粒劑、散 劑、微丸、滴丸、栓劑、膜劑、貼片、氣（粉)霧劑、噴霧劑等;半固體劑型可以是軟膏劑、凝膠 劑、糊劑等。
[0031] 本發(fā)明化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽可以制成普通制劑、也制成是緩釋制劑、控 釋制劑、祀向制劑及各種微粒給藥系統(tǒng)。
[0032] 為了將本發(fā)明化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽制成片劑，可以廣泛使用本領(lǐng)域公知 的各種賦形劑，包括稀釋劑、黏合劑、潤(rùn)濕劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、助流劑。稀釋劑可以是淀粉、 糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纖維素、硫酸鈣、磷酸氫鈣、碳酸鈣 等;濕潤(rùn)劑可以是水、乙醇、異丙醇等;粘合劑可以是淀粉漿、糊精、糖漿、蜂蜜、葡萄糖溶液、 微晶纖維素、阿拉伯膠衆(zhòng)、明膠衆(zhòng)、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、輕丙基甲基纖維素、乙基 纖維素、丙烯酸樹脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解劑可以是干淀粉、微晶纖 維素、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、碳 酸氫鈉與枸櫞酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸鈉等;潤(rùn)滑劑和助流劑可以是 滑石粉、二氧化硅、硬脂酸鹽、酒石酸、液體石蠟、聚乙二醇等。
[0033] 還可以將片劑進(jìn)一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、腸溶包衣片，或雙 層片和多層片。
[0034] 為了將給藥單元制成膠囊劑，可以將有效成分本發(fā)明化合物及其藥學(xué)上可接受的 鹽與稀釋劑、助流劑混合，將混合物直接置于硬膠囊或軟膠囊中。也可將有效成分本發(fā)明化 合物及其藥學(xué)上可接受的鹽先與稀釋劑、黏合劑、崩解劑制成顆?；蛭⑼?，再置于硬膠囊或 軟膠囊中。用于制備本發(fā)明化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽片劑的各稀釋劑、黏合劑、潤(rùn)濕 劑、崩解劑、助流劑品種也可用于制備本發(fā)明化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽的膠囊劑。
[0035] 為將本發(fā)明化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽制成注射劑，可以用水、乙醇、異丙醇、 丙二醇或它們的混合物作溶劑并加入適量本領(lǐng)域常用的增溶劑、助溶劑、PH調(diào)劑劑、滲透壓 調(diào)節(jié)劑。增溶劑或助溶劑可以是泊洛沙姆、卵磷脂、羥丙基-β_環(huán)糊精等;PH調(diào)劑劑可以是磷 酸鹽、醋酸鹽、鹽酸、氫氧化鈉等;滲透壓調(diào)節(jié)劑可以是氯化鈉、甘露醇、葡萄糖、磷酸鹽、醋 酸鹽等。如制備凍干粉針劑，還可加入甘露醇、葡萄糖等作為支撐劑。
[0036] 此外，如需要，也可以向藥物制劑中添加著色劑、防腐劑、香料、矯味劑或其它添加 劑。
[0037] 為達(dá)到用藥目的，增強(qiáng)治療效果，本發(fā)明的藥物或藥物組合物可用任何公知的給 藥方法給藥。
[0038] 本發(fā)明技術(shù)方案的第四方面是提供本發(fā)明第一方面所述7,8_二氫-2H-呋喃并[3， 2-h]色滿-6(3H)_酮衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽以及第三方面所述藥物組合物在制備流 感病毒神經(jīng)氨酸酶抑制劑方面的應(yīng)用。
[0039]有益技術(shù)效果：
[0040] 本發(fā)明的7,8_二氫-2H-呋喃并[3,2-h]色滿-6(3H)_酮衍生物是一類新結(jié)構(gòu)類型 的具有流感病毒神經(jīng)氨酸酶抑制活性的化合物。
【具體實(shí)施方式】
[0041] 以下實(shí)施例旨在說(shuō)明本發(fā)明而不是對(duì)本發(fā)明的進(jìn)一步限定。
[0042] 實(shí)施例1
[0043 ] 2，2-二甲基-7，8-二氫-2H-呋喃并[3，2-h ]色滿-6 (3H)-酮的制備
[0045] (I )3-( (2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)氧基)丙腈的制備
[0046] 8 · 2g (50mmol)咲喃酸，26 · 5g (500mmol)丙稀臆，0 · 7g (5mmo 1)碳酸鐘，0 · 37g (5mmo 1)叔丁醇，氮?dú)獗Ｗo(hù)。升溫至回流，反應(yīng)48h。停止加熱后，加入0.46g (4mmo 1) 85 %磷酸 淬滅反應(yīng)。減壓蒸餾回收丙烯腈14.27g，加入二氯甲烷溶解攪拌，抽濾后取濾液。用50mL濃 度為2mol/L的氫氧化鈉溶液和3mL DMSO混合溶液洗滌兩次，50mL二氯甲燒再反萃一次。飽 和食鹽水洗兩次。無(wú)水硫酸鈉干燥后，減壓蒸餾去除二氯甲烷，得到白色晶體3-((2,2_二甲 基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基）氧基）丙腈。收率75.1%，1114.56~58°(3。 111匪1?(40(^他， DMS0)S:1.42(s，6H，2XCH3)，2.97(t，J = 6.0Hz，2H，CNCH2)，3.00(s，2H，CH2)，4.15(s，2H， 0CH2)，6.71~6.84(m，3H，C 6H3)。
[0047] (2)3_( (2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基)氧基)丙酸的制備
[0048] 4 · 34g( 20mmol)3-( (2，2-二甲基-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)氧基）丙腈，30mL濃鹽 酸，回流2h。停止反應(yīng)后，將混合液倒入IOOmL冰水中，靜置，抽濾，將濾餅溶于200mL5%的碳 酸氫鈉溶液中，二氯甲烷洗滌3次，用5%的碳酸氫鈉溶液反萃取一次，用18%的鹽酸將pH值 調(diào)到中性，將析出的固體抽濾，干燥，得到橘紅色固體3-((2,2_二甲基_2,3_二氫苯并呋喃- 7-基)氧基)丙酸，收率80.0%。
[0049 ] (3) 2，2-二甲基-7，8-二氫-2H-呋喃并[3，2-h ]色滿-6 (3H)-酮的制備
[0050] 30mL多聚磷酸，攪拌升溫至60°C，加入4.72g( 20mmol)3-( (2，2-二甲基-2，3-二氫 苯并呋喃-7-基)氧基)丙酸，反應(yīng)1.5h。停止反應(yīng)后，將反應(yīng)溫度降至10°C以下，加入IOOmL 冰水至反應(yīng)體系中繼續(xù)攪拌〇.5h。用150mL乙酸乙酯萃取，再用200mL2mol/L氫氧化鈉洗滌。 減壓蒸餾除去乙酸乙酯，柱層析[V?麵:Vzari旨=2:1]得黃綠色固體。收率36.5%，m.p. 138~ HO0Co1H NMR(400M Hz ,CDC13)5 ： 1.54(s ,6H,2 XCH3),2.82(t, J = 6.4Hz,2H,C0CH2),3.07 (s，2H，CH2)，4.60(t，J = 6.4Hz，2H，0CH2)，6.82(d，J = 7.9Hz，lH，C6H2)，7.43(d，J = 7.9Hz， IH，C6H2 )。
[0051 ] 實(shí)施例2
[0052] 7-(3-羥基亞芐基)-2,2-二甲基-7,8-二氫-2H-呋喃并[3,2-11]色滿-6(3!〇-酮的 制備
[0054]將1.5mmol 2,2-二甲基-7,8-二氫-2!1-呋喃并[3,2-11]色滿-6(3!〇-酮、1.55111111〇1 4-羥基苯甲醛加入到IOOmL三口瓶中，然后加入8mL 85 %磷酸，磁力攪拌升溫至80°C。TLC監(jiān) 測(cè)原料反應(yīng)完全后，停止加熱，待反應(yīng)混合物冷卻后，加入適量冰水?dāng)嚢钄?shù)分鐘，用適量乙 酸乙酯萃取粗產(chǎn)物，飽和碳酸氫鈉洗滌有機(jī)層，飽和食鹽水洗，干燥，脫溶，乙醇重結(jié)晶得到 棕黃色固體，收率63.9%，m.p.204~207°(3</Η NMR(400MHz，DMS0)S:1.45(s，6H，2XCH3)， 3.09(s，2H，CH2)，5.37(s，2H，0CH2)，6.80~6.90(m，3H，C6H4)，6.97(d，J = 8.0Hz，lH，C6H2)， 7.28~7.34(m，lH，C6H4)，7.39(d，J = 8.0Hz，lH，C6H2)，7.65(s，lH，=CH)，9.74(s，lH，0H); 13CMMR(100MHz，DMS0)S:28.06,42.96,67.60,88.88，116.75，117.12，118.84，119.21， 121.49,122.00,130.34,130.98,135.23,136.10,137.11，145.60,146.44,157.41，181.53。
[0055] 實(shí)施例3
[0056] 7-(4-羥基亞芐基)-2,2-二甲基-7,8-二氫-2H-呋喃并[3,2-h]色滿-6(3H)_酮的 制備
[0058] 按例2方法，反應(yīng)12h，粗品經(jīng)柱層析[V石油釀:V乙酸乙醋=2 : 1 ]得到黃色固體，收率 57.1%，m.p.203~205°(3</Η NMR(400MHz，DMS0)S:1.44(s，6H，2XCH3)，3.08(s，2H，CH2)， 5.39(s，2H，0CH 2)，6.89(d，J = 8.0Hz，2H，C6H4)，6.95(d，J = 7.8Hz，lH，C6H2)，7.33(d，J = 8.0Hz，2H，C6H4)，7.36(d，J = 7.8Hz，lH，C6H2)，7.66(s，lH，=CH)，10.14(s，lH，0H); 13C NMR (100MHz,DMS0)5：28.07,42.93,67.79,88.79,116.03,118.68,119.12,122.15,125.15, 128.02,133.03,135.76,137.35,145.39,146.39,159.19,181.41。
[0059] 實(shí)施例4
[0060] 7-(3,4-二羥基亞芐基)-2,2-二甲基-7,8-二氫-2!1-呋喃并[3,2-11]色滿-6(3!1)-酮的制備
[0062] 按例2方法，反應(yīng)I Ih，乙醇重結(jié)晶得到黃色固體，收率44 · 8 %，m · p · 214~216°C。1H NMR(400MHz，DMS0)S:1.44(s，6H，2XCH3)，3.07(s，2H，CH2)，5.38(s，2H，0CH2)，6.75~6.90 (m，3H，C6H3)，6.94(d，J = 7.8Hz，lH，C6H2)，7.35(d，J = 7.8Hz，lH，C6H2)，7.57(s，lH，=C