一種藥物中間體苯并噻唑類化合物的合成方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明設及一種嚷挫類化合物的合成方法，更具體地設及一種可用作藥物中間體 的苯并嚷挫類化合物的合成方法，屬于醫(yī)藥中間體合成領域。
【背景技術】
[0002] 在有機化學尤其是藥物化學領域中，苯并嚷挫類化合物是一種重要的嚷挫類雜環(huán) 化合物，其具有各種藥學上的應用，許多生物活性分子如抗病毒劑中均包含此類結構。
[0003] 因此，研究苯并嚷挫類化合物的新型合成方法對藥物制造等具有重要的意義。
[0004] 到目前為止，現(xiàn)有技術中已經(jīng)報道了多種苯并嚷挫類化合物的制備工藝，例如：
[0005] FanXuesen等（"Anovelandpracticalsynthesis of2-benzoylbenzothi曰zoles曰nd2-benzylbenzothi3zoles"，Tetr3hedron Letters, 2011，52, 899-902)報道了一種W化CI3為催化劑，由2-氨基苯硫酪與苯乙醒反應 制備2-芳酷基苯并嚷挫類化合物的方法，其反應式如下：
[0006]
[0007] AurelieDosSantos等（"Metal-freeaerobicoxidationofbenzazole derivatives",Org.Biomol.Qiem. , 2013, 11, 3282-3287)報道了一種由 2-芐基苯并嚷挫經(jīng) 氧化反應制備2-酷氧基苯并嚷挫的方法，其反應式如下：
[0008]
[0009] 如上所述，現(xiàn)有技術中公開了多種苯并嚷挫類化合物的合成方法。然而，運些方法 卻缺乏原子經(jīng)濟性，且原料成本較高、工藝條件需要完善等等。
[0010] 基于運些問題的考慮，本發(fā)明人研究了大量催化化學文獻，并通過對催化試劑的 篩選與組合而制得高效催化體系，進而提出了一種苯并嚷挫類化合物的合成方法，該方法 路線新穎、反應收率高、生產(chǎn)成本低，具有廣泛的市場應用前景。

【發(fā)明內容】

[0011] 為了克服上述所指出的諸多缺陷，本發(fā)明人進行了深入的研究和探索，在付出了 足夠的創(chuàng)造性勞動后，從而完成了本發(fā)明。
[0012] 具體而言，本發(fā)明的技術方案和內容設及一種可用作藥物中間體的下式（III)所 示苯并嚷挫類化合物的合成方法，所述方法包括：在氮氣氛圍下，于有機溶劑中，在雙金屬 復合催化劑、堿和助劑存在下，下式（I)化合物和下式（II)化合物在60-80°C下反應5-8小 時，反應結束后經(jīng)后處理，從而得到所述式（III)化合物，
[0013]
[0014] 其中，Ri、Rz各自獨立地選自Η、Ci-Ce烷基、Ci-Ce烷氧基或面素； 陽01引X為面素。
[0016] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述Ci-Ce烷基的含義是指具有1-6個碳原子的直鏈 或支鏈烷基，非限定性地例如可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正下基、仲下基、異下基、叔 下基、正戊基、異戊基或正己基等。
[0017] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述Ci-Ce烷氧基的含義是指具有上述含義的Ci-Ce 烷基與氧原子相連后得到的基團。
[0018] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述面素為面族元素，例如可為F、C1、化或I。
[0019] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述雙金屬復合催化劑為有機銅化合物與有機儀化 合物的混合物，其中有機銅化合物與有機儀化合物的摩爾比為2:1-2,例如可為2:1、1:1.5 或 2:2。
[0020]其中，所述有機銅化合物為化(TFA)2(Ξ氣乙酸銅）、化(OTf)2(Ξ氣甲橫酸銅）、 化(acac)2(乙酷丙酬銅）、六氣乙酷丙酬銅或Ξ苯基麟漠化亞銅（化(P化3)Br)中的任意一 種，最優(yōu)選為化(P化3)Br。
[0021] 其中，所述有機儀化合物為四幾基儀、乙酷丙酬儀（Ni(acac)2)或二茂儀，最優(yōu)選 為Ni(acac)2。 陽02引在本發(fā)明的所述合成方法中，所述堿為N-甲基嗎嘟、嗎嘟、二甲氨基化晚（DMPA)、 1，4-二氮雜二環(huán)巧.2. 2]辛燒（DABC0)、Ξ異丙醇胺或Ξ乙胺中的任意一種，最優(yōu)選為Ξ乙 胺。
[0023] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述助劑為2-氣苯棚酸頻哪醇醋、2-漠甲基-4-氣 苯棚酸頻哪醇醋、4-氨基-2-氣苯棚酸頻哪醇醋或3-乙氧基幾基-2-氣苯棚酸頻哪醇醋中 的任意一種，最優(yōu)選為3-乙氧基幾基-2-氣苯棚酸頻哪醇醋。
[0024] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述有機溶劑為氯苯與聚乙二醇200(PEG-200)的 混合物，其中氯苯與PEG-200的體積比為2:1。
[0025] 其中，所述有機溶劑的用量并沒有嚴格的限定，本領域技術人員可根據(jù)實際情況 進行合適的選擇與確定，例如其用量大小W方便反應進行和后處理即可，在此不再進行詳 細描述。
[00%] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與式（II)化合物的摩爾比為為 1:1-2,例如可為 5 或 1:2。
[0027] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與雙金屬復合催化劑的摩爾比為 1:0. 1-0. 2,即所述式（I)化合物的摩爾用量與構成所述雙金屬復合催化劑的有機銅化合 物與有機儀化合物的總摩爾用量的比為1:0. 1-0. 2,例如可為1:0. 1、1:0. 15或1:0. 2。 陽02引在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與堿的摩爾比為1:2-3,例如可為 1:2、1:2. 5 或 1:3。
[0029] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與助劑的摩爾比為1:0. 08-0. 14， 例如可為 1:0. 08、1:0. 1、1:0. 12 或 1:0. 14。
[0030] 在本發(fā)明的所述合成方法中，反應結束的后后處理具體如下：反應結束后，將反應 體系自然冷卻至室溫，過濾，濾液用去離子水充分洗涂2-3次，再調節(jié)抑值為中性；然后加 入丙酬萃取2-3次，合并有機相，無水硫酸鋼干燥，最后減壓濃縮，殘留物過300-400目硅膠 柱色譜，W體積比1:2的氯仿與乙酸乙醋的混合溶劑作為淋洗液，從而得到所述式（III)化 合物。
[0031] 綜上所述，本發(fā)明提供了一種可用作藥物中間體的苯并嚷挫類化合物的合成方 法，所述方法通過合適底物的使用，并通過催化劑、堿、助劑和有機溶劑的選擇與協(xié)同，從而 可W高產(chǎn)率得到目的產(chǎn)物，在醫(yī)藥中間體合成技術領域具有良好的應用前景和廣泛的工業(yè) 化生產(chǎn)潛力。
【具體實施方式】
[0032] 下面通過具體的實施例對本發(fā)明進行詳細說明，但運些例舉性實施方式的用途和 目的僅用來例舉本發(fā)明，并非對本發(fā)明的實際保護范圍構成任何形式的任何限定，更非將 本發(fā)明的保護范圍局限于此。 陽〇3引 實施例1
[0034]
[0035] 室溫下，在氮氣氛圍下，向適量有機溶劑（為體積比2:1的氯苯與聚乙二醇 200(陽G-200)的混合物）中，加入lOOmmol上式（I)化合物、lOOmmol上式（II)化合物、 lOmmol雙金屬復合催化劑（為6. 7mmol〇1任化3)化和3. 3mmolNi(acac)2的混合物）、 200mmol堿Ξ乙胺和8mmol助劑3-乙氧基幾基-2-氣苯棚酸頻哪醇醋，然后升溫至60°C， 并在該溫度下攬拌反應8小時；
[0036] 反應結束后，將反應體系自然冷卻至室溫，過濾，濾液用去離子水充分洗涂2-3 次，再調節(jié)抑值為中性；然后加入丙酬萃取2-3次，合并有機相，無水硫酸鋼干燥，最后減壓 濃縮，殘留物過300-400目硅膠柱色譜，W體積比1:2的氯仿與乙酸乙醋的混合溶劑作為淋 洗液，從而得到上式（III)化合物，產(chǎn)率為96. 7%。
[0037]電NMR(CDCl3, 400MHz) :δ8. 53-8. 48(m, 2H), 7. 84化J= 8. 8Hz, 1H), 7. 65-7. 61 ( m, 2H)，7. 55-7. 48 (m, 2H)，7. 18 (dd,J= 8. 8, 2. 5Hz,IH)，3. 92 (s, 3H)。 陽0測實施例2[0039]
[0040] 室溫下，在氮氣氛圍下，向適量有機溶劑（為體積比2:1的氯苯與聚乙二醇 200(陽G-200)的混合物）中，加入lOOmmol上式（I)化合物、150mmol上式（II)化合物、 15mmol雙金屬復合催化劑（為9mmol〇1任化3)化和6mm〇lNi(acac)2的混合物）、250mmol 堿Ξ乙胺和1Immol助劑3-乙氧基幾基-2-氣苯棚酸頻哪醇醋，然后升溫至70°C，并在該溫 度下攬拌反應6小時；
[0041] 反應結束后，將反應體系自然冷卻至室溫，過濾，濾液用去離子水充分洗涂2-3 次，再調節(jié)抑值為中性；然后加入丙酬萃取2-3次，合并有機相，無水硫酸鋼干燥，最后減壓 濃縮，殘留物過300-400目硅膠柱色譜，W體積比1:2的氯仿與乙酸乙醋的混合溶劑作為淋 洗液，從而得到上式（III)化合物，產(chǎn)率為96. 4%。
[0042]咱NMR(CDCl3, 400MHz) : δ8. 57-8. 51 (m, 2H)，8.17-8. 12 (m, 1H)，7. 68-7. 61 (m, 1H) ，7. 56-7. 50(m, 4H)。 柳43] 實施例3
[0044]
[0045] 室溫下，在氮氣氛圍下，向適量有機溶劑（為體積比2:1的氯苯與聚乙二醇 200(陽G-200)的混合物）中，加入lOOmmol上式（I)化合物、200mmol上式（II)化合物、 20mmol雙金屬復合催化劑（為lOmmolQi(PPh3)I3:r和lOmmolNi(acac)2的混合物）、 SOOmmol堿Ξ乙胺和14mmol助劑3-乙氧基幾基-2-氣苯棚酸頻哪醇醋，然后升溫至80°C， 并在該溫度下攬拌反應5小時；
[0046] 反應結束后，將反應體系自然冷卻至室溫，過濾，濾液用去離子水充分洗涂2-3 次，再調節(jié)抑值為中性；然后加入丙酬萃取2-3次，合并有機相，無水硫酸鋼干燥，最后減壓 濃縮，殘留物過300-400目硅膠柱色譜，W體積比1:2的氯仿與乙酸乙醋的混合溶劑作為淋 洗液，從而得到上式（III)化合物，產(chǎn)率為96. 5%。
[0047] NMR (CDCI3, 400MHz) : δ8. 46 (d, J = 7. 9Hz, 2H)，8. 23 (d, J = 8. 3H