優(yōu)選1個大氣壓。在二個方案用于氯化和水解步驟的典型代表反應(yīng)步驟中，環(huán)狀氨基甲酸酯和溶劑合并，并將所得溶液用冰浴0-5℃冷凍。逐漸加入TCAI，如果可能，保持反應(yīng)溫度低于30℃，一旦TCIA加完，所得漿狀溫?zé)岬绞覝?，攪拌直到根?jù)氣相色譜(GC)分析反應(yīng)完全為止。過濾除去大部分氰脲酸付產(chǎn)品。將水解步驟所用的酸加到濾液中，并將混合物加熱適宜時間進(jìn)行水解。真空除去溶劑，得到所欲的氯酮胺固體。氯化中間體通常為氯化氨基甲酸酯異構(gòu)體與開環(huán)異氰酸酯的混合物。比例變化取決于實驗條件，但全部這些物質(zhì)水解生成相同的氯酮胺。異氰酸酯水解比氨基甲酸酯快，一靜止，異氰酸酯又接近氨基甲酸酯，并達(dá)到平衡，這與每個實施例不同。最終氯酮胺的純度范圍約85到98％，主要取決于起始氨基甲酸酯的純度和如何充分除去氰脲酸付產(chǎn)品，對本專業(yè)人員提供下面實施例，表和試驗步驟，但不限于權(quán)利要求所定義發(fā)明范圍?；蛘哂梅椒ˋ，或者用方法B制備表I實施例表1實施例C-1到C-6從炔胺和二氧化碳生成環(huán)狀氨基甲酸酯</tables>方法A在大氣壓下過量使用CO2實施例C-1生成4-乙基-4-甲基-5-亞甲基-1，3-噁唑啉-2-酮把0.38g(3.9mmol)氯化銅(I)加到30ml甲基叔-丁基醚中，于0℃二氧化碳劇烈鼓泡通過溶液1小時以便飽和溶劑。把3-氨基-3-甲基-1-戊炔(10g，77mmol，75wt％的水)滴加6小時。添加后，反應(yīng)于0℃進(jìn)行2小時。二氧化碳恒定鼓泡通過溶液。由于蒸發(fā)，額外溶劑通常需要加入。當(dāng)反應(yīng)完成后，真空除去溶劑，殘余物分配在乙酸乙酯和水之間。合并有機(jī)相之前，用乙酸乙酯三次提取水溶液。用硫酸鈉干燥，過濾，真空蒸發(fā)至干。得到產(chǎn)品為淡橙色低熔點固體，收率48％(5.2g，36.8mmol)。根據(jù)GC分析，額外產(chǎn)品水相中存在，如果需要，可進(jìn)一步提取回收。如果起始原料炔胺是無水，添加水是必要的以得到合理反應(yīng)比，根據(jù)炔胺計算，加入約16當(dāng)量水和高達(dá)0.333當(dāng)量鹵化銅(I)方法BCO2缺乏反應(yīng)實施例C-2生成4-乙基-4-甲基-5-亞甲基-1，3-噁唑啉-2-酮向帶頂部攪拌，溫度計，回流冷凝器和加熱罩的圓底燒瓶中，加入50g(381mmol)3-氨基-3-甲基戊炔，50ml甲基叔-丁基醚和1.0g氯化銅(I)的75％水溶液。固體二氧化碳以片狀周期性通過冷凝管在10-15分鐘內(nèi)添加。7小時反應(yīng)時間后，把反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)入到分液漏斗中，用200ml甲基叔-丁基醚稀釋。有機(jī)相用200ml6％氫氧化銨水溶液和鹽水洗，真空蒸發(fā)至干，得到70.6％所欲產(chǎn)品收率(38g，269mmol)，呈淡黃色油狀物，放置則固化。GC分析純度為91％。實施例H-1到H-4通過Hofmann反應(yīng)由乙酰基乙酰胺生成環(huán)狀氨基甲酸酯實施例H-1合成2，2-二乙基乙?；阴０废驇аh(huán)夾套，溫度計，冷凝管頂部裝有氮氣管線，加料漏斗，注射泵和機(jī)械攪拌的500ml5-頸燒瓶中，加入50.6g乙?；阴０?0.50mol)，50ml去離子水和50g甲醇?；旌衔锛訜岬?0℃并攪拌至固體溶解。在5分鐘內(nèi)把45％氫氧化鉀水溶液(136.9g，1.10mol)然后加到反應(yīng)中。所得溶液攪拌30分鐘，然后把130.8g乙基溴(1.20mol)于30分鐘通過注射泵加到混合物中。加完后，50℃攪拌混合物4小時，然后，60℃/20mmHg下除去全部揮發(fā)物，固體殘余物溶于300ml水，用氯仿(3×200ml)提取。真空除去氯仿之后，得62.4g產(chǎn)品。粗收率96.7％。實施例2-H合成2-乙基-2-甲基乙酰基乙酰胺向帶循環(huán)夾套，溫度計，冷凝器頂部氮氣層管線，加料漏斗，注射泵和機(jī)械攪拌的500ml5-頸燒瓶中，加入101.1g乙酰基乙酰胺(1.00mol)，100ml去離子水和100g甲醇，環(huán)境溫度攪拌混合物直到全部固體溶解。5分鐘內(nèi)把45％氫氧化鉀水溶液(99.6g，0.80mol)然后通過加料漏斗加到上面溶液中。所得混合物攪拌30分鐘，然后冷至15℃，在30分鐘內(nèi)，把乙基溴(130.8g，1.20mol)通過注射泵加到混合物中，所得混合物15℃攪拌16小時。然后60℃/20mmHg除去全部揮發(fā)物，固體殘余物溶于300ml水中，用氯仿提取。進(jìn)行總計6次氯仿提取(60ml+5×200ml)。第一次提取液含高濃度的2，2-二乙基乙?；阴０?，棄之。合并留下的提取溶液，真空除去氯仿后，得到67.7g2-乙基乙?；阴０罚质章?6％(以KOH加料計算)把2-乙基乙?；阴０?21.0g，163mmol)和50ml甲醇裝入帶有溫度計，冷凝管頂部氮氣管線，加料漏斗和磁攪拌的100ml四頸燒瓶中。攪拌混合物直到得到均相溶液，向該溶液中加入14.3g50％氫氧化鈉水溶液(179mmol，1.1當(dāng)量)，和在環(huán)境溫度攪拌所得混合物30分鐘，通過加料漏斗，把甲基碘(25.4g，179mmol，1.1當(dāng)量)然后加到反應(yīng)混合物中30分鐘，一加完，反應(yīng)在環(huán)境溫度下攪拌14小時，之后，在60℃/20mmHg下除去全部揮發(fā)物，固體殘余物溶于100ml水，用乙酸乙酯(3×100ml)提取。從合并提取液中真空除去乙酸乙酯后，得20.2g固體，粗收率87％。實施例3-H2，2-二乙基乙酰基乙酰胺的Hofmann重排向25ml燒瓶中加入1.00g2，2-二乙基乙酰基乙酰胺(6.37mmol)，2.40gCa(OCl)2(16.8mmol)和15ml二氯甲烷?；旌衔锉患訜峄亓?，氮氣下攪拌90分鐘，GC分析表明最后混合物含95％3-乙基-3-異氰酸基-2-戊酮。實施例4-H把3-乙基-3-異氰酸基-2-戊酮異構(gòu)成環(huán)狀氨基甲酸酯從實施例3-H的反應(yīng)混合物過濾除去不溶物質(zhì)。向濾液中加1.00gNafion樹脂(聚合的全氟磺酸)。于環(huán)境溫度下把所得懸浮液攪拌16小時。GC分析表明在這期間3-乙基-3-異氰酸基-2-戊酮定量異構(gòu)成相應(yīng)的環(huán)狀氨基甲酸酯。表II實施例T-1a，1b，2和3從環(huán)狀氨基甲酸酯和TCIA生成氨酮胺</tables>a.處理后的分離率b.GC收率c.直接水解步驟所得粗原料d.處理溶劑AcOH為乙酸；EtOAc為乙酸乙酯e.純度未測定用常規(guī)操作程序可以得表II實施例中的3-氨基-1-氯-2-甲基-2-戊酮常規(guī)程序制備3-氨基-1-氯-2-甲基-2-戊酮鹽酸化物向10g(64mmol)4-乙基-4-甲基-5-亞甲基-1，3-噁嗪-2-酮的30ml溶劑中，于0℃，從固體加料漏斗慢慢加入總量4.89g(21mmol)三氯異氰脲酸，并保持反應(yīng)溫度低于20℃，一加完，反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝?，又?jǐn)囈恍r或直至GC分析表明反應(yīng)完成。假如起始原料在1小時后仍存在，根據(jù)GC分析如果需要可以加入另外的三氟異氰脲酸。反應(yīng)一旦完成，或者用真空或用重力濾器除去固體，并真空蒸發(fā)溶劑，得到殘留物然后溶于20％的鹽酸中，在60℃加熱8小時。真空除去溶劑，得到所欲產(chǎn)品，幾乎是定量收率，為固體。如果需要，除去剩余氰脲酸可通過有機(jī)濾液的堿性水溶液洗，其在用碳酸氫鹽或碳酸鹽溶液除去溶劑之前進(jìn)行。當(dāng)乙酸作氯化溶劑時，需要最終處理胺。當(dāng)硫酸用于水解時，也需要處理。0℃把水加入反應(yīng)混合物中，該反應(yīng)物用適當(dāng)?shù)目列匀芤褐泻椭羛H為8。水相用二氯甲烷提取三次，合并有機(jī)相，用10％鹽酸提取二次。合并酸性提取液，真空蒸發(fā)至干，得固體殘余物產(chǎn)品，當(dāng)處理后，收率較低，典型地40至70％所欲氯酮胺。如不處理，在水解步驟通常收率95-100％。分離產(chǎn)品為其鹽酸鹽或游離堿。注3-氨基-1-氯-2-甲基-2-戊酮鹽酸鹽是皮膚敏感劑，應(yīng)小心避免皮膚暴露。當(dāng)然，本發(fā)明的改變和變化不背離所附權(quán)利要求所定義的本發(fā)明精神和范圍。權(quán)利要求1.制備式(I)α-氯酮胺化合物的方法，包括下面幾個步驟(i)在銅(I)鹽存在下，中等溫度和至多3個絕對大氣壓，用二氧化碳環(huán)化式(II)炔胺，生成式(II)5-亞甲基環(huán)狀氨基甲酸酯，(ii)在溶劑中，用三氯異氰脲酸氯化式(III)5-亞甲基環(huán)狀氨基甲酸酯，生成式(IV)氯化環(huán)狀氨基甲酸酯中間體，以及(iii)用酸水解式(IV)氯化環(huán)狀氨基甲酸酯中間體，生成所要的式(I)一氯酮胺，其中R和R3各自獨立為氫原子或烷基，R1和R2各自獨立為烷基或取代烷基，或R1和R2與相連碳原子在一起形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)，和X是鹵素。2.如權(quán)利要求1的方法，其中R和R3各自獨立是氫原子或(C1-C4)烷基，R1和R2各自獨立為(C1-C4)烷基或R1和R2與相連碳原子在一起，形成環(huán)戊基或環(huán)己基環(huán)，和X是氯。3.如權(quán)利要求2的方法，其中R和R3各自獨立是氫原子、甲基或乙基，和R1和R2各自獨立是甲基或乙基，或R1和R2與相連碳原子在一起形成環(huán)己基環(huán)。4.如權(quán)利要求3的方法，其中R和R3各自是氫原子，和R1和R2各自獨立是甲基或乙基。5.如權(quán)利要求1的方法，其中步驟(i)的溫度為從-20℃到35℃。6.如權(quán)利要求1的方法，其中過量CO2用在步驟(i)中。7.如權(quán)利要求1的方法，步驟(i)中的銅(I)鹽催化劑是氯化銅(I)或碘化銅(I)。8.如權(quán)利要求1的方法，其中CO2大氣壓用于步驟(i)中。9.制備式(I)α-氯酮胺化合物的方法，包括下面幾個步驟(i)將式(V)乙?；阴０愤M(jìn)行烷基化，生成式(IV)第一次烷基化的乙酰基乙酰胺(ii)把式(VI)第一次烷基化的乙?；阴０愤M(jìn)行烷基化，生成二次烷基化的式(VII)乙?；阴０?iii)把二次烷基化的式(VII)乙?；阴０放c次氯酸鹽反應(yīng)，生成式(VIII)異氰酸酯(iv)用酸環(huán)化所得式(VIII)異氰酸酯，生成式(III)5-亞甲基環(huán)狀氨基甲酸酯(v)在溶劑中，用三氯異氰脲酸氯化式(III)5-亞甲基環(huán)狀氨基甲酸酯，生成式(IV)氯化環(huán)狀氨基甲酸酯中間體和(vi)用酸水解式(IV)氯化環(huán)狀氨基甲酸酯中間體生成所要的式(I)的一氯酮胺其中R是氫原子或烷基，R1和R2各自獨立是烷基或取代烷基R3是氫原子，M1是鋰，鉀或鈉，X是鹵素，和次氯酸鹽選自由次氯酸鈣，次氯酸鈉、次氯酸鉀、次氯酸鋰和次氯酸叔丁酯組成的組。10.如權(quán)利要求9的方法，其中R是氫原子或(C1-C4)烷基，R1和R2各自獨立是(C1-C4)烷基，X是氯、溴或碘，和次氯酸鹽是次氯酸鈣或次氯酸鹽叔-丁酯。11.如權(quán)利要求10的方法，其中R是氫原子，甲基或乙基，R1和R2各個獨立是甲基或乙基，和次氯酸鹽是次氯酸鈣。12.如權(quán)利要求11的方法，其中R是氫原子，和R1和R2各自獨立是甲基或乙基。13.如權(quán)利要求9的方法，其中當(dāng)R1和R2是相同烷基，或R1和R2與相連的碳原子在一起形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)時，步驟(i)和(ii)可以合并成單一步驟。14.如權(quán)利要求13的方法，其中當(dāng)R1和R2都是甲基或都是乙基。15.如權(quán)利要求13的方法，其中R1和R2與所連的碳原子在一起形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)，它是通過其中y是4或5，X是鹵素的X-(CH2)y-X與乙?；阴０贩磻?yīng)而得。16.如權(quán)利要求9或13的方法，其中步驟(iii)所用的次氯酸鹽選自次氯酸鈉、次氯酸鈣和次氯酸叔-丁酯組成的組。17.如權(quán)利要求16的方法，其中次氯酸鹽的所用量對每一當(dāng)量乙?；阴０窞?.1到2.0當(dāng)量。18.如權(quán)利要求9或13的方法，其中步驟(iv)所用的酸是乙酸、三氟乙酸或聚合的全氟磺酸。19.三氯異氰脲酸作氯化劑的用途，其中用于以5-亞甲基環(huán)狀氨基甲酸酯生成5-(氯亞甲基)環(huán)狀氨基甲酸酯或5，5-(二氯亞甲基)環(huán)狀氨基甲酸酯。20.如權(quán)利要求19的三氟異氰脲酸的用途，其中產(chǎn)品是5-(氯亞甲基)環(huán)狀氨基甲酸酯。21.根據(jù)權(quán)利要求1或9的方法，其中使用TCIA的5-亞甲基環(huán)狀氨基甲酸酯氯化步驟所進(jìn)行溫度為-30℃到100℃。22.如權(quán)利要求21的方法，其中氯化溫度為0℃到70℃。23.如權(quán)利要求22的方法，其中氯化溫度為50℃或更低。24.如權(quán)利要求21的方法，其中氯化溶劑是醚、酸、酯、酮、芳香烴、脂肪烴或氯化烴。25.如權(quán)利要求24的方法，其中氯化溶劑是乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸、甲基叔-丁基醚、甲苯、庚烷、異辛烷或二氯甲烷。26.如權(quán)利要求25的方法，其中氯化溶劑是乙酸、乙酸乙酯、乙酸丁酯或二氯甲烷。27.根據(jù)權(quán)利要求1或9的方法，其中用于水解步驟5-(氯亞甲基)環(huán)狀氨基甲酸酯的酸選自鹽酸、硫酸、三氟乙酸、甲磺酸、甲苯磺酸和酸性離子交換樹脂組成的組。28.制備式(IA)α，α-二氯酮胺化合物的方法，包括如下步驟(ia)在銅(I)鹽催化劑存在下，用二氧化碳環(huán)化式(II)炔胺，生成式(III)5-亞甲基環(huán)狀氨基甲酸酯，(ib)用酸環(huán)化式(VIII)的異氰酸酯，生成式(III)5-亞甲基環(huán)狀氨基甲酸酯，(ii)在溶劑中，用三氯異氰脲酸氯化式(III)5-亞甲基環(huán)狀氨基甲酸酯，生成式(IVA)二氯化環(huán)狀氨基甲酸酯中間體，和(iii)用酸水解式(IVA)二氯化環(huán)狀氨基甲酸酯中間體，生成所欲的式(IA)二氯酮胺，其中R是氫原子，R3是氫原子或烷基，R1和R2各自獨立是烷基或取代烷基，或R1和R2與相連碳原子在一起形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)，和X是鹵素。29.如權(quán)利要求28的方法，其中R3是氫原子或(C1-C4)烷基，R1和R2與相連碳原子在一起形成環(huán)戊基或環(huán)己基環(huán)，和X是氯。30.如權(quán)利要求29的方法，其中R3是氫原子、甲基或乙基，和R1和R2各自獨立為甲基或乙基，或R1和R2與相連的碳原子在一起形成環(huán)己基環(huán)。31.如權(quán)利要求30的方法，其中R3是氫原子，和R1和R2各自獨立是甲基或乙基。32.如權(quán)利要求1，9或28的方法，進(jìn)一步包括步驟在堿存在下，把所得式(I)或式(IA)氯酮胺與式(IX)有機(jī)酸氯化物反應(yīng)，生成殺真菌劑的式(X)酰胺化合物，其中A是氯原子或氫原子，Z是烷基或取代烷基、芳基或取代芳基、雜芳基或取代雜芳基或亞苯基，R和R3各自獨立是氫原子或烷基，和R1和R2各自獨立是烷基或取代烷基，或R1和R2與相連的碳原子在一起形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)。33.如權(quán)利要求32的方法，其中A是氫原子，Z是(C1-C4)烷基、苯基或由獨立選自由鹵素(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，(C2-C6)炔基，硝基和氰基、2-萘基，3-吡啶基和1，4-亞苯基所組成的至多三個取代基所取代的苯基，R是氫原子或(C1-C4)烷基，和R1和R2各自獨立是(C1-C4)烷基或R1和R2與相連碳原子在一起形成環(huán)戊基或環(huán)己基環(huán)。34.如權(quán)利要求32的方法，其中Z是戊基、苯基，4-鹵苯基，2，6-二鹵苯基，4-(C1-C4)烷基苯基，3，5-二鹵苯基，3，5-二(C1-C4)烷基苯基，4-(C1-C4)烷基-3，5-二鹵苯基，4-氰基-3，5-二鹵苯基，4-(C1-C4)烷氧基-3，5-二鹵苯基，4-硝基苯基，2-萘基，3-吡啶基或1，4-亞苯基，R和R3各自獨立是氫原子、甲基或乙基，和R1和R2各自獨立是甲基或乙基，或R1和R2與相連碳原子在一起形成環(huán)己基環(huán)。35.如權(quán)利要求33的方法，其中Z是4-氯苯基，2，6-二氟苯基，3，5-二甲基苯基，3，5-二氯-4-甲基苯基，4-硝基苯基，1，4-亞苯基，2-萘基，3-吡啶基或3-戊基，R和R3各自是氫原子，和R1和R2各自獨立為甲基或乙基。全文摘要本發(fā)明涉及制備5－亞甲基環(huán)狀氨基甲酸酯的方法,它或者通過在銅催化劑存在下,用二氧化碳環(huán)化炔胺,或者通過取代乙?；阴０飞僧惽杷狨ソ又庵频?用任何一個方法制得的5－亞甲基環(huán)狀氨基甲酸酯,用三氯異氰脲酸轉(zhuǎn)成5－(氯亞甲基)環(huán)狀氨基甲酸酯,接著水解成氯酮胺。由本發(fā)明方法制得的氯酮胺,又可以與有機(jī)酸氯化物反應(yīng),生成作殺真菌劑的酰胺化合物。文檔編號B01J27/122GK1198433SQ98101288公開日1998年11月11日申請日期1998年4月15日優(yōu)先權(quán)日1997年4月15日發(fā)明者希瑟·林耐特·雷列,雷內(nèi)·卡羅琳·羅米列,蘭德爾·韋恩·斯蒂芬斯,喬舒亞·安東尼·宗,費雷登·阿布德薩肯,吳超申請人:羅姆和哈斯公司