專利名稱：一種合成4-芳基-4，5-二氫呋喃類衍生物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及有機合成領(lǐng)域，具體涉及一種高產(chǎn)率合成4-芳基-4，5- 二氫呋喃類衍 生物的方法。
背景技術(shù)：
二氫呋喃化合物是天然產(chǎn)物中最常見的結(jié)構(gòu)單元之一，也是有機合成中重要的中 間體，廣泛地應(yīng)用于藥物及天然產(chǎn)物的合成中?，F(xiàn)有的技術(shù)對于4-芳基-4，5- 二氫呋喃衍 生物制備方法，主要集中在(1)以苯乙烯為和乙酰丙酮為原料，在醋酸鉈和高氯酸的作用下合成4-苯基-4， 5_ 二氫呋喃衍生物，產(chǎn)率中等，但是重金屬和高氯酸的用量較大，具體反應(yīng)過程如下 (Tetrahedron,1966,22,407-413)
O
Ph V-
O OTI(OAC)4 _ W
ph^ +ζκ
產(chǎn)率69%(2)以苯乙烯為和乙酰丙酮為原料，在醋酸鉛和醋酸的作用下合成4-苯基-4， 5- 二氫呋喃和5-苯基-4，5- 二氫呋喃衍生物，總產(chǎn)率較低且以后者為主，具體反應(yīng)過程如 下(The Journalof Organic Chemistry 1967,32,493-495)
OO
Ph V-O O Pb(OAc)4\_/ + __/
ρ八 +ζΚ
產(chǎn)率< 10%(3)以苯乙烯和乙酰丙酮為原料，在醋酸錳和醋酸的作用下合成4-苯基-4，5- 二 氫呋喃，收率僅有30%，具體反應(yīng)過程如下(The Journal of Organic Chemistry 1974， 39,3456-3457)
〇
Ph
〇 O ■ Mn(OAc)3\_/
ρ” + κ
產(chǎn)半30%(4)采用硫葉里德和乙酰丙酮為原料合成4-苯基-4，5- 二氫呋喃，收率較高 (86%),但是硫葉里德的制備過程比較繁瑣，需要低溫及強堿，成本較高，步驟多，具體反應(yīng)
禾呈女ΠΤ" (Thejournal of Organic Chemistry 1980,45,264-271)<formula>formula see original document page 5</formula>(5)以苯乙烯為原料，首先合成對甲苯磺酸的加成中間體，然后再在碳酸銫的催化 下合成4-苯基-4，5- 二氫呋喃，兩步反應(yīng)，收率在30%左右，中間體需要純化分離，步驟繁 瑣，具體反應(yīng)過程如下(Arkivoc，2003，vi，164-169)
<formula>formula see original document page 5</formula>
綜上所述，目前該類化合物的制備方法大多采用重金屬作為催化劑，或采用多步 反應(yīng)來實現(xiàn)最終產(chǎn)物的合成，合成工藝較復(fù)雜，同時收率普遍較低，底物的普適性不強。因 此，開發(fā)一條簡便高效的4-芳基-4，5- 二氫呋喃衍生物制備工藝非常重要。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一條簡便高效地制備4-芳基-4，5- 二氫呋喃類衍生物的新 工藝，簡便此類化合物的合成路徑，提高產(chǎn)率，降低成本，并且使底物具有普適性。為達到上述目的，本發(fā)明的技術(shù)方案是采用便宜易得的芳基取代的硝基乙烯和 乙酰丙酮(或環(huán)己二酮)化合物為原料，在堿(有機堿或無機堿)的催化下，30-80°C反應(yīng) 0. 5-8h，即可高產(chǎn)率地合成4-芳基-4，5- 二氫呋喃或3-芳基-四氫苯并呋喃類化合物，該
技術(shù)方案可以表示為
<formula>formula see original document page 5</formula>
Ar為芳香性的帶有取代基的五元環(huán)或六元環(huán)，具體表示為下列六個系列
3-硝基苯乙烯類化合物及其衍生物
<formula>formula see original document page 5</formula>
3“硝基吡啶乙烯類化合物及其衍生物
<formula>formula see original document page 6</formula>
β-硝基呋喃乙烯類化合物及其衍生物<formula>formula see original document page 6</formula>
β-硝基噻吩乙烯類化合物及其衍生物
<formula>formula see original document page 6</formula>
β－硝基吡咯乙烯類化合物及其衍生物<formula>formula see original document page 6</formula>
β -硝基N-甲基吡咯乙烯類化合物及其衍生物
<formula>formula see original document page 6</formula> 上述各種芳香乙烯類化合物中氏，R2，R3的選擇采取下列方案之一(1)當(dāng)氏為h，ch3，c2he；‘c；5H7.，och31' 0c2h￡ F, Cl,Br,I，NO2:，CF3時，R2=r3=h；
(2)當(dāng) R2 為 H，CH3，C2He；‘c；5H7.，och31' 0C2H￡ F, Cl,Br,I，NO2:，CF3時，RI=R3=H；
(3)當(dāng) R3 為 H，CH3，C2He；‘c；5H7.，och31' 0C2H￡ F, Cl,Br,I，NO2:，CF3時，Ri=R2=Ho1，3-二酮類化合物為乙酰丙酮(n = 0)，或環(huán)己二酮(n = 1)。堿為吡啶，氨水，三乙胺，乙二胺，三乙烯四胺等含氮類有機堿及碳酸鈉，碳酸鉀， 碳酸銫，氫氧化鋰，氫氧化鈉，氫氧化鉀，甲醇鈉，乙醇鈉，叔丁醇鈉等無機堿的一種。所述堿 與3 -硝基乙烯類化合物的摩爾比為大于等于0. 5，優(yōu)選0. 6。溶劑為二甲亞砜，直接購買使用，無需特殊處理。用量以反應(yīng)原料硝基苯乙烯溶解 為限。本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有以下特點及效益(1)采用芳基取代的硝基乙烯和乙酰丙酮為原料，價格便宜且易于制備或購買，成 本較低，而且硝基乙烯類化合物種類繁多，易于底物的擴展，可以方便的合成各種芳基取代 的4-芳基-4，5- 二氫呋喃衍生物。(2)采用一步法合成目標(biāo)產(chǎn)物，無需中間產(chǎn)品的分離。反應(yīng)工藝簡單，易于操作。
具體實施例方式以下實施實例有助于理解本發(fā)明，但不限于本發(fā)明的內(nèi)容。實施例1-3主要考察反應(yīng)溫度、反應(yīng)時間的影響
<formula>formula see original document page 7</formula>實施例1將硝基苯乙烯(0.2mol)29.8g，乙酰丙酮(0. 4mol)40. 0g， K2C03 (0. 12mol) 16. 6g，DMSO(200ml)，加入到500ml反應(yīng)瓶中。30°C攪拌反應(yīng)8h后，硝基苯 乙烯原料轉(zhuǎn)化完全。加入稀鹽酸(lmol/L)至PH = 6，乙酸乙酯萃取，依次用水和飽和食鹽 水洗滌1次。無水硫酸鈉干燥，蒸出乙酸乙酯后，快速柱層析分離(石油醚乙酸乙酯= 8 1)得目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)率58%。實施例2將硝基苯乙烯(0. 2mol)29. 8g，乙酰內(nèi)酮(0. 4mol,2eq)40. 0g,K2C03(0. 12mol, 0. 6eq) 16. 6g，DMSO(200ml)，加入到500ml反應(yīng)瓶中，80°C攪拌反應(yīng)lh后，硝基苯乙烯原料 轉(zhuǎn)化完全。加入稀鹽酸(lmol/L)至PH = 6，乙酸乙酯萃取，依次用水和飽和食鹽水洗滌1 次。無水硫酸鈉干燥，蒸出乙酸乙酯后，快速柱層析分離(石油醚乙酸乙酯=8 1)，產(chǎn) 率94%實施例3將旦-硝基苯乙烯(0.2mol)29. 8g,乙酰丙酮(0. 4mol,2eq)40. 0g，K2C03(0. 12mol, 0. 6eq) 16. 6g，DMSO (200ml)，加入到500ml反應(yīng)瓶中，50°C攪拌反應(yīng)5h后，硝基苯乙烯原料 轉(zhuǎn)化完全。加入稀鹽酸(lmol/L)至PH = 6，乙酸乙酯萃取，依次用水和飽和食鹽水洗滌1 次。無水硫酸鈉干燥，蒸出乙酸乙酯后，快速柱層析分離(石油醚乙酸乙酯=8 1)，產(chǎn) 率 94%。實施例4考察堿催化劑對反應(yīng)的影響實施例4將3 -硝基苯乙烯(0. 2mol)29. 8g,乙酰丙酮(0. 4mol,2eq)40. 0g, DMSO(200ml)， 加 A 到 500ml 反應(yīng)瓶中，分別使用 K2C03(0. 12mol,0. 6eq) 16. 6g, Na2C03(0. 12mol， 0. 6eq) 12. 7g, Na0H(0. 24mol, 1. 2eq)9. 6g，吡啶(0. 24mol, 1. 2eq) 19. Og,乙二胺(0. 12mol, 0. 6eq) 7. 2g，50°C反應(yīng)，攪拌反應(yīng)2h。按實施例1進行后處理。產(chǎn)率分別為82%,80%,84%, 9%，35%。綜合實施例1-4，反應(yīng)溫度與反應(yīng)時間及產(chǎn)率有直接的關(guān)系，提高反應(yīng)溫度可以減 少反應(yīng)時間，優(yōu)選50°C反應(yīng)5h ；堿對反應(yīng)的催化也有不同程度的影響，優(yōu)選K2C03為催化劑。實施例5 2-甲基-3-乙?；?4苯基-4，5_ 二氫呋喃<formula>formula see original document page 8</formula>硝基苯乙烯(0. 2mol)29. 8g,乙酰丙酮(0. 4mol,2eq)40. 0g, K2C03(0. 12mol, 0. 6eq) 16. 6g，DMSO (200ml)，加入到500ml反應(yīng)瓶中，50°C攪拌反應(yīng)5h后，加入稀鹽酸 (lmol/L)至PH = 6。乙酸乙酯萃取，依次用水和飽和食鹽水洗滌1次。無水硫酸鈉干燥， 蒸出乙酸乙酯后，快速柱層析分離(石油醚乙酸乙酯=8 1)，得目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)率94%。NMR(400MHz, TMS, CDC13) :d 7. 19-7. 16 (m, 2H, Ph_H)，7. 01-6. 97 (m, 2H, Ph_H)， 4. 70 (t, 1H, J = 9. 8Hz，_CH)，4. 37 (q, 1H, J = 4. 8Hz，_CH2)，4. 21 (q，1H，J = 4. 8Hz，_CH2)， 2. 35(s，3H，-CH3)，1. 96(s，3H，-CH3) ； 13C 匪R(100MHz，CDC13) : 194. 4，169. 5，161. 8，139. 5， 128. 7，116. 4，115. 7，78. 7，48. 1,29. 4，15. 0. ESI-MS :243. 1[M+Na] +實施例6 3-苯基-2，3，6，7-四氫苯并呋喃-4-(5H)_酮<formula>formula see original document page 8</formula>
硝基苯乙烯(0. 2mol)29. 8g，1，3_ 環(huán)己二酮(0. 4mol，2eq) 44. 8g， K2C03 (0. 12mol，0. 6eq) 16. 6g，DMSO (200ml)，加入到 500ml 反應(yīng)瓶中，50°C攪拌反應(yīng) 5h 后，加 入稀鹽酸(lmol/L)至PH = 6。乙酸乙酯萃取，依次用水和飽和食鹽水洗滌1次。無水硫酸 鈉干燥，蒸出乙酸乙酯后，快速柱層析分離(石油醚乙酸乙酯=8 1)，得目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)率 88%。NMR(400MHz, TMS, CDC13) :d 7. 30-7. 26 (m, 2H, Ph_H)，7. 21-7. 17 (m, 3H, Ph_H)， 4. 83 (t, 1H, J = 9. 8Hz, _CH)，4. 43 (q, 1H, J = 5. 2Hz, _CH2)，4. 36 (q, 1H, J = 5. 2Hz, _CH2)， 2.60(m，2H，_CH2)，2. 33—2. 26 (m，2H，_CH2)，2. 09—2. 03 (m，2H，_CH2) ； 13C NMR(100MHz, CDC13) :194. 7, 178. 3, 142. 7, 128. 7, 127. 0, 126. 9, 117. 1, 81. 1, 44. 9, 36. 8, 24. 1, 21. 8. ESI-MS :237. 1[M+Na] +實施例7 2-甲基-3-乙?；?4-呋喃基-4，5_ 二氫呋喃<formula>formula see original document page 8</formula>3 -硝基呋喃乙烯(0. 2mol)27. 8g,乙酰丙酮(0. 4mol,2eq) 40. 0g，K2C03(0. 12mol, 0. 6eq) 16. 6g，DMSO (200ml)，加入到500ml反應(yīng)瓶中，50°C攪拌反應(yīng)5h后，加入稀鹽酸 (lmol/L)至PH = 6。乙酸乙酯萃取，依次用水和飽和食鹽水洗滌1次。無水硫酸鈉干燥， 蒸出乙酸乙酯后，快速柱層析分離(石油醚乙酸乙酯=8 1)，得目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)率62%。NMR(400MHz, TMS, CDC13) :d 7. 33 (t, 1H, J = 0. 8Hz, Ar-H), 6. 30 (t, 1H, J =2. 4Hz, Ar-H) ,6. 09 (d, 1H, J = 3. 2Hz, Ar-H) ,4. 59 (t, 1H, J = 9. 2Hz，_CH)，4. 48 (q，1H， J = 4. 6Hz, -CH2) ,4. 40 (q, 1H, J = 4. 4Hz, _CH2)，2. 31 (s，3H，_CH3)，2. 06 (s，3H，_CH3) ； 13C NMR(100MHz, CDC13) :194. 5，170. 2，155. 6，141. 8,113. 4,110. 5，106. 0,75. 7,42. 2,29. 2， 15. 1. ESI-MS :215. 1[M+Na] +實施例8 3_(4，-甲基苯基)-2，3，6，7_四氫苯并呋喃-4-(5H)_酮<formula>formula see original document page 9</formula>硝基對甲基苯乙烯(0. 2mol)32. 6g，l，3_ 環(huán)己二酮(0. 4mol,2eq)44. 8g, K2C03 (0. 12mol，0. 6eq) 16. 6g，DMSO (200ml)，加入到 500ml 反應(yīng)瓶中，50°C攪拌反應(yīng) 5h 后，加 入稀鹽酸(lmol/L)至PH = 6。乙酸乙酯萃取，依次用水和飽和食鹽水洗滌1次。無水硫酸 鈉干燥，蒸出乙酸乙酯后，快速柱層析分離(石油醚乙酸乙酯=8 1)，得目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)率 82%。NMR(400MHz, TMS, CDC13) :d 7. 08-7. 03 (m, 5H, Ph_H)，4. 80-4. 74 (m, 1H, _CH)， 4. 39-4. 35 (m, 1H, -CH2)，4. 31-4. 29 (m, 1H, -CH2)，2. 54-2. 41 (m, 2H, -CH2)，2. 34 (s, 3H，-CH3)，2. 30-2. 27 (m，2H，-CH2)，2. 03-2. 00 (m，2H，-CH2) ； 13C NMR(100MHz, CDC13) :194. 5, 178. 1,139. 8，136. 3，129. 4，126. 9,117. 2,81. 1,44. 6,36. 9,24. 1,21. 8,21. 1. ESI-MS 251. 1 [M+Na]+實施例9 2-甲基-3-乙?；?4-(4’ -甲氧苯基)_4，5_ 二氫呋喃0 -硝基對甲氧基苯乙烯(0. 2mol)36. 0g,乙酰丙酮(0. 4mol,2eq)40. 0g， K2C03 (0. 12mol，0. 6eq) 16. 6g，DMSO (200ml)，加入到 500ml 反應(yīng)瓶中，50°C攪拌反應(yīng) 5h 后，加 入稀鹽酸(lmol/L)至PH = 6。乙酸乙酯萃取，依次用水和飽和食鹽水洗滌1次。無水硫酸 鈉干燥，蒸出乙酸乙酯后，快速柱層析分離(石油醚乙酸乙酯=8 1)，得目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)率 93%。NMR(400MHz, TMS, CDC13) :d 7. 09(d,2H, J = 8. 4Hz, Ph_H)，6. 80 (d，2H，J = 8. 4Hz, Ph-H) ,4. 77 (t, 1H, J = 9. 8Hz，_CH)，4. 36 (q，1H，J = 5. 2Hz，_CH2)，4. 29 (q，1H， J = 5. 2Hz, -CH2), 3. 71(s，3H，_CH3)，2. 52-2. 47(m，2H，_CH2)，2. 31-2. 28 (m, 2H, _CH2)， 2. 06-2. 01 (m，2H，-CH2) ；13C NMR(100MHz, CDC13) : 194. 6，178. 1，158. 4，134. 9，128. 0， 117. 1，114. 0,81. 1,55. 2,44. 1,36. 8,24. 0,21. 8. ESI-MS :267. 1[M+Na] +實施例10 2-甲基-3-乙?；?4-(3，-氯苯基)_4，5_ 二氫呋喃。<formula>formula see original document page 9</formula><formula>formula see original document page 10</formula>硝基鄰氯苯乙烯(0. 2mol)36. 6g，乙酰丙酮(0. 4mol，2eq) 40. 0g， K2C03 (0. 12mol，0. 6eq) 16. 6g，DMSO (200ml)，加入到 500ml 反應(yīng)瓶中，50°C攪拌反應(yīng) 5h 后，加 入稀鹽酸(lmol/L)至PH = 6。乙酸乙酯萃取，依次用水和飽和食鹽水洗滌1次。無水硫酸 鈉干燥，蒸出乙酸乙酯后，快速柱層析分離(石油醚乙酸乙酯=8 1)，得目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)率 95%。NMR(400MHz, TMS, CDC13) :d 7. 23-7. 18 (m, 3H, Ph_H)，7. 10-7. 09 (m, 1H, Ph_H)， 4. 71-4. 66 (m, 1H, _CH)，4. 34 (t，1H, J = 5. 0Hz, _CH2)，4. 22-4. 19 (m, 1H, _CH2)，2. 34 (s， 3H, -CH3)，1. 97(s，3H，_CH3) ； 13C 匪R(100MHz，CDC13) :194. 0，169. 7，146. 0，134. 5，130. 1， 127. 2，125. 4，116. 1,78. 3，48. 5，29. 4，15. 0. ESI-MS :259. 1[M+Na] +實施例11 2-甲基-3-乙?；?4-(2，-溴苯基)_4，5_ 二氫呋喃硝基鄰溴苯乙烯(0. 2mol)45. 6g，乙酰丙酮(0. 4mol，2eq) 40. 0g， K2C03 (0. 12mol，0. 6eq) 16. 6g，DMSO (200ml)，加入到 500ml 反應(yīng)瓶中，50°C攪拌反應(yīng) 5h 后，加 入稀鹽酸(lmol/L)至PH = 6。乙酸乙酯萃取，依次用水和飽和食鹽水洗滌1次。無水硫酸 鈉干燥，蒸出乙酸乙酯后，快速柱層析分離(石油醚乙酸乙酯=8 1)，得目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)率 58%。NMR(400MHz, TMS, CDC13) :d 7. 63-7. 55 (m, 1H, Ph_H)，7. 33-7. 20 (m, 1H, Ph_H)， 7. 14-7. 08(m，2H，Ph_H)，4. 87 (q，1H，J = 4. 2Hz, -CH2) ,4. 79 (t, 1H, J = 9.8Hz，_CH)， 4. 14(q, 1H, J = 4. 6Hz, _CH2) 2. 37 (s，3H，_CH3)，1. 95 (s，3H，_CH3) ；13C NMR(100MHz, CDC13) :194. 6，170. 8，142. 4，132. 9，128. 7，128. 2，128. 1，123. 9,114. 3,77. 9,47. 4,29. 3， 15. 1. ESI-MS :303. 0[M+Na] +
權(quán)利要求
一種合成4-芳基-4，5-二氫呋喃類衍生物的方法，其特征在于以1，3-二羰基化合物與芳基取代的硝基乙烯為反應(yīng)原料，以二甲亞砜為反應(yīng)溶劑，以堿為催化劑，30-80℃反應(yīng)0.5-8h，得到4-芳基-4，5-二氫呋喃衍生物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種合成4-芳基-4，5-二氫呋喃類衍生物的方法，其特征在 于所述的芳基取代的硝基乙烯選自下列六個系列β-硝基苯乙烯類化合物及其衍生物，<formula>formula see original document page 2</formula>β“硝基吡啶乙烯類化合物及其衍生物，<formula>formula see original document page 2</formula>β-硝基呋喃乙烯類化合物及其衍生物，<formula>formula see original document page 2</formula>β-硝基噻吩乙烯類化合物及其衍生物，<formula>formula see original document page 2</formula>β“硝基吡咯乙烯類化合物及其衍生物，<formula>formula see original document page 2</formula>β -硝基N-甲基吡咯乙烯類化合物及其衍生物<formula>formula see original document page 2</formula>上述各種芳基取代的硝基乙烯類化合物中R1, R2, R3的選擇采取下列方案之一(1)當(dāng)R1 為 H，CH3, C2H5，C3H7, OCH3, OC2H5，F(xiàn), Cl, Br, I，NO2, CF3 時，R2 = R3 = H ；(2)當(dāng)R2 為 H，CH3, C2H5，C3H7, OCH3, OC2H5，F(xiàn), Cl, Br, I，NO2, CF3 時，R1 = R3 = H ；(3)當(dāng)R3 為 H，CH3, C2H5，C3H7, OCH3, OC2H5，F(xiàn), Cl, Br, I，NO2, CF3 時，R1 = R2 = H。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種合成4-芳基-4，5-二氫呋喃類衍生物的方法，其特征在 于所述1，3- 二羰基化合物選自乙酰丙酮或1，3-環(huán)己二酮。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種合成4-芳基-4，5-二氫呋喃類衍生物的方法，其特征在 于所述堿選自吡啶，氨水，三乙胺，乙二胺，三乙烯四胺等含氮類有機堿或碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸銫，氫氧化鋰，氫氧化鈉，氫氧化鉀，甲醇鈉，乙醇鈉，叔丁醇鈉等無機堿中的一種。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種合成4-芳基-4，5-二氫呋喃類衍生物的方法，其特征在 于所述堿與芳基取代的硝基乙烯類化合物的摩爾比大于等于0. 5。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種合成4-芳基-4，5-二氫呋喃類衍生物的方法，其特征在 于所述1，3_ 二羰基化合物與芳基取代的硝基乙烯類化合物的摩爾比大于等于1。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種在堿催化下合成4-芳基-4，5-二氫呋喃類衍生物的方法。該方法采用芳基取代的硝基乙烯與1，3-二羰基化合物為原料，以二甲亞砜為溶劑，在堿的催化下30-80℃反應(yīng)0.5-8h，一鍋法直接得到4-芳基-4，5-二氫呋喃衍生物。
文檔編號C07D307/79GK101824010SQ20101016024
公開日2010年9月8日 申請日期2010年4月30日 優(yōu)先權(quán)日2010年4月30日
發(fā)明者余孝其, 吳明雨, 李坤, 王娜 申請人:四川大學(xué)