br>[0103] 實(shí)施例15
[0104] 7-(3-氨基亞芐基)-2,2-二甲基-7,8-二氫-2H-呋喃并[3,2-h]色滿-6(3H)_酮的 制備
[0106] 按例14方法，乙醇重結(jié)晶得黃色固體，收率74.6%，m.p. 152~155υΗ NMR (400MHz，DMS0)S:1.44(s，6H，2 XCH3)，3.08(s，2H，CH2)，5.29(s，1H，0CH2)，5.36(s，2H， NH2)，6.69~6.52(m，3H，C6H4)，6.96(d，J = 7.8Hz，lH，C6H2)，7.09~7.19(m，lH，C6H4)，7.37 (d，J = 7.8Hz，lH，C6H2)，7.58(s，lH，=CH)。
[0107] 實(shí)施例16
[0108] 7-(4-氨基亞芐基)-2,2-二甲基-7,8-二氫-2H-呋喃并[3,2-h]色滿-6(3H)_酮的 制備
[0110] 按例2方法，反應(yīng)11.5h，乙醇重結(jié)晶得到橘黃色固體，收率44.5 %，m. p. 146~149 0C01H NMR(400MHz，DMS0)S:1.45(s，6H，2 XCH3)，3.08(s，2H，CH2)，5.40(s，2H，0CH2)，5.95 (s，2H，NH2)，6.65(d，J = 8.5Hz，2H，C6H4)，6.93(d，J = 8.0Hz，lH，C6H2)，7.19(d，J = 8.5Hz， 2H,C6H4), 7.34(d,J = 8. OHz ,IHjC6H2), 7.59(s,lH, =CH)； 13C NMR( 100MHz ,DMS0)5 ： 28.17, 42·99，68·16，88.53,113.81，118.37,118.96,121.36,122.53,125.14,133.30,135.09， 138.10，145.26，146.42，151.29，180.85。
[0111] 實(shí)施例17
[0112] 7-(4-羧基亞芐基)-2,2-二甲基-7,8-二氫-2H-呋喃并[3,2-h]色滿-6(3H)_酮的 制備
[0114] 按例2方法，反應(yīng)10.5h，乙醇重結(jié)晶得黃色固體，收率55.2%，m. p. 274~277°C NMR(400MHz，DMS0)S:1.44(s，6H，2XCH3)，3.09(s，2H，CH2)，5.39(s，2H，0CH2)，6.98(d，J = 8.0Hz，lH，C6H2)，7.39(d，J = 8.0Hz，lH，C6H2)，7.57(d，J = 8.0Hz，2H，C6H42,6-H)，7.77(s， lH，=CH)，8.03(d，J = 8.0Hz，2H，C6H43,5-H)。
[0115] 實(shí)施例18
[0116] 7-(4-二甲氨基亞芐基)-2,2-二甲基-7,8-二氫-2H-呋喃并[3,2-h]色滿-6(3H)_ 酮的制備
[0118] 按例2方法，反應(yīng)12h，乙醇重結(jié)晶得橘黃色固體F28，收率57.8%，m. p. 202~204 0Cc31H 匪R(400MHz，DMS0)S:1.44(s，6H，2 XCH3)，3.01(s，6H，2XCH3，C6H4)，3.07(s，2H， CH2)，5.42(s，2H，0CH2)，6.79(d，J = 8.4Hz，2H，C6H43,5-H)，6.93(d，J = 8.0Hz，lH，C6H2)， 7.34(m，3H，C6H2，C6H42,6-H)，7.65(s，lH，=CH)。
[0119] 實(shí)施例19
[0120] 7,8-二氫-2H-呋喃并[3,2-h]色滿-6(3H)_酮衍生物的抗流感病毒神經(jīng)氨酸酶活 性
[0121] 1.實(shí)驗(yàn)原理
[0122] 化合物MUNANA是神經(jīng)氨酸酶的特異性底物，在神經(jīng)氨酸酶作用下產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物 在360nm照射激發(fā)下，可以產(chǎn)生450nm熒光，熒光強(qiáng)度的變化可以靈敏地反應(yīng)神經(jīng)氨酸酶活 性。酶都來自A/PR/SAMHiNi)病毒毒株。
[0123] 2.實(shí)驗(yàn)方法
[0124] 在酶反應(yīng)體系中，一定濃度樣品與流感病毒神經(jīng)氨酸酶NA懸浮于反應(yīng)緩沖液中 (pH6.5)，加入熒光底物MUNANA啟動(dòng)反應(yīng)體系，37°C孵育40分鐘后，加反應(yīng)終止液終止反應(yīng)。 在激發(fā)波長360nm和發(fā)射波長為450nm的參數(shù)條件下，測(cè)定熒光強(qiáng)度值。反應(yīng)體系的熒光強(qiáng) 度可以反映酶的活性。根據(jù)熒光強(qiáng)度的減少量可以計(jì)算化合物對(duì)NA活性的抑制率。
[0125] 3.檢測(cè)樣品:實(shí)施例化合物
[0126] 4.活性結(jié)果
[0127] 優(yōu)選化合物在反應(yīng)系統(tǒng)中檢測(cè)濃度40.0yg/mL時(shí)對(duì)神經(jīng)氨酸酶的抑制率和1(：50列 入下表：
[0128] 表17,8-二氫_2!1-呋喃并[3,2-11]色滿-6(3!〇-酮衍生物(40.(^8/1^)對(duì)神經(jīng)氨酸 酶的抑制率和IC5Q (yg/mL)
[0130]由表中數(shù)據(jù)可知7,8_二氫-2H-呋喃并[3,2-h]色滿-6(3H)_酮對(duì)神經(jīng)氨酸酶具有 較好的抑制活性，可應(yīng)用于制備神經(jīng)氨酸酶抑制劑。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一類化學(xué)結(jié)構(gòu)式I所示的7,8-二氨-2H-巧喃并[3,2-h]色滿-6(3H)-酬衍生物及其藥 學(xué)上可接受的鹽：其中R選自：氨、気、Cl~C2烷基、C3~C5直鏈烷基或C3~C5支鏈烷基;χ?、Χ5選自：氨、Cl~C2 烷基、C3~C4直鏈或支鏈烷基、徑基、甲氧基、乙氧基;X2、X4選自：氨、Cl~C2烷基、C3~C4直鏈 或支鏈烷基、硝基、徑基、甲氧基、乙氧基或氨基;X3選自：氨、Cl~C2烷基、C3~C4直鏈或支鏈 烷基，徑基、甲氧基、乙氧基、二甲氨基或簇基。2. 權(quán)利要求1所述的7,8-二氨-2H-巧喃并[3,2-h]色滿-6(3H)-酬衍生物及其藥學(xué)上可 接受的鹽，其特征在于，所述的化合物選自： 7-(3-徑基亞芐基)-2,2-二甲基-7,8-二氨-2護(hù)巧喃并[3,2-]1]色滿-6(3]^)-酬、 7- (4-徑基亞芐基)-2，2-二甲基-7，8-二氨-2H-巧喃并[3，2-h ]色滿-6 (3H)-酬、 7- (3，4-二徑基亞芐基)-2，2-二甲基-7，8-二氨-2H-巧喃并[3，2-h ]色滿-6 (3H)-酬、 7-(3-甲氧基亞芐基)-2,2-二甲基-7,8-二氨-2H-巧喃并[3,2-h]色滿-6(3H)-酬、 7-(4-甲氧基亞芐基)-2,2-二甲基-7,8-二氨-2H-巧喃并[3,2-h]色滿-6(3H)-酬、 7-(3,4,5-Ξ甲氧基亞芐基）-2,2-二甲基-7,8-二氨-2H-巧喃并[3,2-h]色滿-6(3H)- 酬、 7-(4-?基-3-甲氧基亞芐基)-2，2-二甲基-7，8-二氨-2H-巧喃并[3，2-h]色滿-6(3H)- 酬、 7-(3-?基-4-甲氧基亞芐基)-2,2-二甲基-7,8-二氨-2H-巧喃并[3,2-h]色滿-6(3H)- 酬、 7-(2-?基-3-甲氧基亞芐基)-2，2-二甲基-7,8-二氨-2H-巧喃并[3，2-h]色滿-6(3H)- 酬、 7-(2-硝基亞芐基)-2,2-二甲基-7,8-二氨-2護(hù)巧喃并[3,2-]1]色滿-6(3]^)-酬、 7-(3-硝基亞芐基)-2,2-二甲基-7,8-二氨-2護(hù)巧喃并[3,2-]1]色滿-6(3]^)-酬、 7- (4-硝基亞芐基)-2，2-二甲基-7，8-二氨-2H-巧喃并[3，2-h ]色滿-6 (3H)-酬、 7- (2-氨基亞芐基)-2，2-二甲基-7，8-二氨-2H-巧喃并[3，2-h ]色滿-6 (3H)-酬、 7- (3-氨基亞芐基)-2，2-二甲基-7，8-二氨-2H-巧喃并[3，2-h ]色滿-6 (3H)-酬、 7- (4-氨基亞芐基)-2，2-二甲基-7，8-二氨-2H-巧喃并[3，2-h ]色滿-6 (3H)-酬、 7- (4-簇基亞芐基)-2，2-二甲基-7，8-二氨-2H-巧喃并[3，2-h ]色滿-6 (3H)-酬或 7- (4-二甲氨基亞芐基)-2，2-二甲基-7，8-二氨-2H-巧喃并[3，2-h ]色滿-6 (3H)-酬。3. 權(quán)利要求1所述的7，8-二氨-2H-巧喃并[3，2-h ]色滿-6 (3H)-酬衍生物的制備方法， 其特征在于它的制備反應(yīng)如下：式中，κ、χ?~X5如權(quán)利要求1所述。4. 權(quán)利要求1或2所述的7,8-二氨-2Η-巧喃并[3,2-h]色滿-6(3Η)-酬衍生物在制備流 感病毒神經(jīng)氨酸酶抑制劑中的應(yīng)用。5. -種藥物組合物，包括權(quán)利要求1~2至少一種化合物和制藥學(xué)上可用的載體。
【專利摘要】本發(fā)明公開了結(jié)構(gòu)式Ⅰ所示的7，8-二氫-2H-呋喃并[3，2-h]色滿-6(3H)-酮衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其制備方法和藥物組合物以及其在制備流感病毒神經(jīng)氨酸酶抑制劑中的應(yīng)用。其中R選自：氫、氘、C1～C2烷基、C3～C5直鏈烷基或C3～C5支鏈烷基；X1、X5選自：氫、C1～C2烷基、C3～C4直鏈或支鏈烷基、羥基、甲氧基、乙氧基；X2、X4選自：氫、C1～C2烷基、C3～C4直鏈或支鏈烷基、硝基、羥基、甲氧基、乙氧基或氨基；X3選自：氫、C1～C2烷基、C3～C4直鏈或支鏈烷基，羥基、甲氧基、乙氧基、二甲氨基或羧基。
【IPC分類】C07D493/04, A61P31/16, A61K31/352
【公開號(hào)】CN105541859
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201610098585
【發(fā)明人】胡艾希, 梁永東, 葉姣, 劉艾林, 連雯雯
【申請(qǐng)人】湖南大學(xué)
【公開日】2016年5月4日
【申請(qǐng)日】2016年2月23日