硫酸鹽螯合劑的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本應(yīng)用與硫酸鹽螯合劑相關(guān)，該螯合劑能擴(kuò)大簡(jiǎn)單微生物細(xì)胞膜孔隙率及其合成 過程。
【背景技術(shù)】
[0002] 許多螯合劑已廣為人知，且在各行業(yè)中有廣泛應(yīng)用。螯合劑是含有配位原子的化 學(xué)品，其配位原子能與配位化合物中的金屬原子相結(jié)合并形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)，稱之為螯合物。螯 合技術(shù)源于自然形成的化合物，該類化合物含有天然或人工添加的金屬離子。螯合劑可用 來控制系統(tǒng)內(nèi)的金屬離子，從而獲得預(yù)期效果。金屬離子與螯合劑形成的螯合物，具備不同 于原有離子或螯合劑的特性。因而，可對(duì)其特征或性能加以改變。
[0003] 因此，螯合劑可以非常有效地與金屬陽(yáng)離子及有機(jī)鹽形成絡(luò)合物，進(jìn)而防止其如 同簡(jiǎn)單水合陽(yáng)離子一般發(fā)生反應(yīng)。常見的螯合劑有乙烯胺四乙酸及其衍生物，它們可以與 大部分M2+和M3+類陽(yáng)離子形成化合物。
[0004]
[0005] 另外，葡糖酸及某些羥基酸也具有類似特性。
[0006] 各類應(yīng)用螯合劑的螯合反應(yīng)具備眾多特性。
[0007] 首先，螯合作用提供了一種機(jī)制，該機(jī)制可以通過螯合劑和上述金屬離子的離解 平衡，來控制自由金屬離子的集中度。相關(guān)應(yīng)用如：分離過程，是金屬不從現(xiàn)有系統(tǒng)或物相 去除的情況下，抑制其某些特性；增溶是將非溶物轉(zhuǎn)化為可溶物，并溶于上述溶液的過程； 這種情況下，金屬離子的增減變化微乎其微，而幾種金屬離子在上述溶液中的集中度則完 全取決于對(duì)螯合劑集中度的精確控制。
[0008]
[0009] 上述所有特性已通過化學(xué)方式在工業(yè)中加以應(yīng)用。
[0010] 例如，金屬離子的分離可以用來控制水硬度。增溶可用于溶解鍋爐水垢、熱交換設(shè) 備水垢以及管道中的水垢。
[0011] 在礦業(yè)中，增溶利用螯合劑可提取礦石中的金屬，也可用于凈化污染區(qū)。
[0012] 螯合物還可在低穩(wěn)濃度下，為生物成長(zhǎng)提供金屬離子微量營(yíng)養(yǎng)素
[0013] 其次，用于螯合配位催化劑，其良好的催化活性應(yīng)用于非對(duì)稱藥物合成。
[0014] 最后，螯合劑也被用于人類藥物。例如，使用螯合劑進(jìn)行凈化，包括鉛（及其它金 屬）中毒的治療，通過與乙烯胺四乙酸的螯合，幾乎所有鉛都能從系統(tǒng)中被除掉。
[0015] 在哈克（H.Haque)和拉塞爾（A.D.Russel1)出版的《螯合劑在革蘭氏陰性菌株對(duì) 某些抗菌劑易感性之效果》（抗菌劑與化療，1974年8月，200-206頁(yè)）中，講到：某些螯合 劑通過從營(yíng)養(yǎng)液去除金屬，可提高銅綠假單胞菌株抑菌中的0 _內(nèi)酰胺活性；某些螯合劑 能提高細(xì)菌對(duì)抗生素的敏感性。
[0016] 在另一份由考爾（KaurP)和瓦德拉（VadehraDV)出版的《某些螯合劑在硝酸銀 抗菌作用上的效果》（流行病微生物免疫衛(wèi)生學(xué)，1988,32(3) :299-306)中，說到：當(dāng)乙烯胺 四乙酸及乙二醇二乙醚二胺四乙酸共同與硝酸銀結(jié)合時(shí)，可顯著增加其對(duì)金黃色葡萄球菌 的抗菌作用；乙烯胺四乙酸和乙二醇二乙醚二胺四乙酸同時(shí)也會(huì)提高金黃色葡萄球菌對(duì)硝 酸銀的敏感性。
[0017] 在辛頓（A.HintonJr.)和英格拉姆（K.D.Ingram)出版的《通過瓊脂擴(kuò)散法對(duì)螯 合劑的抗菌活性進(jìn)行比較》（家禽學(xué)國(guó)際期刊，2010年，9(11) :1023-1026)，說到：在禽肉處 理過程中，作為清潔劑配方的乙稀胺四乙酸螯合劑添加物，能夠提高清潔能力，該清潔能力 具備的抗菌活性有助于降低禽類尸體感染。
[0018] 但直到如今，沒有任何關(guān)于乙烯胺四乙酸自身能作為抗菌劑的論述，而且事實(shí)表 明，螯合劑在某些情況下，能夠影響簡(jiǎn)單細(xì)胞膜和其它組織膜。
[0019] 在編號(hào)為US2003/0055007A1的專利中，表明了某些木質(zhì)素硫酸鹽具備對(duì)艾滋病 病毒的抗病毒活性，同時(shí)可作為一種抗菌劑，然而該專利并未深入解釋上述物質(zhì)作為抗菌 劑的抑制機(jī)制。
[0020] 因此，應(yīng)大力發(fā)展新型螯合劑及其衍生物，它們應(yīng)無毒或低毒性，對(duì)環(huán)境應(yīng)無不良 影響或很少有不良影響，具備上述特點(diǎn)的螯合劑必將得到廣泛應(yīng)用。
[0021] 有發(fā)明者竟然已發(fā)現(xiàn)一種新型螯合劑，它可單獨(dú)作為抗菌劑使用。該發(fā)明者發(fā)明 了一系列硫酸鹽螯合劑，這些物質(zhì)通過提高簡(jiǎn)單細(xì)胞膜和組織膜的孔隙率，來獲得抗菌活 性。簡(jiǎn)單細(xì)胞或其他組織膜的孔隙率擴(kuò)大機(jī)制，是由于硫酸鹽螯合劑的硫酸鹽部分，同蛋白 質(zhì)或膚聚糖組分的縮氨酸內(nèi)的羥基（0H)或氨合物（NH2 )發(fā)生反應(yīng)，（其生成物）與簡(jiǎn)單細(xì) 胞壁膜或其他組織膜的主要成分相似。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0022] 另外，這些發(fā)明物具備的能力，跟普通螯合劑或能擴(kuò)大簡(jiǎn)單細(xì)胞膜或其它組織膜 膜孔的物質(zhì)一樣；同時(shí)，還具備潛在的抑菌性，此外，上述物質(zhì)對(duì)哺乳動(dòng)物具有極微小的毒 性，而且這些物質(zhì)在環(huán)境中易于降解.這些特征賦予了上述物質(zhì)廣泛的用途。
[0023] 從表現(xiàn)形式來看，當(dāng)前發(fā)明的所有物質(zhì)均具備化學(xué)式I(FormulaI)的結(jié)構(gòu)。
[0024]
[0025] 其中：
[0026] X2,X3從下列物質(zhì)進(jìn)行選擇：氫、羥基、鹵化物、亞硫酸鹽、硫酸鹽、磺酸鹽、磷衍 生物、氮衍生物，其中H&可以相似，或?yàn)椴煌脑印⒎肿踊蚧衔铩?br>[0027] Rx，Rz從下列物質(zhì)進(jìn)行選擇：氫、羥基、鹵化物、烷基C1-20、亞烷基C1-20、烷基醇 C1-20、替代（或非替代）脂肪族、芳香基、替代（或非替代）環(huán)烷基、亞硫酸鹽、硫酸鹽、磺 酸鹽、磷衍生物、氮衍生物。
[0028] M為：氫、或化合物I、化合物II、藥物上可接受的過渡陽(yáng)離子化合物。
[0029] n為：0_3的整數(shù)；
[0030] a為：整數(shù)，
[0031 ] 及其同分異構(gòu)物、對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、鹽、溶化物、水合物。
[0032] 其它情況下，從下列物質(zhì)進(jìn)行選擇：
[0033] -四羥基乙基硫酸鹽
[0034] -四羥基丁基1，2, 3,4硫酸鹽
[0035] -三羥基異丁基1，2, 3-硫酸鹽
[0036] -四羥基異戊基1，2，3，4-硫酸鹽 [0037] 進(jìn)一步情況下，物質(zhì)中的M是鈉。
[0038] 該情況下，包括同分異構(gòu)物、對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、鹽、溶化物、化學(xué)式I的水 合物。
[0039] 進(jìn)一步情況下，這些物質(zhì)有：
[0040] -四羥基乙基硫酸鈉
[0041] -四羥基丁基1，2, 3, 4硫酸鈉
[0042] -三羥基異丁基1，2, 3-硫酸鈉
[0043] -四羥基異戊基1，2，3，4-硫酸鈉
[0044] 上述化學(xué)式I表示的這些硫酸鹽螯合劑發(fā)明，通過擴(kuò)大簡(jiǎn)單細(xì)胞或其他組織膜的 膜孔，獲得抗菌活性。簡(jiǎn)單細(xì)胞或其他組織膜的孔隙率擴(kuò)大機(jī)制，是由于硫酸鹽螯合劑的硫 酸鹽部分，同蛋白質(zhì)或膚聚糖組分的縮氨酸內(nèi)的羥基（0H)或氨合物（NH2)發(fā)生反應(yīng)，（其 生成物）與簡(jiǎn)單細(xì)胞壁膜或其他組織膜的主要成分相似。
[0045] 另一種情況下，通過上述化學(xué)式I表示的一系列硫酸鹽螯合劑發(fā)明，可用于生物 殺蟲劑。
[0046] 進(jìn)一步情況下，通過上述化學(xué)式I表示的硫酸鹽螯合劑合成過程包括：
[0047] _化學(xué)式II里，酮/乙醛/羧酸鹽之間的反應(yīng)：
[0048]
[0049] 其中：
[0050] XI，X2,X3,Rx，Rz，以及a已在上述化學(xué)式I中加以定義。
[0051] 與硫酸（H2S04)、亞硫酸（H2S03)、三氧化硫（S03)、二氧化硫（S02)相聚合，形成高分 子鏈。
[0052] 在本發(fā)明形式中，上述新物質(zhì)I能與金屬形成復(fù)合物。
[0053]
[0054] 深入來看，本發(fā)明在簡(jiǎn)單細(xì)胞或其它組織膜孔擴(kuò)大的方法上，發(fā)揮了巨大作用。
[0055] 本發(fā)明趨勢(shì)情況下，發(fā)現(xiàn)的新物質(zhì)通過顯著擴(kuò)大膜孔，能獲得修改簡(jiǎn)單細(xì)胞或組 織細(xì)胞膜的能力。理論上并非完備，需要假設(shè)，由于在硫酸鹽螯合劑中，硫酸鹽部分的電負(fù) 性，將會(huì)拉緊蛋白質(zhì)的羥基-羥基、膚聚糖和羥基-氨合物的聯(lián)絡(luò)，而細(xì)胞膜及組織膜都是 蛋白質(zhì)組成的。上述物質(zhì)的性能經(jīng)以下方式得以證實(shí)，即通過對(duì)某些微生物簡(jiǎn)單細(xì)胞（如： 細(xì)菌細(xì)胞、水藻、真菌及其他類似生物）的膜孔擴(kuò)張，也就是通過對(duì)膜從半滲透到全滲透修 改的機(jī)制，使得另外一個(gè)配位體植入到目標(biāo)微生物和簡(jiǎn)單細(xì)胞中，同時(shí)，由于細(xì)胞內(nèi)部溶解 或目標(biāo)微生物的靜止（隱性）狀態(tài)，細(xì)胞壁膜的全滲透可導(dǎo)致細(xì)胞死亡。假定上述機(jī)制對(duì) 所有帶細(xì)胞膜的微生物有效。
【附圖說明】
[0056] 圖1:在PH值為7的條件下，描述四羥基乙基硫酸鈉與NH3FeS04&生反應(yīng)的吸收 率曲線。
[0057] 圖2a及2b:滴定曲線，用來表示四羥基乙基硫酸鹽和乙烯胺四乙酸之間螯合能力 的比較，圖示表明四羥基乙基硫酸鹽的濃度需要比乙烯胺四乙酸少一些。
[0058] 圖3:在PH7條件下，掃描電子顯微鏡（SEM)圖片顯示純碳酸鈣（CaC03)晶體菱形 結(jié)構(gòu)，及與四羥基乙基硫酸鈉（THES)螯合后碳酸鈣（CaC03)晶體（狀態(tài)）。
[0059] 圖4:金黃色葡萄球菌單細(xì)胞（x35, 000)橫截面，從左到右：在PH7條件下，正常 細(xì)胞、與5%的四羥基乙基硫酸鹽接觸后、與1 %的四羥基乙基硫酸鹽接觸后。
[0060] 圖5:大腸桿菌單細(xì)胞（X25, 000)橫截面，從左到右：在PH7條件下，正常細(xì)胞、與 5 %的四羥基乙基硫酸鹽接觸后、與1 %的四羥基乙基硫酸鹽接觸后。
[0061] 圖6:金黃色葡萄球菌細(xì)胞壁（膜）外觀，從左到右：在PH7條件下，正常細(xì)胞、與 1 %的四羥基乙基硫酸鹽接觸后。
[0062] 圖7:大腸桿菌細(xì)胞壁（膜）外觀，從左到右：在PH7條件下，正常細(xì)胞、與1%的 四羥基乙基硫酸鹽接觸后。
【具體實(shí)施方式】
[0063] 本處物質(zhì)的化學(xué)式為：
[0064]
[0065] 其中：
[0066] X2,X3從下列物質(zhì)進(jìn)行選擇：氫、羥基、鹵化物、亞硫酸鹽、硫酸鹽、磺酸鹽、磷衍 生物、氮衍生物，其中Xi，X2, &可以相似，或?yàn)椴煌脑印⒎肿踊蚧衔铩?br>[0067] Rx，Rz從下列物質(zhì)進(jìn)行選擇：氫、羥基、鹵化物、烷基C12。、亞烷基C12。、烷基醇 C12。、替代（或非替代）脂肪族、芳香基、替代（或非替代）環(huán)烷基、亞硫酸鹽、硫酸鹽、磺酸 鹽、磷衍生物、氮衍生物。
[0068] M為：氫、或化合物I、化合物II、藥物上可接受的