用于制備大環(huán)內(nèi)酯酰胺的方法和中間體的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及可用于制備大環(huán)內(nèi)酰胺的方法和中間體。本文所述方法和中間體的一 個(gè)用途是制備能夠抑制HCV NS3蛋白酶活性的大環(huán)內(nèi)酰胺化合物。HCV NS3抑制性化合物具 有治療和研究用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 丙型肝炎病毒(HCV)感染是嚴(yán)重的健康問題。HCV感染在相當(dāng)多的感染個(gè)體中引起 慢性肝病，諸如肝硬變和肝細(xì)胞癌。
[0003] 幾種由病毒編碼的酶是治療性干預(yù)的公認(rèn)靶標(biāo)，包括金屬蛋白酶(NS2-3)、絲氨酸 蛋白酶(NS3)、解旋酶(NS3)和RNA依賴性RNA聚合酶(NS5BKNS3蛋白酶位于NS3蛋白的N-末 端結(jié)構(gòu)域。NS4A提供NS3活性的輔助因子。
[0004] 描述能夠抑制HCV蛋白酶活性的大環(huán)內(nèi)酰胺化合物的公開文獻(xiàn)的實(shí)例包括： Harper等人，WO 2010/011566;Liverton等人，TO 2009/134624;McCauley等人，W0 2009/ 108507; Liverton等人，W0 2009/010804; Liverton等人，W0 2008/057209; Liverton等人， W0 2008/051477;Liverton等人，W0 2008/051514;Liverton等人，W0 2008/057208; Crescenzi等人，W0 2007/148135;Di Francesco等人，W0 2007/131966;Holloway等人，TO 2007/015855;Holloway等人，TO 2007/015787;Holloway等人，W0 2007/016441 ;Holloway 等人，W0 2006/119061; Liverton等人，J · Am · Chem · Soc · 130:4607-4609，2008;和Liverton 等人，Antimicrobial Agents and Chemotherapy 54:305-311,2010。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明提供用于制備大環(huán)內(nèi)酰胺的方法和中間體。本文所述方法和中間體的一個(gè) 用途是制備能夠抑制HCV NS3蛋白酶活性的大環(huán)內(nèi)酰胺化合物。HCV NS3抑制性化合物具有 治療和研究用途。
[0006] 具體地，本發(fā)明提供制備式C化合物的方法：
[0007]
[0008] 其中η選自0、1、2、3、4、5、6、7和8 41和X2各自獨(dú)立地選自Br、Cl和I;且R5選自8烷 基、C3-8環(huán)烷基、芳基和雜芳基，且R5被0、1、2、3或4個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代:Cm烷 基、Ci-6烯基、Ci-6炔基、芳基、鹵素、-NH 2或-OH。所述方法包括以下步驟：（1)使
其中LG選自鹵素原子、-O-SO2R8、-0-P0 (0R8) 2或保護(hù)基，且每個(gè)R8獨(dú)立 地選自烷基、C3-8環(huán)烷基、芳基和雜芳基，且每個(gè)R8獨(dú)立地被0、1、2、3或4個(gè)獨(dú)立地選自以 下的取代基取代:烷基、烯基、Ch炔基、芳基、鹵素、-NH2或-OH，且所述保護(hù)基選自- OSiR8和-0R8,與手性醇牙
泛應(yīng)，生成
其中每個(gè)R1 獨(dú)立地選自Ch烷基、芳基和雜芳基，或兩個(gè)R1與它們所連接的0-P-0原子一起形成含有5-19個(gè)原子的環(huán);且其中R 2和R3各自選自Us烷基和-O-Ch烷基，或其中R2為H，且R3為-0-烷基，或R 2和R3各自為!1或&-8烷基或與它們所連接的氮原子一起形成含有5-19個(gè)原子的 環(huán)；（2)相
與格氏（Grignard)試劑反應(yīng)，生成
其 中R4選自Ch烷基、經(jīng)取代的Cm烷基、芳基、經(jīng)取代的芳基、雜芳基和經(jīng)取代的雜芳基，且R4 被0、1、2、3或4個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代:烷基、烯基、炔基、芳基、鹵素、- NH2或-0Η;(3)Χ?
進(jìn)行鹵化，生成
其中X1和X2各 自獨(dú)立地選自Br、Cl和I;和（4)對(duì)
進(jìn)行氧化，生成插有氧的化合物
其中R5選自8烷基、C 3-8環(huán)烷基、芳基和雜芳基，且R5被0、1、2、3 或4個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代:&-6烷基、&-6烯基、&- 6炔基、芳基、鹵素、-NH2或-OH。
[0009] 吐孫_太勞昍摁他削客^^化合物或其鹽的方法：
[0010]
[0011] 其中n、R7和R6如上文所述。所述方法包括根據(jù)權(quán)利要求1的方法制備式C化合物;并 ?3
轉(zhuǎn)化試
或其鹽。式Β化合物可如下制 備:制備式C化合物，并使式C化合物轉(zhuǎn)化成式Β化合物。
[0012] 本發(fā)明的其它實(shí)施方案、方面和特征在隨后的說(shuō)明書、實(shí)施例和所附權(quán)利要求書 中進(jìn)一步描述或基于隨后的說(shuō)明書、實(shí)施例和所附權(quán)利要求書而是顯而易見的。
[0013] 附圖簡(jiǎn)述
[0014] 圖1提供了實(shí)施例10的炔烴酸的結(jié)晶性叔丁胺鹽的特征性X-射線衍射圖。
[0015] 圖2提供了實(shí)施例13的（2S，4R)-4-(3-氯-7-甲氧基喹喔啉-2-基氧基)-2-(甲氧基 羰基)吡咯烷的甲磺酸鹽的特征性X-射線衍射圖。
[0016] 圖3提供了實(shí)施例14A的結(jié)晶性大環(huán)炔烴酯無(wú)水形式I的特征性X-射線衍射圖。 [0017]圖4提供了實(shí)施例14A的結(jié)晶性大環(huán)炔烴酯無(wú)水形式I的特征性13C NMR譜。
[0018] 圖5提供了實(shí)施例14A的結(jié)晶性大環(huán)炔烴酯無(wú)水形式I的典型差示掃描量熱法 (DSC)曲線。
[0019] 圖6提供了實(shí)施例14B的結(jié)晶性大環(huán)炔烴酯無(wú)水形式II的特征性X-射線衍射圖。
[0020] 圖7提供了實(shí)施例14B的結(jié)晶性大環(huán)炔烴酯無(wú)水形式II的特征性13C NMR譜。
[0021] 圖8提供了實(shí)施例14B的結(jié)晶性大環(huán)炔烴酯無(wú)水形式II的典型差示掃描量熱法 (DSC)曲線。
[0022]圖9提供了實(shí)施例14C的結(jié)晶性IPA溶劑化物/水合物的特征性X-射線衍射圖。
[0023]圖10提供了實(shí)施例14C的結(jié)晶性IPA溶劑化物/水合物的特征性13CNMR譜。
[0024] 圖11提供了實(shí)施例14C的結(jié)晶性IPA溶劑化物/水合物的典型差示掃描量熱法 (DSC)曲線。
【具體實(shí)施方式】
[0025] 能夠抑制HCV活性的大環(huán)內(nèi)酰胺化合物具有不同的用途，包括體內(nèi)抑制HCV活性、 體外抑制HCV活性和抑制HCV NS3酶活性。對(duì)HCV活性的體內(nèi)抑制可用于治療性應(yīng)用。體外抑 制HCV活性具有不同的應(yīng)用，包括用于獲得HCV抗性突變體，對(duì)抑制HCV復(fù)制子或酶活性的官 能團(tuán)的能力進(jìn)行進(jìn)一步表征及研究HCV復(fù)制或蛋白酶活性。
[0026] 本文所述方法和中間體可用于合成大環(huán)內(nèi)酰胺諸如化合物A和與化合物A的不同 在于一個(gè)或多個(gè)官能團(tuán)的化合物。化合物A具有以下結(jié)構(gòu)：
[0027]
[0028] 可被改造的官能團(tuán)包括不同的雜環(huán)基團(tuán)、替代叔丁基的不同的烷基及環(huán)丙基磺酰 基官能團(tuán)和環(huán)丙基酰胺部分的改變(例如用乙基替代亞乙基和/或用甲基環(huán)丙基替代環(huán)丙 基)。
[0029] 在本文中說(shuō)明了不同的中間體和合成方案，其中最終獲得化合物A。然而，應(yīng)當(dāng)理 解的是，基于本文所提供的指導(dǎo)，其它大環(huán)內(nèi)酰胺可使用適當(dāng)?shù)闹虚g體并通過增加或改造 不同的官能團(tuán)來(lái)制備。在McCauley等人，W0 2011/014487;Harper等人，W0 2010/011566; Liverton等人，WO 2009/134624;McCauley等人，WO 2009/108507;Liverton等人，W0 2009/ 010804; Liverton等人，W0 2008/057209; Liverton等人，W0 2008/051477; Liverton等人， WO 2008/051514;Liverton等人，WO 2008/057208;Crescenzi等人，WO 2007/148135;Di Francesco等人，W0 2007/131966;Holloway等人，W0 2007/015855;Holloway等人，W0 2007/015787;Holloway等人，TO 2007/016441 ;Holloway等人，W0 2006/119061 ;Liverton 等人，J.Am. Chem. Soc ·，130 :4607-4609，2008;和Liverton等人，Antimicrobial Agents and Chemotherapy 54:305-311,2010中提供了具有不同官能團(tuán)的不同大環(huán)內(nèi)酰胺的實(shí)例。 [0030] Harper等人，W0 2010/011566描述了制備化合物A的可選方法。Harper等人，W0 2010/011566還包括說(shuō)明化合物4抑制!1(^復(fù)制子活性和吧3/44的能力的數(shù)據(jù)。此外，￥ &811(1& 等人，W0 2013/028471和Xu等人，W0 2013/028470描述了制備化合物A的方法和中間體，且 Beutner等人，W0 2013/028465描述了化合物A的晶體形式。
[0031] 可用于制備大環(huán)內(nèi)酰胺的中間體和程序可通過考慮以下內(nèi)容來(lái)說(shuō)明：（1)環(huán)丙基 連接基合成；（2)雜環(huán)合成;和(3)使用環(huán)丙基連接基和雜環(huán)基團(tuán)形成大環(huán)內(nèi)酰胺，及任選地 增加或改造不同的官能團(tuán)。任選增加的官能團(tuán)可用于提供或增強(qiáng)化合物抑制HCV NS3活性 和/或HCV復(fù)制的能力。
[0032] 環(huán)丙基連接基合成
[0033] 可用于制備化合物A及其類似物的環(huán)丙基連接基中間體包括式B化合物：
[0034]
[0035] 其中η選自0、1、2、3、4、5、6、7和8;且R7選自乙?；?br>其中R6
選自&-8烷基、C3-8環(huán)烷基、芳基和雜環(huán)基團(tuán)。在實(shí)施方案中，式Β化合物為其中R7為乙?；?化合物。在其它實(shí)施方案中，式Β化合物為其中R7為 iR6選自c2-c6烷基 的化合物。在具體實(shí)施方案，式B化合物為其中R7， iR6為叔丁基的化 合物;也就是說(shuō)，式13化合物為(S)_3，3-二甲基_2_( ((IR, 2R)_2_(戊_4_炔基)環(huán)丙氧基)幾 基氨基)丁酸即化合物B1:
[0036]
[0037] 方案A說(shuō)明了可用于制備式B化合物(具體為化合物B1)的總體方案和不同的中間 體。方案A的各個(gè)步驟中的每個(gè)提供了實(shí)施方案，且步驟的組合一起提供了額外的實(shí)施方 案。其它實(shí)施方案包括具體步驟的上游和下游步驟，諸如實(shí)施例說(shuō)明的那些步驟。除非具體 指明，否則任何變量當(dāng)其用于后續(xù)結(jié)構(gòu)時(shí)均保持在先前結(jié)構(gòu)中就其所提供的定義。
[0038] 方案A
[00301
[0040] 在方案A的化合物和中間體中，η為0、1、2、3、4、5、6、7或8。
[0041 ]在方案Α的化合物和中間體中，其中LG選自鹵素原子、-0-S02R8、-0-P0(0R8) 2或保 護(hù)基且每個(gè)R8獨(dú)立地選自烷基、C3-8環(huán)烷基、芳基和雜芳基且所述保護(hù)基選自-OSiR 8和- 〇R8〖
如下制備：（i)傷
與鎂源反應(yīng)，生姑
和 (ii)使
'〇
[0042]在方案A的化合物和中間體中，X選自鹵素原子。優(yōu)選地，X選自Br、C1和F。在具體實(shí) 施方案中，X為Br。
[0043]在方案A的化合物和中間體中，LG為選自鹵素原子、-0-S2R8、-0-P0(0R8) 2和保護(hù)基 的離去基，其中每個(gè)R8獨(dú)立地選自Ci-Cs烷基、C3-C8環(huán)烷基、芳基和雜芳基，且所述保護(hù)基選 自-Ο-SiR8和-0-R8。在實(shí)施方案中，LG為選自鹵素、甲磺酸酯基團(tuán)（
、-0-P0 (0R8)2、對(duì)甲苯磺酸酯基團(tuán)
、-OCH2OCH3和-〇SiR 83的離去基，其中每個(gè)R8 獨(dú)立地選自烷基。應(yīng)當(dāng)理解的是，可將保護(hù)基直接或間接轉(zhuǎn)化成適當(dāng)?shù)碾x去基(諸如通 過分步轉(zhuǎn)化），實(shí)現(xiàn)期望的下游化學(xué)。在具體實(shí)施方案中，LG選自階、(：1、？、甲磺酸酯基團(tuán)和 對(duì)甲苯磺酸酯基團(tuán)。在具體實(shí)施方案，LG為C1。
[0044]在方案A的化合物和中間體中，PG為離去基以通過使醇中間體與氨基酸偶聯(lián)來(lái)促 進(jìn)氨基甲酸酯鍵形成。PG可選自咪唑基和琥珀酰亞氨基。在實(shí)施方案中，所述偶聯(lián)可用促進(jìn) 劑或添加劑進(jìn)行，諸如2-羥基吡啶-N-氧化物(Η0Ρ0)、羥基琥珀酰亞胺(HOSu)、咪唑和咪唑 HC1 鹽。
[0045]在實(shí)施方案中，方案A所示的第三步采用手性醇，諸如氯醇(chlorohydrin)。
[0046] 在方案A的化合物和中間體中，每個(gè)R1獨(dú)立地選自Q-Cs烷基、芳基和雜芳基。在實(shí) 施方案中，兩個(gè)R 1與它們所連接的0-P-0原子一起形成環(huán)。在具體實(shí)施方案，每個(gè)R1獨(dú)立地選 自&-C8烷基。在具體實(shí)施方案中，每個(gè)R 1獨(dú)立地為乙基。
[0047] 在方案A的化合物和中間體中，R2和R3各自選自Η、-〇? 8烷基和Ci-Cs烷基。在實(shí) 施方案中，R2為H，且R3為-0-&-C8烷基，或R 2和R3為!1或&-(：8烷基且與它們所連接的氮原子一 起形成環(huán)。在具體實(shí)施方案，R 2和R3各自為甲基。
[0048] 在具體實(shí)施方案，R1獨(dú)立地為乙基，且R2和R3各自為甲基，由此
為
[0049]在方案A的化合物和中間體中，R4選自Η、&-C8烷基、經(jīng)取代的&-C8烷基、芳基、經(jīng)取 代的芳基、雜芳基和經(jīng)取代的雜芳基。
[0050] 在方案Α的化合物和中間體中，X1和X2各自獨(dú)立地選自Br、Cl和I。
[0051 ] 在方案A的化合物和中間體中，R5和R6獨(dú)立地選自Η、&-C8烷基和C3_C 8環(huán)烷基。在實(shí) 施方案中，R5和R6獨(dú)立地選自C2-C6烷基。在具體實(shí)施方案，R 5為甲基。在具體實(shí)施方案中，R6 為叔丁基。
[0052]在實(shí)施方案中，使
（式C化合物)轉(zhuǎn)化匂
或其鹽的步驟通過以下步驟完成:(i)彳?
脫鹵化，生成
(ii)使
與含離去基的試劑反應(yīng)，生成其中LG為離去
:， 基;和（iii)相
與選自碳亞胺(carboimide)的試劑和
泛應(yīng)，生 屆
和（iv)任選地形β
的鹽。
[0053] 在一些實(shí)施方案中，將產(chǎn)物化合物轉(zhuǎn)化成藥用鹽，諸如叔丁胺鹽、二芐胺鹽或二環(huán) 己胺鹽。
[0054] 方案Β說(shuō)明了可用于制備化合物Β1的總體方案和不同的中間體。方案Β的各個(gè)步驟 中的每個(gè)提供了實(shí)施方案，且步驟的組合一起提供了額外的實(shí)施方案。其它實(shí)施方案包括 具體