一類以(1s,2s)-1,2-環(huán)己二胺為隔離基、以異斯特維醇為手性臂的分子鉗化合物及其制 ...的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一類以（1S，2S)-1，2-環(huán)己二胺為隔離基、以異斯特維醇為手性臂的 分子鉗化合物及其在手性分子識別領(lǐng)域的應(yīng)用，屬于手性識別分離領(lǐng)域。 (二）
【背景技術(shù)】
[0002] 分子識別是生物體系的基本特征，并在生命活動中起重要作用。當(dāng)一對手性對映 異構(gòu)體進入生命體后，兩個對映異構(gòu)體常常會表現(xiàn)出截然不同的生物活性，所以對手性物 質(zhì)的對映異構(gòu)體進行手性識別分離是非常有意義的。異斯特維醇分子骨架具有剛性的疏水 外壁、凹面的結(jié)構(gòu)和固有的不對稱性，A環(huán)上的羧基和D環(huán)上的酮羰基分別位于分子的兩端 和內(nèi)側(cè)，是構(gòu)筑手性識別受體分子的理想結(jié)構(gòu)單元，利用異斯特維醇分子骨架結(jié)構(gòu)的不對 稱性，研究開發(fā)新型具有手性識別能力的超分子化合物，在功能材料、醫(yī)藥、生化等領(lǐng)域具 有廣闊的應(yīng)用前景。 (三）

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明目的在于提供一類新的具有手性分子識別功能的化合物一以 (1S，2S)_1，2-環(huán)己二胺為隔離基、以異斯特維醇為手性臂的分子鉗化合物及其制備方法， 以及其在手性識別分離中的應(yīng)用。
[0004] 發(fā)明采用的技術(shù)方案是：
[0005] -類以（1S，2S)_1，2-環(huán)己二胺為隔離基、以異斯特維醇為手性臂的分子鉗化合 物，所述分子鉗化合物如式（I)、式（II)或式（III)所示：
[0006]
[0007] 本發(fā)明還提供了所述分子鉗化合物的制備方法，所述方法包括以下步驟：
[0008] (1)式（IV)所示的甜菊糖苷溶于質(zhì)量分?jǐn)?shù)10~20%的硫酸溶液中，攪拌下于 75~80°C下反應(yīng)5~6h，停止反應(yīng)冷卻至室溫，抽濾，得到的黃色固體用丙酮重結(jié)晶，制得 式（V)所示化合物；將式（V)所示化合物溶于二氯亞砜，70~75°C條件下反應(yīng)1. 5~3h， 減壓蒸餾除去多余的二氯亞砜，得褐色固體，褐色固體用正己烷重結(jié)晶，制得式（VI)所示 化合物；
[0009]
[0010] 式（IV)中，Glu為葡萄糖基的縮寫
[0011] 所述步驟（1)中，所述質(zhì)量分?jǐn)?shù)1〇~20%的硫酸溶液的用量相對于式（IV)所示 的甜菊糖苷過量，一般質(zhì)量分?jǐn)?shù)10~20%的硫酸溶液的體積用量以式（IV)所示的甜菊糖 苷的質(zhì)量計為30~100mL/g ;
[0012] 所述二氯亞砜的體積用量通常以式（V)所示化合物的質(zhì)量計為1~3mL/g。
[0013] ⑵式（VI)所示化合物與碳酸鉀加入無水二氯甲烷中，得到反應(yīng)原料液A，式 (VII)所示的（is，2S)-1，2-環(huán)己二胺溶于無水二氯甲烷中，在0~5°C溫度下滴加到上述 反應(yīng)原料液A中，滴加完畢后在室溫下反應(yīng)1. 5_3h，反應(yīng)完成后所得反應(yīng)液a經(jīng)后處理制得 式（ΠΙ)所示化合物；
[0014] 所述（1S，2S)-1，2-環(huán)己二胺、碳酸鉀、式（VI)所示化合物的物質(zhì)的量之比為1 : 2. 5 ~3 :2· 5 ~3 ;
[0015] 所述步驟（2)中無水二氯乙烷總的體積用量通常以式（VI)所示化合物的質(zhì)量計 為 10 ~30mL/g。
[0016] 所述反應(yīng)液a后處理方法為：反應(yīng)液a抽濾得濾液，濾餅用二氯甲烷洗滌，所得洗 滌液與濾液合并，得有機層，經(jīng)柱層析分離，以石油醚、丙酮體積比8:1的混合液為洗脫劑， 所得洗脫液蒸除溶劑，制得式（III)所示化合物。
[0017] (3)式（III)所示化合物溶于乙醇，加入過量NaBH4，在室溫條件下反應(yīng)2~3h，所 得反應(yīng)液b經(jīng)后處理制得式（II)所示化合物；
[0018] 所述NaBHj^用量相對于式（III)所示化合物過量，通常式（III)所示化合物、 NaBH4的物質(zhì)的量之比為1 :5~10 ;
[0019] 所述乙醇的體積用量通常以式（III)所示化合物的質(zhì)量計為20~60mL/g。
[0020] 所述反應(yīng)液b后處理方法為：向反應(yīng)液b中加入水，以CH2C12萃取，萃取液用飽和 食鹽水洗滌，得有機層，有機層再用水洗、干燥，蒸除溶劑得白色固體，白色固體用丙酮重結(jié) 晶，制得式（II)所示化合物。
[0021] (4)將金屬鈉加入無水乙醇中，反應(yīng)完全后，加入式（III)所示化合物，攪拌5~ 10分鐘后加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)37%甲醛水溶液，并于40~45°C反應(yīng)10~12個小時，反應(yīng)完全 后，所得反應(yīng)液c經(jīng)后處理制得式（I)所示化合物。
[0022] 所述金屬鈉與過量的無水乙醇反應(yīng)生成乙醇鈉，剩余未反應(yīng)的過量乙醇作為反應(yīng) 溶劑，通常無水乙醇的體積用量以金屬鈉的質(zhì)量計為30~100mL/g ;
[0023] 所述反應(yīng)液c后處理方法為：反應(yīng)液c冷卻至室溫，用稀鹽酸調(diào)節(jié)pH值至中性，有 大量白色固體析出，抽濾，濾餅為粗產(chǎn)品，濾餅用甲醇重結(jié)晶，制得式（I)所示化合物。
[0024] 所述稀鹽酸通常為質(zhì)量分?jǐn)?shù)10~15%的鹽酸；
[0025] 所述式（III)所示化合物、金屬鈉、甲醛中HCH0的物質(zhì)的量之比為1 :20~50 : 5 ~10 ;
[0026] 所述反應(yīng)的化學(xué)式如下：
[0028] 本發(fā)明提供的（1S，2S)_1，2-環(huán)己二胺為隔離基，異斯特維醇為手性臂的分子鉗 化合物可作為受體用于識別手性分子客體，所述的手性分子客體包括手性氨類化合物或手 性羥基化合物；具體的，可用于識別D/L-苯丙氨酸甲酯鹽酸鹽。
[0029] 本發(fā)明實驗結(jié)果表明，化合物III、II、I均表現(xiàn)為與L-苯丙氨酸甲酯鹽酸鹽的結(jié) 合常數(shù)小于該化合物與D-苯丙氨酸甲酯鹽酸鹽的結(jié)合常數(shù)，可利用這種結(jié)合常數(shù)的差異， 利用化合物III、II、I將D，L-苯丙氨酸甲酯鹽酸鹽二者的混合物分離開來。因此合成的 分子鉗對D/L-苯丙氨酸甲酯鹽酸鹽具有手性識別性能，可用于手性識別分離。
[0030] 本發(fā)明所述分子鉗化合物作為受體在識別手性分子客體方面的具有一定的應(yīng)用 前景，其中所述的分子客體包括手性氨類化合物及手性羥基化合物。本發(fā)明所提出的以 (1S，2S)-1，2-環(huán)己二胺為隔離基、以異斯特維醇為手性臂的分子鉗化合物具有原料易得、 結(jié)構(gòu)可調(diào)整、制備簡潔等優(yōu)點，可以在手性分子識別體系中作為受體，有望在手性識別分離 領(lǐng)域得到應(yīng)用。 (四）【具體實施方式】
[0031] 下面結(jié)合具體實施例對本發(fā)明進行進一步描述，但本發(fā)明的保護范圍并不僅限于 此：
[0032] 實施例1 :化合物（V)的制備
[0033] 甜菊糖苷（IV) 10g置于1000mL的圓底燒瓶中，緩慢加入10wt %的稀硫酸溶 液600mL，磁力攪拌，油浴75°C。反應(yīng)lh后，有少量黃色絮狀固體產(chǎn)生，繼續(xù)反應(yīng)4h， 停止反應(yīng)冷卻至室溫。將抽濾所得到的黃色固體轉(zhuǎn)移至100mL的單口燒瓶中用丙酮重 結(jié)晶，冷卻放置，有白色晶體緩慢析出，即化合物（V)。產(chǎn)率：65. 1%，熔點：263-264°C。 匪R(500MHz，CDC13) δ (ppm) :2.64(dd，J = 18.6,3.8Hz，lH，15-Ha)，2.17(d，J = 13. 4Hz，1H，3-Heq)，1. 89-1. 79 (m，3H，6-Heq，2-Hax，15-HP)，1. 74-1. 66 (m，3H，1-Heq， n-Heq，7-Heq)，1.53(dd，J = 11.5,2.8Hz，lH，14-Heq)，1.50(dd，J = 13·2,4·1Ηz，1Η， 7-Hax), 1. 26 (s, 3H, 18-CH3), 0. 98 (s, 3H, 17-CH3), 0. 79 (s, 3H, 2〇-CH3). IR v?； (cm : 3466, 2 943, 2847, 2678, 1736, 1694, 1473, 1405, 1372, 1320, 1270, 1177, 982, 773.
[0034] 實施例2 :化合物（VI)的制備
[0035] 稱取化合物（V) (6. 29mmol，2. Og)于50ml圓底燒瓶，向其中加入2ml二氯亞砜， 70°C條件下反應(yīng)1.5h，減壓蒸餾蒸出多余的二氯亞砜，得褐色固體，向褐色固體中加入 45ml的正己烷，回流10分鐘，趁熱抽濾得液體，靜置重結(jié)晶，得黃色固體即化合物（VI)，產(chǎn) 率 44. 5%。
[0036] 實施例3 :N，N'-二（ent-16-羰基貝殼杉烷-19-酰基）-(13,23)-1，2-環(huán)己二胺 (III)
[0037] 稱?。↖S, 2S) -1，2-環(huán)己二胺（0· 124g，1. 09mmol)溶于 5ml 無水二氯甲烷中， 在冰浴條件下滴加到含有化合物（VI)(0. 94g，2. 8mmol)和碳酸鉀（0. 4g，2. 9mmol)10ml 的無水二氯甲烷中，20分鐘滴加完畢，轉(zhuǎn)移至室溫反應(yīng)1.5-3h，反應(yīng)完成后抽濾得濾 液，固體用二氯甲烷洗滌，合并濾液和洗滌液得有機層，用柱層析分離，以石油醚：丙 酮體積比=8:1的洗脫劑洗滌，所得洗脫液蒸除溶劑得白色固體0. 431g，收率55. 4 %。mp: 18 卜 183 °C · 匪R (500MHz，CDC13) δ (ppm) : 5. 96 (d，J = 6Hz，2H，-⑶NH-)， 3.61(q，2H，CH-N)，2.64(dd，J = 18.5,3.6Hz，2H，15-Ha)，2.15(d，J = 13·3Ηζ，2Η， 3-Heq)，1.91(d，J = 13.4Hz，2H，6-Heq) ,1.82 (d，J = 18.5Hz，2H，15-HP) ,1.73 (d，J = 12. 3Hz，2H，1-Heq)，1. 23(d，J = 5. lHz，2H，ll-Hax)，1. 20(d，J = 3. 7Hz，2H，9-H)，1. 09(s，6H ，18-CH3)，0· 99 (s，6H，17-CH3)，0· 95 (dd