DCl3)S7.46((1, J=1.4Hz，lH)，7.36((1, J = 8.8Hz，2H)，6.92(d，J = 8.8Hz,2H) ,6.78(s,2H),6.51(d,J=1.4Hz,2H) ,3.84(s,3H) ,3.83(s,3H) ,3.71(s,6H) .13C NMR(75MHz，CDC13)S158.8，153.0，147.9，141.0，137.4，130.1，126.7，126.7，121.6， 114.1,113.9,103.2,60.9,55.9,55.3.MS(ESI)m/z 341(M+H)+.
[0030] 按圖3所示制備考布他汀呋喃型類似物B的方法的反應(yīng)步驟：
[0031] 稱取3.50g化合物P3于反應(yīng)瓶中，2.50g 3-三甲基硅醚基-4-甲氧基苯甲醛和 100mL THF加入反應(yīng)瓶中，拌下加入2.20g叔丁醇鉀。反應(yīng)10分鐘，TLC檢測(cè)待反應(yīng)完全后蒸 除溶劑，殘?jiān)檬兔?乙酸乙酯= 10/1的流動(dòng)相經(jīng)硅膠柱層析分離純化得化合物D-1， 3.78g。稱取化合物D-12.00g于反應(yīng)瓶中，滴入15mL甲醇溶液后加入雷尼鎳(Raney Ni)和甲 醇10mL。反應(yīng)6小時(shí)，待反應(yīng)完全后硅藻土過(guò)濾，并用氯仿洗滌殘?jiān)鼣?shù)次，合并濾液，蒸除溶 劑，殘?jiān)檬兔?乙酸乙酯= 10/1的流動(dòng)相經(jīng)硅膠柱層析分離純化得考布他汀類似物B。
[0032] 實(shí)施例D-1所得產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)、核磁、紅外、質(zhì)譜、高分辨質(zhì)譜數(shù)據(jù)如下：
[0033]
= = 8.5Hz,lH),6.79(d ,J = 8.5Hz,lH),6.67-6.53(m,3H),5.77(s,lH),3.89(d ,J = 4.1Hz,6H), 3.79(s,6H),2.97(t,J=7.0Hz,2H),2.77-2.67(m,2H),2.03-1.94(m,2H),1.38(t,J= 8.1Hz，1H). 13C 匪R(75MHz，CDC13)S153.1,150.8,146.4,145.3,143.5,137.0,129.1, 123.86,122.7,120.6,120.2,118.8,118.3,112.8,112.4,110.4,110.1,105.6,105.3， 60·82，56·2，55·8，34·0，33·5，22·9·IR(neat，cm-1):3407(s)，3117(m)，3088(m)，2964(m)， 2847(m)，1662(s)，1600(m)，1507(s)，1452(s)，1400(m)，1344(s),1301(m)，1245(m),1143 (w),1058(m),1000(m),932(w),873(w),782(w),521(w),MS(EI,70eV):m/z = 462(M+) .HRMS (ESI):m/z:M+H] + (C23H27〇6S2),Calcd. :463.1249.Found:463.1252.
[0034] 實(shí)施例B所得產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)、核磁、質(zhì)譜數(shù)據(jù)如下：
[0035]咕 NMR(300MHz，CDCl3)S7.45((1, J=1.4Hz，lH)，7.20((1, J = 2.0Hz，lH)，7.06((1, J = 8.5Hz,lH) ,6.78(d,J = 8.5Hz,lH) ,6.64(s,2H) ,6.52(d,J=1.7Hz,lH) ,5.61(s,lH), 3.89(d，J=1.7Hz，6H)，3.79(s，6H).13CMMR(75MHz，CDCl 3)Sl53.2，148.2，146.1，145.3， 140.9,137.0,129.9,124.6,121.1,118.6,113.7,112.7,110.3,105.7,60.9,56.1,55.9.MS (EI,70eV):m/z = 356(M+)〇
【主權(quán)項(xiàng)】
1.考布他汀巧喃型類似物和的制備方法：所述方法包括： 本發(fā)明所述化合物Pi為W下結(jié)構(gòu)中的一種：本發(fā)明所述化合物P2為W下結(jié)構(gòu)中的一種：(1)考布他汀巧喃型類似物A和C的制備方法:反應(yīng)瓶中加入溶劑1，化合物Pi和3，4，5-Ξ 甲氧基苯甲醒，攬拌下加入堿，室溫反應(yīng)10分鐘，加入稀酸調(diào)節(jié)pH至中性，分離純化得到考 布他汀巧喃型類似物C，C用雷尼儀在溶劑2中還原得到化合物A。(2)考布他汀巧喃型類似物B和D的制備方法:反應(yīng)瓶中加入溶劑1，化合物P2和3-Ξ甲基 娃酸基-4-甲氧基苯甲醒，攬拌下加入堿，室溫反應(yīng)10分鐘，加入稀酸調(diào)節(jié)抑至中性，分離純 化得到考布他汀巧喃型類似物D，D用雷尼儀在溶劑2中還原得到化合物Β。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的考布他汀巧喃型類似物的制備方法，其特征在于:其中化合物 Pi化中的R選自Me(甲基）、化化基）、陸(苯基），化合物C/D中的Ri選自Me(甲基）、Et(乙基）、 Ph(苯基）、C出(C出)η甜，η為1或2。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的考布他汀巧喃型類似物的制備方法，其特征在于：當(dāng)化合物Pi/ P2為η等于1或2時(shí)，r1為C出(C出)nSH;當(dāng)化合物P1/P2為R時(shí)，R1 = R。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的考布他汀巧喃型類似物的制備方法，其特征在于:所用的堿為 叔下醇鐘，氨氧化鐘，氨氧化鋼，碳酸飽，氨化鋼中的一種。所述堿的摩爾量為所用的醒的摩 爾量的1.2~2.5倍。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的考布他汀巧喃型類似物的制備方法，其特征在于:所用的溶劑 1為石油酸，二甲基亞諷，甲苯，四氨巧喃中的一種;所用的溶劑2為甲醇或乙醇。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的考布他汀巧喃型類似物的制備方法，其特征在于:所用的還原 劑為雷尼儀(Raney Ni)。所述雷尼儀的摩爾量為所用化合物C/D的摩爾量的5~10倍。
【專利摘要】本發(fā)明提供了考布他汀(combretastatin)呋喃型類似物的制備方法。本發(fā)明的考考布他汀呋喃型類似物A和C的制備方法:反應(yīng)瓶中加入溶劑1，化合物P1和3,4,5-三甲氧基苯甲醛，攪拌下加入堿，室溫反應(yīng)10分鐘，加入稀酸調(diào)節(jié)pH至中性，分離純化得到考布他汀呋喃型類似物C，C用雷尼鎳(Raney？Ni)在溶劑2中還原得到化合物A。考布他汀呋喃型類似物B和D的制備方法:反應(yīng)瓶中加入溶劑1，化合物P2和3-三甲基硅醚基-4-甲氧基苯甲醛，攪拌下加入堿，室溫反應(yīng)10分鐘，加入稀酸調(diào)節(jié)pH至中性，分離純化得到考布他汀呋喃型類似物D，D用雷尼鎳(Raney？Ni)在溶劑2中還原得到化合物B。本發(fā)明提供了一種具有產(chǎn)率高、操作簡(jiǎn)易、反應(yīng)條件溫和、所用試劑廉價(jià)易得、容易實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)等優(yōu)點(diǎn)的考布他汀呋喃型類似物的制備方法。
【IPC分類】C07D307/42, C07D307/64
【公開(kāi)號(hào)】CN105566261
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510923668
【發(fā)明人】唐壽初, 劉騰, 馬芳, 賴俊汕, 梁永平
【申請(qǐng)人】蘭州大學(xué)
【公開(kāi)日】2016年5月11日
【申請(qǐng)日】2015年12月11日