于測定，產(chǎn)物重量為3. 4kg)。向粗制產(chǎn)物 (約8kg)溶液中添加硅膠（300至400目，8kg，1. 3當(dāng)量（基于8，wt. /wt.))和TEA(0? 003 當(dāng)量（基于硅膠，wt./wt.))，將混合物在-35°C下蒸干并上樣到柱上（直徑：45cm;高度：約 130cm;硅膠：300 目至 400 目，60kg，10 當(dāng)量（基于 8,wt. /wt.);TEA:0? 003 當(dāng)量（基于娃 膠，wt. /wt.);洗脫液：PE/EA= 200/1-150/1)。在柱色譜期間，通過TLC/HPLC嚴(yán)格監(jiān)測各 級(jí)分（塑料桶（5L))。根據(jù)TLC/HPLC數(shù)據(jù)，分別收集不同的部分并濃縮。將通過色譜獲得 的純度不同的固體先用庚烷漿化（3v，在20°C至25°C下攪拌0.5小時(shí)）以除去一些極性低 的雜質(zhì)，然后用6. 6v的iPrOH/庚烷（10/1，v/v)重結(jié)晶。向粗固體產(chǎn)物添加混合溶劑，并將 混合物在85°C下加熱回流直至固體完全溶解，然后移出加熱浴，在攪拌下使溶液自動(dòng)冷卻 至20°C至25°C并在該溫度下再攪拌1至2小時(shí)。將所得固體過濾并通過HPLC監(jiān)測。通常 情況下，需要2至3次（或更多次）重結(jié)晶以達(dá)到9的> 97. 0%純度和脫氟雜質(zhì)的< 0. 5% 面積（通過HPLC，注釋：重結(jié)晶對(duì)最少化脫氟雜質(zhì)是有效的）。
[0100]實(shí)施例9c:通過硼酸中間體來講行化合物8的選擇性氟化。硼酸中間體由化合物 8通過下列硼酸鹽反應(yīng)（實(shí)施例9c-l至9c-3)制備。
[0101]實(shí)施例9(；-1:「（381?,65,68捫-6-「叔丁基（二苯基)甲硅烷基]氧基_2, 2-二甲 基-4-(三苯甲氧基甲基）-6,6a-二氫-3aH-環(huán)戊二烯并[d] [1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基] 硼酸（化合物9c-l):向裝配有氮?dú)膺M(jìn)口 /出口、攪拌棒和熱電偶溫度控制器的100mL圓底 3頸瓶中加入3. 0877g化合物8 (3mmol，1. 0當(dāng)量）和30mL四氫呋喃（10V)。將反應(yīng)冷卻至 0°C。在15分鐘內(nèi)，向該溶液中緩慢添加6. 98mL(9mmol，2. 4當(dāng)量）THF中的1. 3M異丙基氯 化鎂氯化鋰復(fù)合物。將反應(yīng)在〇°C下攪拌1小時(shí)。HPLC測定指示形成中間體。向反應(yīng)中 添加1. 05mL硼酸三甲酯（9mmol，2. 5當(dāng)量）。在0°C下1小時(shí)后，HPLC測定指示反應(yīng)完成。 用飽和的氯化銨水溶液（3V)淬滅反應(yīng)。移出冰浴并將反應(yīng)升溫至室溫。向反應(yīng)中加入DI 水（3V)和乙酸乙酯（6V)。分離各層并將有機(jī)層用乙酸乙酯（6V)反萃取。將有機(jī)相合并， 用鹽水（3V)洗滌并經(jīng)MgS04干燥。過濾所得混合物。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀將濾液濃縮至干。獲 得2.87克（粗產(chǎn)率100%)，純度為96六％的[(3 &1?，63,6&1?)-6-[叔丁基（二苯基）甲硅烷 基]氧基_2,2_二甲基_4_(三苯甲氧基甲基）-6,6a-二氫-3aH-環(huán)戊二烯并[d] [1，3]二 氧雜環(huán)戊烯-5-基]硼酸（化合物9c-l)。
[0102]實(shí)施例 9c-2 :「（3aR, 6S，6aR) -2, 2_ 二甲基 _5_ (4,4, 5, 5_ 四甲基-1，3, 2_ 二氧雜 環(huán)戊硼烷-2-基）-4-(三苯甲氧基甲基）-6,6a-二氫-3aH-環(huán)戊二烯并[d] [1，3]二氧雜環(huán) 戊烯-6-基]氧基-叔丁基-二苯基硅烷（9c-2):向配備有氮?dú)膺M(jìn)口 /出口、攪拌棒和熱電 偶溫度控制器的25mL圓底3頸瓶中加入0. 2806g化合物8 (0. 353mmol，1. 0當(dāng)量）和3mL四 氫呋喃（10V)。將反應(yīng)冷卻至0°C。在15分鐘內(nèi)，向該溶液中緩慢添加0. 653mL(0. 847mmol， 2. 4當(dāng)量）THF中的1. 3M異丙基氯化鎂氯化鋰復(fù)合物。將反應(yīng)在0°C下攪拌1小時(shí)。HPLC 測定指示形成中間體。向反應(yīng)中添加〇. 128mL4,4,5,5四甲基_1，3,2二氧雜環(huán)戊硼烷 (0. 884mmol，2. 5當(dāng)量）。在0°C下1小時(shí)后，HPLC測定指示反應(yīng)完成。用飽和的氯化銨水 溶液（3V)淬滅反應(yīng)。移出冰浴并將反應(yīng)升溫至室溫。向反應(yīng)中加入DI水（3v)和乙酸乙 酯（6v)。分離各層并將有機(jī)層用乙酸乙酯（6V)反萃取。將有機(jī)相合并，用鹽水（3V)洗滌 并經(jīng)MgS04干燥。過濾所得混合物。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀將濾液濃縮至干。獲得0.098克（產(chǎn) 率35% )作為白色固體的純度為80A%的[(3&1?，63,6&1?)-2,2-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲 基-1，3，2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基）-4-(三苯甲氧基甲基）-6，6a-二氫-3aH-環(huán)戊二烯并 [d][l，3]二氧雜環(huán)戊烯-6-基]氧基-叔丁基-二苯基硅烷（化合物9c-2)。
[0103] 實(shí)施例9c_3 :伸用配體的[(3aR，6S，6aR)-6_[叔丁基（二苯基）甲硅烷基]氧 基-2, 2-二甲基_4_(三苯甲氧基甲基）-6,6a-二氫-3aH-環(huán)戊二烯并[d] [1，3]二氧雜環(huán) 戊烯-5-基]硼酸（9c-l):向配備有氮?dú)膺M(jìn)口 /出口、攪拌棒和熱電偶溫度控制器的100mL 圓底3頸瓶中加入0. 2272g化合物8 (0. 286mmol，1. 0當(dāng)量）和3mL四氫呋喃（THF)。將反 應(yīng)冷卻至0°C。在15分鐘內(nèi)，向該溶液中緩慢添加0. 528mL(0. 686mmol，2. 4當(dāng)量）THF中的 1. 3M異丙基氯化鎂氯化鋰復(fù)合物。將反應(yīng)在0°C下攪拌1小時(shí)。添加0. 065mL(0. 343mmol， 1.2當(dāng)量）雙[2-(N，N-二甲基氨基）乙基]醚。HPLC測定指示形成中間體。向反應(yīng)中添加 1. 05mL硼酸三甲酯（0.009mmol，2.5當(dāng)量）。移出冰浴并將反應(yīng)升溫至室溫30分鐘。HPLC測定指示反應(yīng)完成。將反應(yīng)冷卻至〇°C。用飽和的氯化銨水溶液（3V)淬滅反應(yīng)。移出冰浴 并將反應(yīng)升溫至室溫。向反應(yīng)中加入DI水（3v)和乙酸乙酯（6v)。分離各層并將有機(jī)層用 乙酸乙酯（6V)反萃取。將有機(jī)相合并，用鹽水（3V)洗滌并經(jīng)MgS0 4干燥。過濾所得混合 物。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀將濾液濃縮至干。獲得0.077克（產(chǎn)率36%)作為白色固體的純度為 100A%的[(3aR，6S，6aR)-6-[叔丁基（二苯基）甲硅烷基]氧基_2,2_二甲基_4_(三苯 甲氧基甲基）-6,6a-二氫-3aH-環(huán)戊二烯并[d][l，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基]硼酸（化合 物9c-l)〇
[0104]實(shí)施例 9c-4 :[ (3aR，6R，6aR) -5-氟-2，2-二甲基-4-(三苯甲氧基甲基）-6，6a-二 氫-3aH-環(huán)戊二烯并[d][l，3]二氧雜環(huán)戊烯-6-基]氧基-叔丁基-二苯基硅烷（化合 物9):向配備有氮?dú)膺M(jìn)口 /出口、攪拌棒和熱電偶溫度控制器的100mL圓底瓶中加入2. 877 克甲基叔丁基醚（6V)中的硼酸中間體（例如化合物9c-l或化合物9c-2) (3. 89mmol，1. 0 當(dāng)量）。在單獨(dú)的瓶中加入0.186克氫氧化鈉片（4. 67_〇1，1.2當(dāng)量）和甲醇（10V)。攪 拌溶液直至氫氧化鈉溶入溶液中。向硼酸中間體中添加氫氧化鈉/甲醇溶液并將反應(yīng)在 室溫下攪拌15分鐘。15分鐘后，將反應(yīng)冷卻至0°C。一次性添加3. 012克三氟甲烷磺酸 銀（11. 67mmol，3. 0當(dāng)量）。反應(yīng)變成棕色。30分鐘后，HPLC指示起始硼酸中間體被消耗。 用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀在水浴上不加熱去除溶劑。用丙酮（2X5V)共蒸發(fā)殘留的甲醇。向粗殘留 物中添加丙酮（10V)。向反應(yīng)中添加7. 042克4龍分子篩（2. 5wt)和4. 2312克1-氯甲 基-4-氟-1，4-二氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛烷雙（四氟硼酸鹽）（Se丨ectfluor(拓）（4. 67mmol， 3. 〇當(dāng)量）。將反應(yīng)在室溫下攪拌1小時(shí)。hplc顯示反應(yīng)完成。將反應(yīng)物通過Celite?過 濾并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮，獲得2. 07克（產(chǎn)率78% )作為白色固體的化合物9。
[0105]實(shí)施例 10 :(3aS,4R,6a)-5-氟-2,2-二甲基-6-((三苯甲氣基)甲基）_4,6a_ 二 氫-3aH-環(huán)戊二烯并[d] [1，3]二氧雜環(huán)戊烯-4-醇（10)
[0106]
[0107] 將化合物9(1370g，lwt，1當(dāng)量）溶解于THF(5. 5L，4vol)中。一次性添加 THF(2. 20L，1.61vol)中的1.0MTBAF(四正丁基氟化銨）（不是放熱反應(yīng)）并在20°C至25°C 下攪拌所得溶液。2小時(shí)后，通過不存在起始物質(zhì)，TLC分析（70 :30庚烷：TBME(甲基叔丁基 醚）7:3，KMn04可視化）指示反應(yīng)完成。在40°C下（水?。?，于減壓條件下在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上 將反應(yīng)混合物濃縮至油直至停止收集溶劑。將殘留物溶解于TBME(11.0L，8v〇l)中并隨后 用水（2X4.lL，2X3vol)和飽和碳酸氫鈉（4.lL，3vol)洗滌。將有機(jī)相經(jīng)Na2S04(1.37kg， 1界〇干燥，過濾并用181^(1.371\2,2\1￥〇1)洗滌濾餅。在至高40°(：下（水浴），于減壓 條件下在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮合并的濾液直至通過4NMRTBME含量<5%w/w，得到粘稠的 淺黃色/橙色油狀物的10。
[0108] iH-NMRGOOMHz，CDC13)S7. 7ppm(d，4H)TBDPS-F，7. 2-7. 5ppm，（m，21H)三苯甲基 和TBDPS-F，5.lppm，（t，J= 6. 3Hz，1H) (CH)，4. 7ppm，（m，J= 3. 5Hz，1H) (CH)，4. 4ppm，寬的 (t，6. 3Hz，1H) (CH)，3. 9ppm，（d，J= 11. 9Hz) 1H，3. 8ppm，（d，J= 9. 9Hz，1. 7Hz，1H) (CH2)， 5 2. 8ppm，（d，J= 9. 4Hz，1H) (OH)，5 1. 48ppm，s，3HCH3丙酮化合物，5 1. 46ppm，s，3H CH3丙酮化合物，S1.lpm，S，9HTBDPS-F(3xCH3)，溶劑S3. 2ppm，1. 2ppmTBME，S3. 7ppm， 1. 7ppmTHF.
[0109]實(shí)施例 11 :(3aR,4R,6aR)-5-氟-2,2-二甲基-6-((三苯甲氣基)甲基）_4,6a_二 氫-3aH-環(huán)戊二烯并[d][l，3]二氧雜環(huán)戊烯-4-基甲磺酸酯（11)
[0110]
[0111] 將化合物l〇(787g(已校正），lwt)(總投入 1292g)溶解于DCM(7. 87L，lOvol)中 并冷卻至0°C至5°C。加入三乙胺（368mL，0.468vol，1.5當(dāng)量），之后加入MsCl(164mL， 0. 208vol，1. 3當(dāng)量），同時(shí)使溫度維持在0°C至5°C。30分鐘后，通過4NMR分析，IPC指 示已實(shí)現(xiàn)94. 2%轉(zhuǎn)化。再次添加三乙胺（28mL)和MsCl(16mL)(每剩余1%轉(zhuǎn)化2mol% )。 30分鐘后，IPC分析指示轉(zhuǎn)化率已提高至97. 3%。第二次額外添加三乙胺（13mL)和 MsCl(7. 5mL)。又30分鐘后，通過^NMR分析，IPC指示已實(shí)現(xiàn)100%轉(zhuǎn)化。向反應(yīng)中添加 水（7.87L，10vol)并將混合物升溫至15°C至25°C。一旦反應(yīng)在該溫度范圍內(nèi)，就將其攪拌 10分鐘并分離各相。將有機(jī)相返回至瓶中，添加飽和NaHC03(7. 87L，lOvol)并將兩相混合 10至20分鐘，然后分離兩相。將有機(jī)相經(jīng)Na2S04 (78 7g，lwt)干燥10分鐘，過濾并將濾餅 用DCM(2X787mL，2Xlv〇l)洗滌。在至高30°C下，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上真空濃縮合并的濾液和 洗液，獲得作為橙色油狀物的11。
[0112] iH-NMRGOOMHzADCldS7. 7ppm，d，4H，TBDPS-F1 階段副產(chǎn)物，S7. 25to7. 5ppm， 21H.三苯甲基和
[0113] TBDPS-F副產(chǎn)物，S5. 23ppm，（d，J= 5. 8Hz，1H) (CH)，S5. 10ppm，（t，J= 7. 1Hz， 1H) (CH)，S4. 77ppm，（m，J= 2. 8Hz，1H) (CH)，S4.Oppm，（d，J= 12. 6Hz，1H)，3. 9ppm，（d，J =12. 6Hz，1H) (CH2)，S3.lppm，s，3H，甲磺酸酯，（CH3)，S1. 4ppm，6H，丙酮化合物，（2xCH3)， S1.lppm，3,9H，（3xCH3,TBDPSF)，溶劑S5. 8ppm，s，2HDCM.
[0114] 實(shí)施盤U:4-氨基-l-((3aS，4S，6a)_5-氟-2,2_二甲基-6_((三苯甲氧基）甲 基）-4,6a-二氫-3aH-環(huán)戊二烯并[d] [1，3]二氧雜環(huán)戊烯-4-基）嘧啶-2 (1H)-酮（12)
[0115]
[0116] 將胞嘧啶（47.9g，0.42wt，2當(dāng)量）和碳酸銫（14L4g，L24wt，2當(dāng)量）混懸于 DMS0(684mL，6vol)中并加熱至40°C至45°C。75分鐘后，向反應(yīng)中添加溶解于DMS0(400mL， 3. 5vol)中的ll(114g，lwt，已校正，1當(dāng)量），之后進(jìn)行DMS0(57mL，0. 5vol)的管路沖洗并 將反應(yīng)溫度調(diào)至40°C至45°C。在反應(yīng)期間，使溫度維持在44°C至45°C的溫度范圍的上 限。通過HPLC，4小時(shí)后的轉(zhuǎn)化率是60. 9%，20小時(shí)后升高至97. 6%，并且23小時(shí)后獲得 99.0%的合格結(jié)果。N-異構(gòu)體與0-異構(gòu)體的比值是88 : 12。將反應(yīng)冷卻至室溫并添加 Et0Ac(1140mL，lOvol)，之后是水（1140mL，lOvol)，使溫度維持低于25°C(水添加是放熱 的）。攪拌10分鐘后，使各相靜置10分鐘，然后分離。在分離之前，用EtOAc(1140mL，lOvol) 經(jīng)如下再萃取水相：攪拌10分鐘并再次允許靜置10分鐘。通過TLC和HPLC檢測水相的產(chǎn) 物含量，其指示通過前兩次萃取所有的產(chǎn)物都得以回收。將有機(jī)萃取液合并。進(jìn)行3%w/w 鹽水（3X570mL，3X5v〇l)洗滌，在分離之前將有機(jī)萃取液混合10分鐘并在停止時(shí)允許各 相靜置最少10分鐘。通過HPLC對(duì)各相的分析顯示很少產(chǎn)物/沒有產(chǎn)物損失。用水（5vol) 進(jìn)行第四次洗滌。在每種情況下，水性洗液的外觀均稍有混濁。在完成洗滌系列后，相對(duì) 于N-烷基產(chǎn)物，DMS0水平已降低至0. 02%w/w，低于目標(biāo)界限0. 15%w/w。將有機(jī)相經(jīng)硫 酸鈉（114g，lwt)干燥，過濾并用Et0Ac(2Xlvol)洗滌濾餅。在至高40°C下（水?。?，在 旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮濾液，得到175.lg作為橙色泡沫的粗制12。4NMR分析得到以下組成： 1256. 4%w/w，0-烷基副產(chǎn)物7. 2%w/w，t-BDPSF(叔丁基二苯基甲硅烷基氟化物）31. 3% w/w和EtOAc5.1 %w/w，其相當(dāng)于12的大約含量為98g。通過無水快速色譜法在二氧化娃 (1.7kg，10wt)上純化粗物質(zhì)，獲得完全分離的異構(gòu)體。在至高40°C下（水?。瑵饪s產(chǎn)物級(jí) 分，得到90. 5g作為淺棕色泡沫的12, 77. 2%th(已通過1HNMR測定校正）。通過HPLC，化 學(xué)純度為97. 8%面積。如下進(jìn)行色譜：每批量粗制材料（4X約170g)使用4個(gè)無水快速 柱，每個(gè)柱使用1.7kg(10wt)二氧化娃。將粗制產(chǎn)物上樣在約lvolDCM中，然后利用以下 梯度洗脫：1XDCM，9X1 %MeOH/DCM，10X2 %MeOH/DCM，10X6 %MeOH/DCM。實(shí)現(xiàn)階段 1 畐IJ 產(chǎn)物和0-烷基異構(gòu)體與12的完全分離。在至高40°C下，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮產(chǎn)物級(jí)分，得 到橙色泡沫狀物。繼續(xù)進(jìn)行濃縮直至DCM含量< 10%w/w。
[0117] i-NMRGOOMHz，CDC13)，S8. 7ppm，s寬的，1H，S7. 2to7. 5ppm，m，16H，S6. 7ppm， (d，J= 7.3Hz，lH) (CH)，S6.6ppm，寬的s，lH，S5.5ppm，（d，J= 7.4Hz，lH) (CH)，S5.4ppm， (t，J= 5. 6Hz，1H) (CH)，S4. 9ppm，寬的s，1H，（CH)，S4. 7ppm，寬的s，1H，（CH)，S3. 9ppm， (d，J= 12. 1Hz，1H)，3. 8ppm，（d，J= 12. 1Hz，1H) (CH2)，S1. 48ppm，s，3H(CH3)，S1. 41ppm， s，3H(CH3)，溶劑S5. 3ppm，s，