2HDCM.
[0118] 從11到12的這一反應是一般性反應，其形成具有高區(qū)域選擇性和空間選擇性的 12,該反應例如可用于偶聯(lián)胞嘧啶以及其他核苷酸堿基。該反應此前并沒有報道過。例如， 該反應可用于其他反應物和產物。
[0119] 實施例13 :4_氨基-1-((15,4155)-2-氟-4,5-二羥基-3-(羥甲基）環(huán)戊二烯 并-2-烯-1-基）嘧啶-2 (1H)-酮（13)
[0120]
[0121]向瓶中添加化合物12 (720g，lwt)，之后是甲醇（3. 6L，5.Ovol)，這樣形成混懸液。 添加2MHC1 (734mL，1. 02vol，1. 1當量），這樣得到混濁溶液。將混合物加熱回流（68°C至 69°C) ;1小時后，通過1HNMR，IPC指示完成三苯甲基去保護并且丙酮化合物的去除已達 到89%。開始蒸餾并且以1體積級分收集蒸餾液。去除1體積蒸餾液后，添加1體積的 95 : 5甲醇：水。完成每次蒸餾需要40至50分鐘。2個循環(huán)后，實現(xiàn)97.5%轉化。再進行 3個蒸餾循環(huán)后，通過HPLC，轉化率為99. 6 %;又進行一次蒸餾，其使轉化率升高至99. 8 %。 反應總時間為5. 5小時。使反應冷卻，一旦溫度達到約40°C，三苯甲基副產物結晶同時開 始形成油狀物，使?jié){液冷卻至室溫過夜。將漿液過濾并用水（2Xlv〇l)洗滌，在至高40°C 下，在旋轉蒸發(fā)儀上濃縮合并的濾液，直至去除甲醇（2. 75小時）。獲得約1. 5L的產物水 溶液，其存在一些沉淀物（剩余的三苯甲基副產物）。再次添加3L水以使總體積提高至約 6。用TBME(2X2.lL，2X3vol)萃取水溶液以除去剩余的三苯甲基副產物。隨后，用650. 2g Ambersep900 (0H形式）樹脂（已預先制備）將水溶液的pH調節(jié)至1. 13至9. 89。攪拌40 分鐘后，pH保持不變。將漿液過濾（玻璃微纖維）并用水（1.08L，1.5V〇1)洗滌。將所得 水溶液用TBME洗滌兩次并用預先制備的Ambers印900樹脂調節(jié)pH。使PH從1. 36上升 至10. 47需要（約0. 8wt)樹脂。過濾后，隨后將濾餅在甲醇（5vol)中漿化1小時并將濾 液與產物濾液合并。在高真空下濃縮該水/甲醇產物溶液并隨后將所得殘留物烘干（72小 時）得到作為黃色固體的粗制產物（299. 6g，87. 5% )，將其經如下結晶：在氮氣下攪拌粗制 13 (1.Owt)和甲醇（4. 5vol)，將所得混懸液加熱至60°C至65°C，隨后冷卻至50°C至55°C并 通過玻璃微纖維過濾器以及隨后甲醇（0. 25vol)的管路沖洗澄清。在1至1. 5小時內，將 澄清的溶液逐漸冷卻至20°C至25°C。一旦瓶的內容物在該溫度范圍內并開始結晶，過濾， 在至少45分鐘內添加乙醇（4.75vol)同時使溫度維持在20°C至25°C。將所得漿液冷卻至 0°C至5°C，并隨后在0°C至5°C下陳化至少15小時，得到作為灰白色至黃色固體的純13并 將其過濾（產率為65%至95%?/界）。
[0122] iH-NMRGOOMHz，DMS0d6)，S7. 40ppm，（d，J= 7. 3Hz，1H)CH胞嘧啶，S7. 20ppm， (broadd，J= 9. 1Hz，2H)NH2，S5. 74ppm，（d，J-7. 3Hz，lH)CH胞嘧啶，S5. 30ppm，寬的s， 1H，CH，S5. 15ppm，（d，J= 7. 1Hz，1H) (OH)，S5.OOppm，（d，J-6. 1Hz，1H) (OH)，S4. 80ppm， (q，J=5,3Hz，1H) (OH)，5 4. 48ppm，（q，J= 5. 3Hz，1H)CH，5 4. 17ppm，（dd，J= 9. 1Hz， 3. 8Hz，1H)CH，S4. 13ppm，（dt，J= 6.lHz，5. 8Hz，1H)CH，S3. 91ppm，（寬的d，J= 12. 9Hz， 2. 8Hz，1H)CH.
[0123] 本文中所引用的或通過引用并入的任一篇專利申請、公開的專利申請和專利中所 引用的所有文件（包括專利申請、公開的專利申請和專利）均通過引用整體并入本文，如同 每一篇已被單獨并入。
[0124] 本說明書中舉例說明并討論的一些實施方案僅是為了教導本領域技術人員本發(fā) 明人已知的完成和使用本發(fā)明的最好方式。本說明書中沒有內容應被認為是限制本發(fā)明的 范圍。所有的實施例都是代表性且非限制性的。根據(jù)上述教導，本領域技術人員理解可改 變或修改本發(fā)明的上述一些實施方案而不偏離本發(fā)明。因此，應當理解，在權利要求書及其 等效文件的范圍內，可以以不同于特定描述的其他方式來實施本發(fā)明。
【主權項】
1. 用于制備4-氨基-1-((1S，4R，5S)_2-氟-4,5-二羥基-3-(羥甲基）-環(huán) 戊-2-烯-1-基）-嘧啶-2 (IH)-酮（13)的方法，其包括： 使 4-氨基-I- (3aS，4S，6aR) -5-氟-2，2-二甲基-6-((三苯甲氧基）甲基）-4，6a-二 氫-3aH-環(huán)戊二烯并[d] [1，3]二氧雜環(huán)戊烯-4-基）嘧啶-2 (IH)-酮（12)與酸反應以獲 得4-氨基-I- ((1S，4R，5S) -2-氟-4, 5-二羥基-3-(羥甲基）-環(huán)戊-2-烯-1-基）-嘧 啶-2 (IH)-酮（13)。 [方案1，實施例13]2. 權利要求1所述的方法，其中所述酸是HC1。3. 權利要求1所述的方法，其還包括分離基本上純的4-氨基-1-( (1S，4R， 5S) -2-氟-4, 5-二羥基-3-(羥甲基）-環(huán)戊-2-烯-1-基）-嘧啶-2 (IH)-酮（13)。4. 權利要求1所述的方法，其還包括通過使（3aR，4R，6aR) -5-氟-2, 2-二甲基-6-((三 苯甲氧基）甲基）-4,6a-二氫-3aH-環(huán)戊二烯并[d][l，3]二氧雜環(huán)戊烯-4-基甲磺酸酯 (11) 與胞嘧啶反應來制備4-氨基-I- (3aS，4S，6aR) -5-氟-2, 2-二甲基-6-((三苯甲氧 基）甲基）-4,6a-二氫-3aH-環(huán)戊二烯并[d] [1，3]二氧雜環(huán)戊烯-4-基）嘧啶-2(1H)_酮 (12) 。 [方案1，實施例12]5. 權利要求4所述的方法，其還包括分離基本上純的4-氨基-l-(3aS，4S， 6aR)-5-氟-2,2-二甲基-6-((三苯甲氧基）甲基）-4,6a-二氫-3aH-環(huán)戊二烯并[d] [1， 3]二氧雜環(huán)戊烯-4-基）嘧啶-2 (IH)-酮（12)。6. 權利要求5所述的方法，其還包括通過使（3aS，4R，6aR) -5-氟-2，2-二甲基-6-((三 苯甲氧基）甲基）-4,6a-二氫-3aH-環(huán)戊二烯并[d][l，3]二氧雜環(huán)戊烯-4-醇（10)與 MsCl反應來制備（3aR，4R，6aR)-5-氟-2, 2-二甲基-6-((三苯甲氧基）甲基）-4,6a-二 氫-3aH-環(huán)戊二烯并[d][l，3]二氧雜環(huán)戊烯-4-基甲磺酸酯（11)。 [方案1，實施例11]7. 權利要求6所述的方法，其還包括通過對叔丁基（（(3aR，4R，6aR) -5-氟-2, 2-二甲 基-6-((三苯甲氧基）甲基）-4,6a-二氫-3aH-環(huán)戊二烯并[d] [1，3]二氧雜環(huán)戊烯-4-基） 氧基）二苯基硅烷（9)進行脫保護來制備（3aS，4R，6aR) _5_氣-2, 2-二甲基_6_((二苯甲 氧基）甲基）-4,6a-二氫-3aH-環(huán)戊二烯并[d] [1，3]二氧雜環(huán)戊烯-4-醇（10)。8. 用于制備叔丁基（（(3aR，4R，6aR) _5_氣-2, 2-二甲基_6_ ((二苯甲氧基）甲基）-4， 6a-二氫-3aH-環(huán)戊二烯并[d][l，3]二氧雜環(huán)戊烯-4-基）氧基）二苯基硅烷（9)的方 法，其包括： 使叔丁基（（(3&1?，41?，6&1?)-5-碘-2,2-二甲基-6-((三苯甲氧基）甲基）-4,6 &-二 氫-3aH-環(huán)戊二烯并[d] [1，3]二氧雜環(huán)戊烯-4-基）氧基）二苯基硅烷（8)與NFSI(N-氟 苯磺酰亞胺）反應以獲得叔丁基（（(3aR，4R，6aR)-5-氟-2, 2-二甲基-6-((三苯甲氧基） 甲基）-4,6a-二氫-3aH-環(huán)戊二烯并[d][l，3]二氧雜環(huán)戊烯-4-基）氧基）二苯基硅烷 (9)〇9. 權利要求8所述的方法，其還包括通過使（3aS，4R，6aR) -5-碘-2, 2-二甲基-6-((三 苯甲氧基）甲基）-4,6a-二氫-3aH-環(huán)戊二烯并[d] [1，3]二氧雜環(huán)戊烯-4-醇（7)與 t-BDPSCl反應來制備叔丁基（（(3aR，4R，6aR)-5-碘_2,2_二甲基-6-((三苯甲氧基）甲 基）-4,6a-二氫-3aH-環(huán)戊二烯并[d] [I，3]二氧雜環(huán)戊烯-4-基）氧基）二苯基硅烷（8)。 [方案1，實施例8a和8b]10. 權利要求9所述的方法，其還包括通過使（3aR，6aR)-5-碘-2, 2-二甲基-6-((三 苯甲氧基）甲基）-3aH-環(huán)戊二烯并[d][l，3]二氧雜環(huán)戊烯-4(6aH)_酮（6)與CeCljP NaBH4反應來制備（3aS，4R，6aR)-5-碘-2, 2-二甲基-6-((三苯甲氧基）甲基）-4,6a-二 氫-3aH-環(huán)戊二烯并[d] [1，3]二氧雜環(huán)戊烯-4-醇（7)。 [方案1，實施例7a和7b]11. 權利要求10所述的方法，其還包括通過氧化（1R，4S，5S) -2-碘-4,5-亞異丙基 二氧基-1-(三苯甲氧基甲基）環(huán)戊-2-烯醇（5)來制備（3aR，6aR)-5-碘_2,2_二甲 基-6-((三苯甲氧基）甲基）-3aH-環(huán)戊二烯并[d][l，3]二氧雜環(huán)戊烯-4 ^aH)-酮（6)。 [方案1，實施例6a和6b]12. 權利要求Ii所述的方法，其中氧化包括用重鉻酸吡啶輸（roc)進行氧化。 [方案1，實施例6c]13. 權利要求12所述的方法，其還包括通過使I-((4S，5S)-5-(2, 2-二碘乙烯基）-2， 2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-4-基）-2-(三苯甲氧基）乙酮（4)與n-BuLi反應來制備 (lR，4S，5S)-2-碘_4,5_亞異丙基二氧基-1-(三苯甲氧基甲基）環(huán)戊-2-烯醇（5)。 [方案1，實施例5a和5b]14. 權利要求13所述的方法，其還包括通過氧化l-((4R，5S)-5-(2,2-二碘乙烯 基）-2,2_二甲基_1，3_二氧雜環(huán)戊烷-4-基）-2-(三苯甲氧基）乙醇（3)來制備1-((4S， 5S) -5- (2, 2- 二鵬乙烯基）-2, 2- __甲基-1，3- 二氧雜環(huán)戊燒_4-基）(二苯甲氧基）乙 酮⑷。 [方案1，實施例4a]15. 權利要求14所述的方法，其中氧化包括用PDC進行氧化。16. 權利要求14所述的方法，其中所述氧化包括通過添加二異丙基碳二亞胺、吡啶、三 氟乙酸（CF3COOH)和次氯酸鈉（NaOCl)來進行的斯韋恩氧化。 [方案1，實施例4b]17. 權利要求14所述的方法，其還包括通過使（3aR，6aR) -2, 2-二甲基-6-((三苯甲氧 基）甲基）四氫呋喃并[3,4-d][l，3]二氧雜環(huán)戊烯-4-醇⑵與碘仿反應來制備1-((4R， 5S) -5- (2, 2- 二鵬乙烯基）-2, 2- __甲基-1，3- 二氧雜環(huán)戊燒_4-基）(二苯甲氧基）乙 醇⑶。 [方案1，實施例3a和3b]18. 權利要求17所述的方法，其還包括通過使（3aR，6aR) -6-(羥甲基）-2, 2-二甲基四 氫呋喃并[3,4-d][l，3]二氧雜環(huán)戊烯-4-醇（1)與三苯甲基氯反應來制備（3aR，6aR)-2， 2-二甲基-6-((三苯甲氧基）甲基）四氫呋喃并[3,4-d] [1，3]二氧雜環(huán)戊烯-4-醇（2)。 [方案1，實施例2a]19. 權利要求17所述的方法，其還包括通過使（3aR，6aR) -6-(羥甲基）-2, 2-二甲基四 氫呋喃并[3,4-d][l，3]二氧雜環(huán)戊烯-4-醇（1)與三苯甲基氯反應來制備（3aR，6aR)-2， 2-二甲基-6-((三苯甲氧基）甲基）四氫呋喃并[3,4-d] [1，3]二氧雜環(huán)戊烯-4-醇（2)。 [方案1，實施例2b]20. 權利要求19所述的方法，其還包括通過使D-核糖與2, 2-二甲氧基丙烷反應來制 備（3aR，6aR)-6-(羥甲基）-2,2_二甲基四氫呋喃并[3,4-d][l，3]二氧雜環(huán)戊烯-4-醇 ⑴。 [方案1，實施例la]21. 權利要求19所述的方法，其中通過在酸的存在下使D-核糖與丙酮反應來制備產物 (3&1?，6&1?)-6-(羥甲基）-2,2-二甲基四氫呋喃并[3,4-(1][1，3]二氧雜環(huán)戊烯-4-醇（1)。 [方案1，實施例Ib]22. 用于制備（3aR，6R，6aR)-5-氟_2,2_二甲基-4-((三苯甲氧基）甲基）-6,6a-二 氛_3aH_環(huán)戊二稀并[d] [1，3]二氧雜環(huán)戊稀_6_基]氧基-叔丁基-二苯基-硅烷（9) 的方法，其包括： 使叔丁基（（(3&1?，41?，6&1?)-5-碘-2,2-二甲基-6-((三苯甲氧基）甲基）-4,6 &-二 氫-3aH-環(huán)戊二烯并[d][l，3]二氧雜環(huán)戊烯-4-基）氧基）二苯基硅烷（8)的硼酸中間 體水解；以及 使水解產物與1-氯甲基-4-氟_1，4_二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷雙（四氟硼酸鹽）反應 以獲得（3&1?，61?，6&1?)-5-氟-2,2-二甲基-4-((三苯甲氧基）甲基）-6,6 &-二氫-3&11-環(huán) 戊二烯并[d][l，3]二氧雜環(huán)戊烯-6-基]氧基-叔丁基-二苯基-硅烷（9)。 [實施例9c-4]23. 權利要求22所述的方法，其中所述水解包括添加在甲醇中的氫氧化鈉，然后添加 三氟甲磺酸銀。24. 權利要求22所述的方法，其中所述硼酸中間體為[(3&1?，65,6&1?)-6-[叔丁基（二 苯基）甲硅烷基]氧基-2，2-二甲基-4-(三苯甲氧基甲基）-6，6a-二氫-3aH-環(huán)戊二烯并 [d] [1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基]硼酸（9c-l)，并且其中使叔丁基（（(3&1?，41?，6&1?)-5-碘-2， 2-二甲基-6-((三苯甲氧基）甲基）-4,6a-二氫-3aH-環(huán)戊二烯并[d] [1，3]二氧雜環(huán)戊 烯-4-基）氧基）二苯基硅烷（8)與硼酸三甲酯反應以獲得[(3aR，6S，6aR)-6-[叔丁基 (二苯基）甲硅烷基]氧基-2，2-二甲基-4-(三苯甲氧基甲基）-6，6a-二氫-3aH-環(huán)戊二 烯并[d][l，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基]硼酸（9c-l)。 [實施例9c-l]25. 權利要求22所述的方法，其中所述硼酸中間體為[(3aR，6S，6aR) -2, 2-二甲 基-5-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基）-4-(三苯甲氧基甲基）-6， 6a_二氛_3aH_環(huán)戊二稀并[d] [1，3]二氧雜環(huán)戊稀_6_基]氧基-叔丁基-二苯基-娃 烷（9c-2)，并且其中使叔丁基（（(3aR，4R，6aR)-5-碘_2,2_二甲基-6-((三苯甲氧基）甲 基）-4,6a-二氫-3aH-環(huán)戊二烯并[d][l，3]二氧雜環(huán)戊烯-4-基）氧基）二苯基硅烷（8) 與4,4,5,5_四甲基-1，3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷反應以獲得所述[(3aR，6S，6aR)-2,2-二甲 基-5- (4,4, 5, 5-四甲基-1，3, 2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基）-4-(三苯甲氧基甲基）-6,6a-二 氛_3aH_環(huán)戊二稀并[d] [1，3]二氧雜環(huán)戊稀_6_基]氧基-叔丁基-二苯基-硅烷（9c_2)。 [實施例9c-2]
【專利摘要】描述了用于制備4-氨基-1-((1S，4R，5S)-2-氟-4，5-二羥基-3-羥甲基-環(huán)戊-2-烯基)-1H-嘧啶-2-酮(13，RX-3117)及其中間體的方法。
【IPC分類】A61K31/513, C07D239/47
【公開號】CN105143191
【申請?zhí)枴緾N201480015899
【發(fā)明人】殷海峰, 金德中, 埃利澤·法爾布, 利·安德烈·皮爾西, 喬納森·卡明斯, 彼得拉·迪特里希, 吉恩-弗朗索瓦·卡尼奧, 王以, 維克賴因·錢德拉坎特·普羅海特
【申請人】瑞沙恩醫(yī)藥公司
【公開日】2015年12月9日
【申請日】2014年3月17日
【公告號】CA2904374A1, US9150520, US20140275537, WO2014145807A1