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一種貝凡洛爾藥物中間體3-間甲苯氧基-1,2-環(huán)氧丙烷的合成方法

文檔序號:9803249閱讀:365來源:國知局
一種貝凡洛爾藥物中間體3-間甲苯氧基-1,2-環(huán)氧丙烷的合成方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種貝凡洛爾藥物中間體3-間甲苯氧基-1,2-環(huán)氧丙烷的合成方法。
【背景技術】
[0002] 貝凡洛爾藥物用于輕度或中度高血壓.心絞痛。包括選擇性的m受體阻滯、輕度α? 受體阻滯和輕度鈣離子拮抗作用。貝凡洛爾對抗異丙腎上腺上腺上腺素的作用較阿替洛爾 強,對m受體的阻滯作用較β2受體的阻滯作用強11.5~32倍。貝凡洛爾無內源性擬交感活 性,但具有膜穩(wěn)定特性。m受體或α?受體阻滯效力比約為14:1。貝凡洛爾的α?受體阻滯與鈣 離子拮抗作用之比約為4:1。自發(fā)性高血壓(SHR)、腎性高血壓大鼠和高血壓大鼠在服用貝 凡洛爾后立記得顯示出穩(wěn)定的降壓作用。口服生物利用度57%,成人1次口服貝凡洛爾 100mg時,約lh后達到最大血藥濃度,血藥濃度達峰時間(tmax)為0.75h。半衰期約10h,連續(xù) 給藥無蓄積性。除對心臟的β受體(m受體)有阻斷作用外,對支氣管及血管平滑肌的β受體 (β2受體)亦有阻斷作用,可引起支氣管痙攣及鼻粘膜微細血管收縮,故忌用于哮喘及過敏 性鼻炎病人。忌用于竇性心動過緩、重度房室傳導阻滯、心源性休克、低血壓癥病人。充血性 心力衰竭病人(繼發(fā)于心動過速者除外),須等心衰得到控制后始可用本品。不宜與抑制心 臟的麻醉藥(如乙醚)合用。有增加洋地黃毒性的作用,對已洋地黃化而心臟高度擴大、心率 又較不平穩(wěn)的病人忌用。不宜與單胺氧化酶抑制劑(如帕吉林)合用。3-間甲苯氧基-1,2-環(huán) 氧丙烷作為貝凡洛爾藥物中間體,其合成方法優(yōu)劣對于提高藥物合成產品質量,減少副產 物含量具有重要經濟意義。

【發(fā)明內容】

[0003] 本發(fā)明的目的在于提供一種貝凡洛爾藥物中間體3-間甲苯氧基-1,2-環(huán)氧丙烷的 合成方法,包括如下步驟:(i)在安裝有攪拌器、回流冷凝器、滴液漏斗的反應容器中,加入 間甲苯酚(2)0.61111〇1,亞硫酸氫鉀溶液0.71111〇1,丙睛0.16111〇1,控制攪拌速度在130 - 170rpm,緩慢加入環(huán)氧氨基丙烷(3)1.3-1.5mol,滴加時間控制在90-120min,升高溶液溫 度至60-65 °C,攪拌4一5h,用硝基甲烷提取3-5次,鹽溶液洗滌,脫水劑脫水,甲苯洗滌,在 環(huán)己烷中重結晶,得晶體3-間甲苯氧基-1,2-環(huán)氧丙烷(1)。
[0004] 其中,步驟(i)所述的亞硫酸氫鉀溶液質量分數為20-25%,步驟(i)所述的丙睛 質量分數為60-65%,步驟(i)所述的鹽溶液為溴化鈉、硫酸鉀中的任意一種,步驟(i)所述 的脫水劑為無水碳酸鉀、活性氧化鋁中的任意一種,步驟(i)所述的甲苯質量分數為75- 80%,步驟(i)所述的環(huán)己烷質量分數為90-95%。
[0005] 整個反應過程可用如下反應式表示:
[0006] a)
[0007] 本發(fā)明優(yōu)點在于:減少了反應的中間環(huán)節(jié),降低了反應溫度及反應時間,提高了反 應收率。
【具體實施方式】
[0008] 下面結合具體實施實例對本發(fā)明作進一步說明:
[0009] -種貝凡洛爾藥物中間體3-間甲苯氧基-1,2-環(huán)氧丙烷的合成方法
[0010] 實例 1:
[0011] 在安裝有攪拌器、回流冷凝器、滴液漏斗的反應容器中,加入間甲苯酚(2) 0.61111〇1,質量分數為20%亞硫酸氫鉀溶液0.71111 〇1,質量分數為60%丙睛0.16111〇1,控制攪 拌速度在130rpm,緩慢加入環(huán)氧氨基丙烷(3)1.3mol,滴加時間控制在90min,升高溶液溫度 至60°C,攪拌4h,用硝基甲烷提取3次,溴化鈉溶液洗滌,無水碳酸鉀脫水,質量分數為75% 甲苯洗滌,在質量分數為90 %環(huán)己烷中重結晶,得晶體3-間甲苯氧基-1,2-環(huán)氧丙烷 82.058,收率82%。
[0012] 實例2:
[0013]在安裝有攪拌器、回流冷凝器、滴液漏斗的反應容器中,加入間甲苯酚(2) 0.6lmol,質量分數為23 %亞硫酸氫鉀溶液0.71mol,質量分數為62 %丙睛0.16mol,控制攪 拌速度在150rpm,緩慢加入環(huán)氧氨基丙烷(3) 1.4mol,滴加時間控制在1 lOmin,升高溶液溫 度至62 °C,攪拌4h,用硝基甲烷提取4次,硫酸鉀溶液洗滌,活性氧化鋁脫水,質量分數為 78%甲苯洗滌,在質量分數為92%環(huán)己烷中重結晶,得晶體3-間甲苯氧基-1,2-環(huán)氧丙烷 87.03 8,收率87%。
[0014] 實例3:
[0015] 在安裝有攪拌器、回流冷凝器、滴液漏斗的反應容器中,加入間甲苯酚(2) 0.6lmol,質量分數為25 %亞硫酸氫鉀溶液0.71mol,質量分數為65 %丙睛0.16mol,控制攪 拌速度在170rpm,緩慢加入環(huán)氧氨基丙烷(3) 1.5mol,滴加時間控制在120min,升高溶液溫 度至65 °C,攪拌5h,用硝基甲烷提取5次,溴化鈉溶液洗滌,無水碳酸鉀脫水,質量分數為 80%甲苯洗滌,在質量分數為95%環(huán)己烷中重結晶,得晶體3-間甲苯氧基-1,2-環(huán)氧丙烷 100.19 8,收率91%。
【主權項】
1. 一種貝凡洛爾藥物中間體3-間甲苯氧基-1,2-環(huán)氧丙烷的合成方法,其特征在于,包 括如下步驟: (i)在安裝有攪拌器、回流冷凝器、滴液漏斗的反應容器中,加入間甲苯酚(2)0.61mol, 亞硫酸氫鉀溶液0.71mol,丙睛0.16mol,控制攪拌速度在130-170rpm,緩慢加入環(huán)氧氨基 丙烷(3)1.3-1.5mol,滴加時間控制在90-120min,升高溶液溫度至60-65°C,攪拌4一5h, 用硝基甲烷提取3-5次,鹽溶液洗滌,脫水劑脫水,甲苯洗滌,在環(huán)己烷中重結晶,得晶體3-間甲苯氧基-1,2-環(huán)氧丙烷(1);其中,步驟(i)所述的亞硫酸氫鉀溶液質量分數為20 - 25%,步驟(i)所述的丙睛質量分數為60-65%,步驟(i)所述的鹽溶液為溴化鈉、硫酸鉀中 的任意一種。2. 根據權利要求1所述一種貝凡洛爾藥物中間體3-間甲苯氧基-1,2-環(huán)氧丙烷的合成 方法,其特征在于,步驟(i)所述的脫水劑為無水碳酸鉀、活性氧化鋁中的任意一種。3. 根據權利要求1所述一種貝凡洛爾藥物中間體3-間甲苯氧基-1,2-環(huán)氧丙烷的合成 方法,其特征在于,步驟(i)所述的甲苯質量分數為75-80%。4. 根據權利要求1所述一種貝凡洛爾藥物中間體3-間甲苯氧基-1,2-環(huán)氧丙烷的合成 方法,其特征在于,步驟(i)所述的環(huán)己烷質量分數為90-95%。
【專利摘要】一種貝凡洛爾藥物中間體3-間甲苯氧基-1,2-環(huán)氧丙烷的合成方法,包括如下步驟:在安裝有攪拌器、回流冷凝器、滴液漏斗的反應容器中,加入間甲苯酚0.61mol,亞硫酸氫鉀溶液0.71mol,丙睛0.16mol,控制攪拌速度在130—170rpm,緩慢加入環(huán)氧氨基丙烷1.3—1.5mol,滴加時間控制在90—120min,升高溶液溫度至60--65℃,攪拌4—5h,用硝基甲烷提取3—5次,鹽溶液洗滌,脫水劑脫水,甲苯洗滌,在環(huán)己烷中重結晶,得晶體3-間甲苯氧基-1,2-環(huán)氧丙烷。<!-- 2 -->
【IPC分類】C07D301/00, C07D303/23
【公開號】CN105566255
【申請?zhí)枴緾N201510991577
【發(fā)明人】彭飛
【申請人】成都切斯特科技有限公司
【公開日】2016年5月11日
【申請日】2015年12月24日
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