5,116.36,116.14,103.64,59.35,47.29,45.79,37.50, 30.39,23.38,21.72,19.47,13.74,11.78.
[0075
[0076] 2-(N-te;rt-butyl-2-(2-methyl-4-〇x〇-4,5,6,7-te1:rahyd;r〇-lH-indol-1-yl) acetamido)-N-(4-chlo ro地enyl)butanamide(3k):怖ite solids,mp 198-200°C;1hNMR (400 MHz,CDCl3)5(ppm):8.85(s,lH,NH),7.42-7.45(m,2H,2XCH),7.26-7.30(m,2H,2X CH)，6.28(s，lH,CH),4.57(s，2H,C出），4.21-4.24(m，2H，CH),2.43-2.53(m，2H，CH2) ,2.40-2.42(m，細，2XCH2)，1.60(s，9H，3XCH3)，1.34(m，3H，CH3)，1.08-1.12(m，3H，C出）.l3CNMR (100 MHz,CDCb)S(ppm):194.02,188.88,169.58,152.69,144.18,136.Ol,130.48， 129.68,129.16,120.83,119.96,103.74,48.35,37.58,30.26,30.24,30.15,29.66,29.62, 24.41,23.48,21.95,12.05,12.23.
[0077]
[0078] Methyl-2-(2-(2-(2-methyl-4-〇x〇-4,5,6,7-te1:rahyd;r〇-lH-indol-1-yl)-N-phenylacetamido)ac etamido)acetate(31):White solids,mp 104-106°C；^H NMR(400 MHz，CDCl3)S(wm):7.43-7.52(m，5H，5XCH)，7.02-7.28(m，lH，NH)，6.20(s，lH，CH)，4.32-4.33(m，4H，2XCH2)，3.99-4.01(m，2H，CH2)，2.58-2.61(m，2H，CH2)，2.37-2.40(m，2H，CH2), 2.11(s，3H，Ol3)，2.06-2.08(m，2H，CH2).i3CNMR(100MHz，CDCl3)S(wm):194.23，170.13， 168.15,167.45,144.59,141.Ol,130.62,130.37,129.26,127.62,119.67,103.33,53.51， 52.22,45.45,40.98,37.46,23.42,21.64,11.70.
[0079]
[0080] Methyl (2-(2-( 2-methyl-4-〇xo-4,5,6,7-tetrahydr〇-lH-indol-1-yI)-N-phenyIacetamido pentanoyl)glycinate(3m):White solids,mp 155-157°C；^H NMR(400 MHz，CDCl3)S(wm):7.49(s，4H，CH)，7.28(s，lH，CH)，7.02-7.16(m，lH，NH)，6.25(s，lH, CH)，4.83-5.07(m，lH，CH)，4.23(m，3H，CH3)，3.66-3.82(m，4H，2XCH2)，2.58(m，2H，Ol2)， 2.35-2.45(m，2H，2XCH2)，2.02-2.12(m，5H，CH2〇l3)，1.60(d，J = 7.8Hz，lH，CH)，1.22-1.42(m，3H，Ol3)，0.87(t，J = 7.1Hz，3H，ai3).i3CMffi(l〇〇MHz，CDCl3)S(ppm):194.04， 170.71,170.21,168.40,144.34,137.18,130.59,129.59,129.29,119.83,103.46,58.83， 52.20,46.20,40.79,37.58,30.23,23.50,21.68,19.45,13.79,11.72.
[0081：
[0082] Methyl-2-(2-(2-(2-methyl-4-〇x〇-4,5,6,7-tet;r 址y 化〇-lH-indol-1-yl )-N-p- toIyIacetamido)pe ntanamido)acetate(3n):Yellow solids,mp 86-89°C ;4 NMR (400MHz，CDCl3)S(ppm):7.35(s，lH，NH)，7.27-7.29(m，2H，2XCH)，7.10-7.13(m，2H，2X CH)，6.23(s，lH，CH)，4.96-5.00(m，lH，CH)，4.16-4.29(m，3H，CH3)，3.74(s，4H，2XCH2), 2.41-2.61(m，2H，CH2)，2.08-2.39(m，細，3XC出），2.03(s，3H，CH3)，1.60-1.61(m，2H，CH2)， 1.56-1.59(m，3H，Ol3)，0.85-0.88(m，3H，(^3).i3CMffi(100MHz，CDCl3)S(wm):193.88， 170.69,170.11,168.41,144.28,139.61,1:34.35,130.52,128.89,119.68,103.26,58.64， 52.06,46.08,40.69,37.52,30.15,23.42,21.58,21.04,19.35,13.72,11.64.
[0083]結構-活性關系分析:與商品化抗癌藥物紫杉醇(對HGC-27、HepG2和MDA-MB-231S 種腫瘤細胞的半數(shù)抑制濃度ICso值分別為:6.01、4.16和0.20^1)相比較，大部分四氨嗎|噪酬 S膚類藥物對胃癌HGC-27細胞和肝癌化pG2細胞具有中等強度的抗增殖活性;其中化合物 3i對胃癌具有較強的細胞毒活性，ICso值達到0.029測，表明四氨嗎I噪酬S膚被對氣節(jié)胺基 取代時具有很強的抗胃癌活性;S個化合物3c、3f和3 j對肝癌化pG2細胞表現(xiàn)出較強的抑制 活性，ICso值接近IOiiM,表明在該類結構上作進一步的結構優(yōu)化，有望提高化合物的抗肝癌 作用。絕大部分化合物對乳腺癌MDA-MB-231細胞沒有抗增殖活性。W上的研究結果為四氨 嗎I噪酬類藥物的抗腫瘤用途提供了參考。
【主權項】
1. 一種四氨嗎I噪-4酬Ξ膚類化合物，其特征在于，該藥物的結構式如下：其中，Ri為對甲苯基、芐基、苯基、叔下基、對氣芐基、對漠苯基中的任意一種;R2為乙基、 正丙基、氨中的任意一種;R3為對氯苯基或乙酸甲醋基。2. 權利要求1所述的四氨嗎I噪-4酬Ξ膚類化合物，其特征在于，所述的藥物結構式如 下：3. 權利要求1所述的四氨嗎I噪-4酬Ξ膚類化合物，其特征在于，所述的藥物結構式如 下：4. 權利要求1-3任一項所述的四氨嗎I噪-4酬Ξ膚類化合物的制備方法，其特征在于，包 括如下步驟： 向容器中加入嗎I噪酬中間體1，用甲醇溶解后冰鹽浴冷卻lOmin，并逐滴滴加質(zhì)量濃度 為33 %的化0H溶液，攬拌0.化后，懸出大部分溶劑，用乙酸乙醋萃取Ξ次，水層調(diào)節(jié)至抑為 4,析出大量固體嗎I噪酸，得到嗎I噪酸，命名為嗎I噪酸中間體2; 向容器中加入對氯苯胺和甲酸，用甲苯溶解后加熱回流4小時，冷卻后得到大量固體I， 將該固體I和Ξ乙胺于容器中，加入二氯甲燒溶解，冰鹽浴冷卻后逐滴滴加 Ξ氯氧憐，室溫 反應5-8小時，通過柱層析分離得到異氯中間體，命名為R3-NC，用到的淋洗劑為V石油酸:V 乙酸乙醋= 10:1; 向容器中加入Ri-N出和R2-CH0，加入二氯甲燒溶解，室溫反應，20min后加入步驟(2)中 的異臘中間體R3-NC和嗎I噪酸中間體2,通過柱層析分離得到四氨嗎I噪-4-酬Ξ膚類化合物， 即目標產(chǎn)物3，用到的淋洗劑為V顆攬:化配I旨=5:1; 具體反應方程式為：5. 權利要求4所述的四氨嗎I噪-4酬Ξ膚類化合物的制備方法，其特征在于，步驟（1)中 嗎I噪酬中間體1與氨氧化鋼的摩爾比為1:0.5-2,優(yōu)選摩爾比為1:1.5,甲醇的用量為原料總 重量的15~20倍。6. 權利要求4所述的四氨嗎I噪-4酬Ξ膚類化合物的制備方法，其特征在于，步驟(2)中， 對氯苯胺與甲酸的摩爾比為1:1.5-3,優(yōu)選摩爾比為1:2,甲苯的用量是反應物對氯苯胺與 甲酸用量的3-10倍；固體Ι、Ξ乙胺與Ξ氯氧憐的摩爾比為1:2-5:0.8-1.5,優(yōu)選摩爾比為1: 3:1.2,二氯甲燒的用量是固體Ι、Ξ乙胺與Ξ氯氧憐用量的2-5倍。7. 權利要求4所述的四氨嗎I噪-4酬Ξ膚類化合物的制備方法，其特征在于，步驟(3)中， Ri-N出、R2-CHO、R3-NC和嗎I噪酸中間體2的摩爾比為1:1:0.8-1.2:0.8-1.2。8. 權利要求1-7任一項所述的四氨嗎I噪-4酬Ξ膚類化合物在制備治療抗胃癌的藥物上 的應用。9. 權利要求1-7任一項所述的四氨嗎I噪-4酬Ξ膚類化合物在制備治療抗乳腺癌的藥物 上的應用。10. 權利要求1-7任一項所述的四氨嗎I噪-4酬Ξ膚類化合物在制備治療抗肝癌的藥物 上的應用。
【專利摘要】本發(fā)明提供一種四氫吲哚-4酮三肽類化合物，該藥物的結構式如下：其制備方法是以四氫苯并吲哚-4-酮為原料，由氫氧化鈉溶液水解得到吲哚酸；將吲哚酸中間體與不同類型的氨、醛及異腈通過環(huán)化、水解、多組分反應等反應合成四氫吲哚-4-酮母體的三肽類化合物。本發(fā)明將該類化合物應用與抗胃癌、乳腺癌、肝癌的藥物中，該類化合物對腫瘤細胞均表現(xiàn)出選擇性抗增殖作用，可為腫瘤化療的提供替代藥物。
【IPC分類】C07K1/02, C07K5/097, A61P35/00, A61K38/06
【公開號】CN105693819
【申請?zhí)枴緾N201610134476
【發(fā)明人】黃年玉, 劉明國, 楊權力, 賀海波, 王龍, 李榮坤, 李東偉
【申請人】三峽大學
【公開日】2016年6月22日
【申請日】2016年3月10日