一種4,4-二氟環(huán)己基甲酸的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種4, 4-二氟環(huán)己基甲酸的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 飽和六元環(huán)結(jié)構(gòu)是新藥研發(fā)中很重要的中間體，在許多藥物中都含有該類(lèi)結(jié) 構(gòu)。而由于氟原子的獨(dú)特性，引入有機(jī)分子中能給分子活性及其藥物學(xué)性質(zhì)帶來(lái)戲劇性 的改變，尤其是在開(kāi)發(fā)具安全性，選擇性藥物分子方面有著明顯的優(yōu)勢(shì)。在這其中，已上 市的藥物馬拉維若（Maraviroc)就是其中的一個(gè)，在該藥物分子中含有關(guān)鍵中間體一含 氟飽和六元環(huán)結(jié)構(gòu)片段4, 4-二氟環(huán)己基甲酸片段新藥研發(fā)中間體（David A.Price et al, Tetrahedron Letters 46(2005)5005 - 5007);另外，近些年原來(lái)越多的新藥研發(fā)化合 物中，含有此片段，如專(zhuān)利 W02005/121145、W02006/1752、W02006/67582、US2008/280877、 W02009/35568、 US2009/209578、 W02010/09371、 W02010/79413、 W02011/11652、 W02012/025857、US2013/183269、W02013/142269、W02013/13188、US2014/121243、 US2014/275080等。因而預(yù)計(jì)此新藥研發(fā)中間體在未來(lái)的需求量將會(huì)急劇增大，目前也報(bào)道 公開(kāi)了制備此研發(fā)中間體的一些方法，目前此片段合成工藝，主要有以下幾種路線(xiàn)；
[0003] 1、輝瑞公司的 David A. Price 等人（Tetrahedron Lett. 2005, 46, 5005)報(bào)道， 以4-羰基-環(huán)己基甲酸乙酯為起始原料，在零度下，二氯甲烷作溶劑，以二乙胺基三氟 化硫（DAST)作為氟化試劑可得到二氟產(chǎn)物（4, 4-二氟環(huán)己基甲酸乙酯）和烯氟副產(chǎn)物 (4-氟-3-烯環(huán)己基甲酸乙酯）混合物。此混合物難以提純，他們給出的用四氧化鋨（OsO4) 作為氧化劑對(duì)烯氟副產(chǎn)物進(jìn)行選擇性氧化，所得產(chǎn)物3-羥基-4-羰基-環(huán)己基甲酸乙酯能 與4, 4-二氟環(huán)己基甲酸乙酯進(jìn)行分離。所得分離產(chǎn)物4, 4-二氟環(huán)己基甲酸乙酯經(jīng)水解可 得關(guān)鍵中間體4, 4-二氟環(huán)己基甲酸，三步反應(yīng)總收率為48% (Scheme 1)。
[0005] 此方法后處理純化用到有毒性較大的四氧化鋨，使得此合成路線(xiàn)的成本較高、污 染較大。
[0006] 2、專(zhuān)利（EP1985603)報(bào)道，以同樣的起始原料4-羰基-環(huán)己基甲酸乙酯出發(fā)，以 五氯化磷作為氯代試劑，可得到二氯代和烯基氯產(chǎn)物，二者收率大致分別為22%和41 %;此 混合物以無(wú)水氟化氫作為氟代試劑，可得到4, 4-二氟環(huán)己基甲酸乙酯，但其收率低于15 % (Scheme 2)〇
[0007]
[0008] 此方法不僅收率低，而且所用氟化試劑為無(wú)水氟化氫，并且以無(wú)水氟化氫作為溶 劑，對(duì)生產(chǎn)儀器的要求極其苛刻，而過(guò)量的氟化氫對(duì)環(huán)境會(huì)造成污染，目前對(duì)含氟離子較多 的污水處理還是個(gè)挑戰(zhàn)，故工業(yè)生產(chǎn)成本高。
[0009] 3、專(zhuān)利（W0200514519)報(bào)道，同樣以4-羰基-環(huán)己基甲酸乙酯作為起始原料，在 醋酸鈉和鹽酸羥胺存在下，生成4-乙氧羰基-環(huán)己酮肟，隨后在氟化試劑氟化氫吡啶存在 下，可得到4, 4-二氟環(huán)己基甲酸乙酯化合物（Scheme 3)。此方法收率較好，但所用氟化試 劑為氟化氫吡啶和70%氫氟酸，在工業(yè)生產(chǎn)中對(duì)儀器等的要求較高，工業(yè)生產(chǎn)成本較高。而 且同樣遇到過(guò)量HF導(dǎo)致的污水處理困難。
[0010]
[0011] 4、專(zhuān)利（EP1985603)報(bào)道，同樣以4-羰基-環(huán)己基甲酸乙酯作為起始原料，在三 氟乙酸酐存在下，在室溫下反應(yīng)7天可得到50-60%的收率的4, 4-三氟乙酰氧基環(huán)己基甲 酸乙酯；在55°C下反應(yīng)2天可得到大于80%的收率。所得4, 4-三氟乙酰氧基環(huán)己基甲酸 乙酯在氟化氫作為氟代試劑下，可得到62%收率的4, 4-二氟環(huán)己基甲酸乙酯（Scheme 4)。
[0013] 此方法，第一步的反應(yīng)時(shí)間較長(zhǎng)，對(duì)能源的消耗太大，而第二步反應(yīng)用無(wú)水氟化氫 作為氟化試劑和反應(yīng)溶劑，與專(zhuān)利（EP1985603)存在相同問(wèn)題，對(duì)生產(chǎn)儀器等的要求太高， 同樣存在著過(guò)量HF導(dǎo)致的污水處理困難，而存在成本和技術(shù)上的問(wèn)題。
[0014] 5、專(zhuān)利（CN102531898A)報(bào)道，同樣以4-羰基-環(huán)己基甲酸乙酯作為起始原料， 在高壓釜中，無(wú)水氟化氫作溶劑，0~80°C下，與SF4反應(yīng)0. 5-24小時(shí)可得到二氟產(chǎn)品，再 進(jìn)一步進(jìn)行精餾純化以約70 %產(chǎn)率得到二氟化產(chǎn)品（4, 4-二氟環(huán)己基甲酸乙酯）（Scheme 5) 〇
[0015]
[0016] 比較上述工藝1到工藝5,均存在難以分離的4-氟-3-烯環(huán)己基甲酸及其酯類(lèi)衍 生物。除工藝1外，均用到氟化氫作為氟化試劑同時(shí)兼作溶劑（工藝2的產(chǎn)率甚至很差， 15% )。過(guò)多的氟化氫經(jīng)后處理產(chǎn)生的大量氟離子對(duì)污水處理造成很大的困擾。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0017] 本發(fā)明的目的是提供一種改進(jìn)的4, 4-二氟環(huán)己基甲酸的制備及純化工藝，該改 進(jìn)的4, 4-二氟環(huán)己基甲酸的制備及純化工藝主要是針對(duì)輝瑞公司的David A. Price等 人（Tetrahedron Lett. 2005,46,5005)報(bào)道工藝進(jìn)行后處理的改進(jìn)，改變氧化和酯水解兩 步反應(yīng)次序，通過(guò)使用廉價(jià)易得的氧化劑雙氧水加醋酸或過(guò)氧醋酸取代有毒的四氧化鋨氧 化劑，且科學(xué)的利用所得產(chǎn)物（4, 4-二氟環(huán)己基甲酸）和烯氟副產(chǎn)物的氧化水解物（4-羰 基-3-羥基環(huán)己基甲酸）在食鹽水中的溶解度不同，直接在反應(yīng)后處理過(guò)程中加入飽和食 鹽水析出產(chǎn)品而達(dá)到純化分離的效果，與輝瑞公司的David A. Price等人（Tetrahedron Lett. 2005, 46, 5005)報(bào)道工藝在4, 4-二氟環(huán)己基甲酸乙酯階段進(jìn)行純化分離的工藝比 較，具有反應(yīng)條件溫和，便于操作，成本較低，產(chǎn)率好，對(duì)環(huán)境友好，更適于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0018] 為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的，本發(fā)明的技術(shù)方案是：
[0019] 一種式（I)所示化合物4, 4-二氟環(huán)己基甲酸的制備方法，
[0020]
[0021] 其特征在于，該方法包括以下反應(yīng)式所示步驟：
[0022]
[0023] 在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，所述環(huán)氧化水解步驟具體是：式（I)和式（II)所 示混合物，在氧化劑存在下，〇°C至50°C下反應(yīng)后得到式（I)所示的化合物和式（III)所示 的化合物的混合物。
[0024] 在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，所述飽和食鹽水析出產(chǎn)品步驟具體是：式（I)所 示的化合物和式（III)所示的化合物的混合物降至室溫加飽和食鹽水析出純的式（I)所示 化合物。
[0025] 在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，所述氧化劑為雙氧水和醋酸的混合物或過(guò)氧醋 酸。
[0026] 本發(fā)明用過(guò)氧化試劑，來(lái)去除反應(yīng)過(guò)程中的烯氟副產(chǎn)物，反應(yīng)條件溫和，后處理 及純化操作方便，收率高，對(duì)環(huán)境綠色環(huán)保，適宜于工業(yè)化放大生產(chǎn)。本發(fā)明從相同的原 料IV出發(fā)，三步反應(yīng)總收率為64%，高于輝瑞公司的David A. Price等人（Tetrahedron Lett. 2005, 46, 5005)報(bào)道工藝的三步反應(yīng)總收率（48% )。
【具體實(shí)施方式】
[0027] 本發(fā)明提供了制備式（I)所示化合物制備和純化工藝路線(xiàn)。在此描述本發(fā)明的化 合物工藝的制備過(guò)程。
[0028] 以下結(jié)合具體實(shí)施例，進(jìn)一步闡明本發(fā)明。應(yīng)理解，這些實(shí)施例僅用于說(shuō)明本發(fā)明 而不用于限制本發(fā)明的范圍。下列實(shí)施例中未注明具體條件的實(shí)驗(yàn)方法，通常按照常規(guī)條 件，或按照制造廠商所建議的條件。比例和百分比基于重量，除非特別說(shuō)明。
[0029] 實(shí)施例1:制備4, 4-二氟環(huán)己酸乙酯（V)和4-氟-3-烯環(huán)己酸乙酯（VI)
[0030]
[0031] 二乙胺基三氟化硫（DAST，2. OKg，I. 06eq)氮?dú)獗Ｗo(hù)下，冷卻至-KTC~5°C，4_羰 基環(huán)己酸乙酯（IV) (2. 0kg，11. 76mol)滴加到冷卻的二乙胺基三氟化硫氟代試劑中，完畢， 自然升至室溫?cái)嚢?4小時(shí)，所得4, 4-二氟環(huán)己酸乙酯（V)和4-氟-3-烯環(huán)己酸乙酯（VI) 混合反應(yīng)液直接進(jìn)行下步操作。
[0032] 實(shí)施例2:制備4, 4-二氟環(huán)己基甲酸⑴和4-氟-3-環(huán)己烯基甲酸（II)
[0033]
[0034] 上述所得4, 4-二氟環(huán)己基甲酸乙酯（V)和4-氟-3-環(huán)己烯基甲酸乙酯（VI)混 合反應(yīng)液分批倒入攪拌的〇-5°C的乙醇（4. 0L)中，隨后反應(yīng)體系中加入4Kg碎冰和1.0 L的 四氫呋喃，隨后用氫氧化鈉調(diào)反應(yīng)體系的PH= 11，在此過(guò)程中控制反應(yīng)溫度低于60°C,完 畢室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。所得物直接濃縮除去有機(jī)溶劑，水相用濃鹽酸調(diào)PH = 4~5,乙酸乙酯 (3X2. 0L)萃取，所得萃取液直接濃縮得4, 4-二氟環(huán)己基甲酸（I)和4-氟-3-環(huán)己烯基甲 酸（II)混合物，直接進(jìn)行下步操作。
[0035] 實(shí)施例3:制備4, 4-二氟環(huán)己基甲酸（I)
[0036]
[0037] 上步所得4, 4-二氟環(huán)己基甲酸⑴和4-氟-3-環(huán)己烯基甲酸（II)混合物，用醋 酸（3. 0L)溶解，小心滴加雙氧水（30wt. %水溶液，3. 0L)，室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，隨后反應(yīng)液加熱 至50°C反應(yīng)2小時(shí)，降溫至室溫。反應(yīng)液在快速攪拌下，向其中滴加5. OL的飽和食鹽水。析 出的固體過(guò)濾，水洗，用1.0 L的石油醚漂洗，干燥得4, 4-二氟環(huán)己基甲酸（I)純品I. 23kg， 從原料（IV)開(kāi)始，三步反應(yīng)總產(chǎn)率64%。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種式（I)所示化合物4, 4-二氟環(huán)己基甲酸的制備方法，其特征在于，該方法包括以下反應(yīng)式所示步驟：2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的4, 4-二氟環(huán)己基甲酸的制備方法，其特征在于，所述環(huán)氧化 水解步驟具體是：式（I)和式（II)所示混合物，在氧化劑存在下，〇°C至50°C下反應(yīng)后得到 式（I)所示的化合物和式（III)所示的化合物的混合物。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的4, 4-二氟環(huán)己基甲酸的制備方法，其特征在于，所述飽和食 鹽水析出產(chǎn)品步驟具體是：式（I)所示的化合物和式（III)所示的化合物的混合物降至室 溫加飽和食鹽水析出純的式（I)所示化合物。4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的4, 4-二氟環(huán)己基甲酸的制備方法，其特征在于，所述氧化劑 為雙氧水和醋酸的混合物或過(guò)氧醋酸。
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及一種式(I)所示化合物4,4-二氟環(huán)己基甲酸的制備及純化工藝其特征在于，該方法包括以下反應(yīng)式所示步驟：本處理方法具有容易操作，有助于4,4-二氟環(huán)己基甲酸的工業(yè)化生產(chǎn)，更具有綠色環(huán)保的特點(diǎn)。
【IPC分類(lèi)】C07C51/373, C07C51/363, C07C61/15
【公開(kāi)號(hào)】CN105061188
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510489649
【發(fā)明人】盧壽福, 于新民, 張會(huì)利, 盧藝, 楊進(jìn)
【申請(qǐng)人】艾琪康醫(yī)藥科技（上海）有限公司
【公開(kāi)日】2015年11月18日
【申請(qǐng)日】2015年8月11日