和吡啶（3. 8kg)，之后逐滴添加CF3C00H(2. 45kg)dPLC顯示3完全消耗。將反應(yīng) 混合物冷卻至〇 °C至5 °C。在攪拌下，緩慢添加NaOCl(約7 %，108kg)，持續(xù)1小時，此后過濾 混合物，洗滌固體（2X30kg甲苯），分離各層并將有機相用水（2X200kg)、鹽水（250kg)洗 滌，之后在減壓條件下（<65°C)蒸餾，得到殘留物。將殘留物冷卻至0°C至5°C，添加乙醇 (120kg)并將溶液在0°C下攪拌4小時，得到漿液。將固體過濾并干燥，得到純4(19. 2kg)。
[0072] 可利用Moffat氧化或斯韋恩氧化來由3形成4。
[0073] 實施例5a:(lR,4S,5S)-2_碘-4. 5-亞異丙基二氣基_1-(三苯甲氣基甲基）環(huán) 戊-2-烯醇（5)
[0074]
[0075] 向20L反應(yīng)器中添加4(1. 5kg，2. 2mol)和無水THF(7L)。將經(jīng)攪拌的溶液冷卻至 < -70°C。以使得溫度不超過_65°C的速率向反應(yīng)混合物中逐滴添加n-BuLi(2. 5M，1. 06L， 2. 65mol，1. 2當量）。其耗時約1. 5小時。將反應(yīng)混合物在低于-70°C下攪拌1小時。HPLC 指示4完全消耗。向反應(yīng)混合物中逐滴添加氯化銨的飽和溶液（1L)。然后，使混合物升溫 至室溫。將8份這樣的20L反應(yīng)合并，并加入300L反應(yīng)器中。將混合物在鹽水（16L)和乙 酸乙酯（60L)之間分配并攪拌30分鐘。分層。將有機層用鹽水（20L)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥 并真空濃縮（溫度< 40°C)。將殘留物放在硅膠柱上。用石油醚/乙酸乙酯/二氯甲烷= 15 : 1 : 1洗脫柱。總共獲得4. 09kg的5 (產(chǎn)率42 %，HPLC> 95 % )。在硅膠TLC板上 在石油醚/乙酸乙酯=4 : 1中分析來自反應(yīng)混合物的樣品以及化合物4(Rf:約0. 75)和 5 (Rf:約0. 55)的標準樣品并用UV254光使其可視化，并且還可通過碘處理來使其可視化。
[0076] iH-NMRGOOMHzJDCldS7.31-7.62(m，15H)，6.50(d，J-= 1.8Hz，lH)，5.24(dd， J= 1. 8Hz，5. 7Hz，1H)，4. 68(d，J= 5. 7Hz，1H)，3. 69(d，，J= 9. 0Hz，1H)，3. 36(s，1H，OH)， 3.27(d，J= 9.0Hz，1H)，1.46 (s，3H)，1.36 (s，3H) ;13C-NMR(75MHz，CDC13) 5 144. 23(-CH =CI-), 143. 53,128. 89,127. 95,127. 29,112. 44,104. 99 ( =C1-), 87. 64,85. 66,84. 40, 83. 10,65. 40,27. 45,26. 62.
[0077]實施例 5b:將化合物 4 (29. 0kg)溶解于THF(220. 0kg，247L，KF: 190ppm)中并冷 卻至-75°C。在低于_70°C的溫度下，于3小時內(nèi)添加n-BuLi(17. 8kg，l. 15當量），然后將 混合物在_70±2°C下攪拌3小時，此后HPLC指示4幾乎完全消耗（剩余5. 9%面積）并且 形成5。因此，在1. 5小時內(nèi)將反應(yīng)混合物緩慢升溫至-40°C，之后在1. 5小時內(nèi)將反應(yīng)混 合物緩慢且持續(xù)地升溫至_25°C，得到僅1. 1%的4。在1小時內(nèi)，將反應(yīng)物添加至飽和的 NH4C1 (15kg)中，在淬滅的同時使混合物保持在-7 ± 2 °C。然后，將混合物用EA(4. 5kgX2) 萃取。將EA相（23kg)經(jīng)Na2S04干燥，然后在40°C下在-0. 08MPa中真空濃縮約5小時。將 殘留物溶解于DCM(10.lkg)中，得到5的溶液（10. 7kg)，將其用于下面的氧化步驟中。
[0078] 從4到5的反應(yīng)是一般性反應(yīng)，其例如可用于形成碳環(huán)化合物。該反應(yīng)先前并沒 有報道過。例如，該反應(yīng)可用于其他反應(yīng)物和產(chǎn)物。
[0079] 實施例6a:(3aR,6aR)-5_碘_2,2-二甲基-6-((三苯甲氣基）甲基）_3aH_環(huán)戊 二烯并[d][l，3]二氧雜環(huán)戊烯-4(6aH)_酮（6)
[0080]
[0081] 向100L反應(yīng)器中添加5(5. 54kg，10mol)的二氯甲烷（50L)溶液，之后是4蓋分 子篩（8. 3kg)以及中性氧化鋁（16.6kg)和H)C(12. 03kg，32mol)。將混懸液在環(huán)境溫度下 攪拌12小時。HPLC指示完全轉(zhuǎn)化。離心混懸液。將濾餅用甲基叔丁基醚（2X50L)洗滌。 將合并的濾液和洗液引入到200L反應(yīng)器中并真空濃縮至干（加熱溫度保持< 50°C)。向 殘留物添加100L甲基叔丁基醚，之后添加0. 5kg活性炭。將深色混懸液在60°C下加熱1小 時，然后冷卻至30°C，之后通過硅藻土墊過濾。將濾液濃縮至干。將油性殘留物用6L甲醇 稀釋。將稠混懸液在環(huán)境溫度下攪拌2小時，然后過濾。將濾餅用5L石油醚洗滌兩次并在 真空爐（<40°C)中干燥，得到2.94kg作為白色固體的6(產(chǎn)率53%，HPLC約99%)。將 來自反應(yīng)混合物的樣品以及化合物5和6的標準樣品施加到市售的硅膠TLC板上，在石油 醚/乙酸乙酯=4 : 1中跑板并于UV254下使其可視化和/或使用碘處理來使其可視化。5 的Rf是約0. 55,而化合物6的Rf是約0. 57。
[0082] iH-NMRGOOMHzJDCldS7. 15-7. 53(m，15H)，5. 44(d，J= 5. 7Hz，1H)，4. 32(d，J= 5. 7Hz，1H)，4. 30(d，J= 15. 6Hz，1H)，4. 18(d，J= 15. 6Hz，1H)，1. 45(s，3H)，1. 32(s，3H); 13C-匪RDEPT-135(75MHz，CDC13)S128. 73,128. 11，127. 45,79. 34,74. 9,64. 33(0CH2 )， 27. 4,26. 81.
[0083] 實施例6b:將5的DCM溶液添加到反應(yīng)器中，然后添加roC(1800g)和分子篩 (362g)，攪拌混合物并將其升溫至25°C。在25°C下，于0. 5小時內(nèi)添加Ac20(274g)，然后攪 拌30分鐘。使混合物在10分鐘內(nèi)達到36°C，然后冷卻至25°C并攪拌1. 5小時，直至IPC顯 示5完全消耗。通過二氧化娃（1. 37kg)墊過濾混懸液并將濾液用鹽水（3. 69kg)洗滌，之后 將有機相在15±5°C下真空濃縮。將殘留物溶解于MTBE(4.4kg)中，添加活性炭（0.05kg) 并將混懸液攪拌2小時。然后過濾，得到6的MTBE溶液（4. 84kg)，將其備用于下面的還原 步驟中。
[0084] 實施例6c:將化合物5(72. 5g，130. 7mmol)溶解于二氯甲烷（725mL，10V)中并添 加至配備有頂置式攪拌器、氮氣進口、熱電偶和分子篩（72. 5g)的2L三頸瓶。添加乙酸酐 (24. 7mL，2. 0當量），之后添加重鉻酸吡啶:鑛(54.lg，143. 8mmol，l. 1當量）。將反應(yīng)在室 溫下攪拌3小時。通過350g硅膠過濾反應(yīng)混合物。深色的鉻鹽保留在二氧化硅塞上。將 二氧化娃塞用200mL二氯甲燒洗滌。將所得濾液用飽和的碳酸氫鈉溶液（200mL)洗滌，然 后用200mL飽和硫代硫酸鈉洗滌。顏色被除去。將有機層濃縮至橙色油狀物，得到化合物 6。收集到約72g粗制材料，純度為59A%。
[0085]實施例 7a:(3aS,4R,6aR)-5_碘_2,2-二甲基-6-((三苯甲氣基)甲基）_4,6a_二 氫-3aH-環(huán)戊二烯并[d][l，3]二氧雜環(huán)戊烯-4-醇（7)
[0086]
[0087] 向500L反應(yīng)器中加入100L甲醇，之后在0.5小時內(nèi)以lkg批量添加6和（9. 7kg) 和CeCl3-7H20(7. 2kg)。在添加期間，反應(yīng)混合物的溫度上升約5°C。將反應(yīng)混合物冷卻 至-10°C，并在1小時內(nèi)分批（約150g)添加NaBH4(0. 77kg)，導(dǎo)致強烈放出H2并且反應(yīng)溫 度升高。然后，將透明的反應(yīng)混合物在〇°C下攪拌2小時，直至HPLC指示完全轉(zhuǎn)化。然后， 添加150L鹽水，得到白色沉淀物。將混懸液真空濃縮以除去大部分的甲醇，向所得殘留物 添加乙酸乙酯（100L)并將混合物攪拌30分鐘。然后，將有機層分離，用鹽水（20L)洗滌， 經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并濃縮至干，將殘留物直接用于下一步驟中。將來自反應(yīng)混合物的樣品 以及化合物6和7的標準樣品施加到市售的硅膠TLC板，其中以石油醚/乙酸乙酯=4 : 1 作為流動相?？稍赨V254下檢測6和7或者可利用碘處理使其可視化。6的Rf是約0.55,而 化合物7的Rf是約0. 57 ;
[0088] iH-NMRGOOMHz，CDC13)S7. 21-7. 48(m，15H)，5. 20(d，J-5. 7Hz，1H)，4. 77(t，J= 5. 7Hz，1H)，4. 39(dd，J= 5. 4,11. 2Hz，1H)，3. 90(d，J= 12. 0Hz，1H)，3. 79(d，J= 12. 0Hz， lH)，2.81(d，J= 11.2Hz，1H)，1.43(s，3H)，1.32(s，3H) ;13C-NMRDEPT-135(75MHz，CDC13) S128. 79,127. 89,127. 11，82. 91，78. 14, 76. 48,62. 58 (0CH2_)，27. 54, 27. 1L
[0089] 實施例7b:將化合物6的溶液（來自實施例6b)添加至反應(yīng)器并冷卻至0°C。添 加2. 2kgMeOH，之后添加CeCl3. 7H20(355g)并將混合物攪拌1小時，得到均勻溶液。在0°C 下分批添加NaBH4(8. 8g)，攪拌30分鐘，IPC顯示反應(yīng)開始并在0°C下于攪拌下再分批添加 NaBH4(30g)，持續(xù)1小時。IPC顯示化合物6完全消耗。添加飽和NH4C1 (0. 27kg)，之后添加硅 藻土（266g)并將混合物攪拌30分鐘，此后將其過濾，用水（12LX3)洗滌并經(jīng)Na2S04干燥， 得到MTEB溶液中的化合物7 (5. 5kg)，將其濃縮（低于40°C)，得到殘留物。添加DMF(3kg) 并將溶液直接用于下一步驟中。
[0090] 實施例8a:叔丁基（（（3aR,4R,6aR)-5_碘_2,2-二甲基-6-((三苯甲氣基）甲 基）-4,6a-二氫-3aH-環(huán)戊二烯并[d][l，3]二氧雜環(huán)戊烯-4-基）氧基）二苯基硅烷（8)
[0091]
[0092] 向500L反應(yīng)器中加入DMF(100L)、咪唑（3. 6kg)和粗化合物7 (來自實施例7a，約 9. 7kg)。在氮氣下，于環(huán)境溫度下攪拌混合物并在1小時內(nèi)分批添加t-BDPSCl(叔丁基二 苯基氯硅烷）（1kg)。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌18小時。HPLC指示完全轉(zhuǎn)化。向反 應(yīng)器中加入鹽水（100L)和乙酸乙酯（100L)并將混合物攪拌30分鐘。分離有機相并將水 層用50L乙酸乙酯萃取兩次。將合并的乙酸乙酯萃取液用水（30L)洗滌兩次并真空濃縮， 得到金色殘留物（約15. 2kg)。將殘留物用20L甲醇稀釋并將混合物在環(huán)境溫度下攪拌1 小時。通過過濾收集白色沉淀物并在真空爐（<40°C)中干燥，得到作為白色固體的化合 物8 (8. 3kg，產(chǎn)率60 %，純度約99 % )。將來自反應(yīng)混合物的樣品以及化合物7和8的標準 樣品施加到市售的硅膠TLC板上，并在流動相石油醚/乙酸乙酯=10 : 1中使該板顯色。 可在UV254下檢測化合物7和8。也可利用碘處理來使它們可視化。7的Rf是約0.1?；?物8的Rf是約0. 9。
[0093] 'H-NMR(300MHz,CDC13) 8 7. 18-7. 82 (m, 25H), 4. 94 (d,J= 5. 6Hz, 1H), 4. 47 (d,J =5. 6Hz，1H)，4. 05(t，J= 5. 6Hz，1H)，3. 89(d，J= 12. 0Hz，1H)，3. 78(d，J= 12. 0Hz，1H)， L29(s，3H)，1.26(s，3H)，1.13(s，9H) ;13C-NMRDEPT-135(75MHz，CDC13，S<l〇〇) 5 82.68， 78. 96,76. 63,62. 78,27. 50,27. 11.
[0094] 實施例8b:在20°C至25°C下向化合物7的溶液(來自實施例7b，KF:0? 14% )中添 加咪唑（133. 6g)并逐滴添加t-BDPSCl(448. 5g)，將混合物攪拌14小時，此后在低于25°C 下將混合物逐滴添加到12kg水中，然后攪拌30分鐘。添加乙酸乙酯（5. 8kg)，分離有機相 并將水層用乙酸乙酯（2. 9kgX2)萃取。將合并的有機相用鹽水（2. 9kgX2)洗滌，干燥并隨 后在低于45°C下濃縮。添加Et0H(600g)并將混合物加熱至30°C，得到溶液，在10分鐘內(nèi)從 該溶液中沉淀出固體。將混合物在15°C下攪拌2小時并過濾固體。將濾餅用Et0H(50gX2) 洗滌，得到白色固體，將其在45°C下真空干燥20小時，得到400g化合物8。
[0095] 室施魁^叔丁基（（(3aR，4R，6a)-5_氟_2,2_二甲基_6_((三苯甲氧基）甲 基）-4,6a-二氫-3aH-環(huán)戊二烯并[d][l，3]二氧雜環(huán)戊烯-4-基）氧基）二苯基硅烷（9)
[0096]
[0097] 將化合物8 (0? 48kg)和NFSI(N-氟苯磺酰亞胺）（0? 29kg)溶解于THF(3L)和乙 醚（1L)中。向高溶液中添加1.5L正戊烷并將混合物在干冰浴中冷卻至-78°C。在4小時 內(nèi)，向反應(yīng)混合物中逐滴添加n-BuLi的THF溶液（2. 5M，0. 72L)，同時使反應(yīng)溫度保持低 于-7〇°C。再將反應(yīng)混合物攪拌1小時，直至HPLC指示化合物8完全消耗。向反應(yīng)混合物 中逐滴添加飽和的氯化銨溶液（水溶液，2L)。然后，使其升溫至環(huán)境溫度。將8份這樣的 反應(yīng)合并，并用30L乙酸乙酯稀釋。將混合物攪拌30分鐘，然后分離有機相并用20L乙酸 乙酯萃取水層。將合并的有機相用鹽水（10L)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮至干。HPLC指示 化合物9與其相應(yīng)的脫氟副產(chǎn)物的比值為約3/1。將殘留物上樣到硅膠柱（300至400目） 上并用石油醚/二氯甲烷/乙酸乙酯洗脫（首先是100/0/0,然后是200/10/1以除去前面 的雜質(zhì)，之后改變?yōu)?00/15/1以收集期望產(chǎn)物9,（隨后是200/20/1以收集副產(chǎn)物）?？?共獲得1. 38kg化合物9 (產(chǎn)率36%，純度約95% )。
[0098] iH-NMROOOMHz，CDC13)S7. 25-7. 92(m，25H)，5. 04(t，J= 7. 2Hz，1H)，4. 45(m， 1H)，4. 33(m，1H)，3. 98(d，J= 12. 0Hz，1H)，3. 86(d，J= 12. 0Hz，1H)，1. 55(s，3H)，1. 48(s， 3H)，1.18(s，9H) ;13C-NMRDEPT-135(75MHz，CDC13,S<l〇〇)S78.70,75.35,71.10,56,39， 28. 04, 27. 25, 26. 82.
[0099] 實施例9b:將化合物8 (1. 53kg)和NFSI(1. 64kg)溶解于THF/己烷/MTBE的混合 物中并將混合物在室溫下攪拌5分鐘以形成澄清溶液。然后，在N2氣氛下，用干冰?。ū?中）將溶液冷卻至-65°C。在冷卻期間，沉淀出更多的固體，并且溶液變得混濁。在約-65°C 下，向混合物中逐滴添加n-BuLi。需要嚴格監(jiān)測反應(yīng)溫度并使其保持在-55°C至-65°C。 n-BuLi的添加持續(xù)4小時。（在添加n-BuLi期間（約40%的量），沉淀出大量固體。這樣 妨礙攪拌。）添加n-BuLi后，將溶液在約-60°C下攪拌0. 5小時。TLC和HPLC顯示化合物8 完全消耗。將溶液用飽和NH4C1(3L)淬滅，然后移出干冰浴。向混合物中緩慢添加水（6L)， 并將混合物在室溫下攪拌30分鐘。然后，使溶液靜置15分鐘以分離成兩層。分離有機層 (10. 3kg)。用乙酸乙酯（1.8kgXl)萃取水層。將5份這樣的反應(yīng)合并，將5個批次的合并 有機相用鹽水洗滌并經(jīng)Na2S04干燥（總共55kg，基