一種頭孢替安二鹽酸鹽的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種頭孢菌素藥物的制備方法，具體地說是一種頭孢替安二鹽酸鹽的 制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 頭孢替安二鹽酸鹽是第二代注射用頭孢菌素抗生素，其對革蘭陽性菌的作用與頭 孢唑林相接近，對革蘭陰性菌，如嗜血桿菌、大腸埃希菌、克雷伯桿菌、奇異變形桿菌等作用 較優(yōu)，對腸桿菌、枸櫞酸桿菌、吲哚陽性變形桿菌等也有抗菌作用。其作用機制為與細菌細 胞膜上的青霉素結(jié)合蛋白（PBPs)結(jié)合，使轉(zhuǎn)肽酶?；?，抑制細菌中隔和細胞壁的合成，影響 細胞壁粘肽成分的交叉連結(jié)，從而使細胞分裂和生長受到抑制，細菌形態(tài)變長，最后溶解和 死亡。
[0003] 頭孢替安二鹽酸鹽的合成路線通常是以7-氨基頭孢烷酸（7-ACA)為原料，先在其 3位上引入相應(yīng)的側(cè)鏈得到7-氨基-3- (1- (2-二甲基氨基乙基）-IH-四唑-5-基）-硫 甲基-3頭孢-4-羧酸（7-AMT)，再在7位上引入相應(yīng)的側(cè)鏈即得到頭孢替安二鹽酸鹽。該 合成路線中7-AMT的合成技術(shù)和結(jié)晶操作已發(fā)展的比較成熟，工藝路線也基本一致，只是 在結(jié)晶過程中水、結(jié)晶溶媒、目標物等物料的配比上稍有差異，而七位上側(cè)鏈的引入則存在 較多的問題。
[0004]

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的就是提供一種頭孢替安二鹽酸鹽的制備方法，以解決現(xiàn)有技術(shù)中存 在的產(chǎn)品收率低、生產(chǎn)過程不易控制以及不適用于工業(yè)化大生產(chǎn)的問題。
[0006] 本發(fā)明的目的是這樣實現(xiàn)的： 本發(fā)明所提供的頭孢替安二鹽酸鹽的制備方法，包括以下步驟： a.將2-(2-甲酰氨基噻唑-4-基）乙酸溶于有機混合溶劑，降溫至-40~0°C，加入 有機堿進行成鹽反應(yīng)5~60min ;降溫至-50~-5°C，加入吡啶類催化劑，再加入特戊酰氯，并 于-30~-5°C下反應(yīng)0. 5~2h，得到2-(2-甲酰氨基噻唑-4-基）乙酸的混合酸酐反應(yīng)液； b. 將7-氨基-3- (1- (2-二甲基氨基乙基）-IH-四唑-5-基）-硫甲基-3頭 孢-4-羧酸溶于有機溶劑，降溫至-5 °C，加入有機堿羧基保護劑進行溶解保護，得到7-氨 基-3- (1- (2-二甲基氨基乙基）-IH-四唑-5-基）-硫甲基-3頭孢-4-羧酸的溶解液； c. 將上述溶解液在10~60min內(nèi)于-45~-5°C的溫度下加入到所述2-(2-甲酰氨基噻 唑-4-基）乙酸的混合酸酐反應(yīng)液中，控制溫度在-40~-5°C，反應(yīng)3~8h，待反應(yīng)結(jié)束，加入 水和鹽酸進行水解，分出水相，得甲酰頭孢替安的酸溶液； d. 向上述甲酰頭孢替安酸溶液中加入甲醇，20~50°C下水解4~10h，得頭孢替安溶液， 再與鹽酸反應(yīng)成鹽，經(jīng)結(jié)晶、過濾、洗滌得頭孢替安二鹽酸鹽粗品，再經(jīng)精制即得頭孢替安 二鹽酸鹽成品。
[0007] 所述步驟a中的有機混合溶劑為二氯甲烷和DMF的混合溶劑或二氯甲烷和DM的 混合溶劑；有機堿為三乙胺、二乙胺、四甲基胍或1，8-二氮雜二環(huán)（5, 4, 0)十一碳-7-烯 (代號DBU)中的任意一種；啦啶類催化劑為3-甲基吡啶或4-甲基吡啶。
[0008] 所述步驟a中的成鹽反應(yīng)液降溫至-50~_45°C。
[0009] 所述步驟b中的7-氨基-3- (1- (2-二甲基氨基乙基）-IH-四唑-5-基）-硫甲 基-3頭孢-4-羧酸由7-氨基頭孢烷酸和1-(2-二甲基氨基乙基）-5-巰基-1，2, 3, 4-四 氨唑在三氟化硼乙腈絡(luò)合物催化下反應(yīng)得縮合液，經(jīng)水解、結(jié)晶、離心、干燥制得。
[0010] 所述步驟b中的有機堿羧基保護劑為二乙胺、三乙胺、四甲基胍、DBU中的任意一 種。
[0011] 所述步驟b中的溶解保護溫度為-5~15°c，時間為5~50min。
[0012] 所述步驟c中溶解液的加入溫度為-45~-35°C。
[0013] 所述步驟c中反應(yīng)結(jié)束的判斷標準為7-氨基-3-( 1_( 2-二甲基氨基乙基)-1Η-四 唑-5-基）-硫甲基-3頭孢-4-羧酸的殘留量彡3. 8mg/ml ; 所述步驟c中所加鹽酸為濃度多34%的濃鹽酸。
[0014] 所述步驟d中甲醇的加入量按甲醇與鹽酸的重量比為0. 2~1. 0 :1. 0計；水解結(jié)束 的判斷標準為甲酰頭孢替安的殘留量< 1.0%。
[0015] 本發(fā)明步驟a中制得的混合酸酐反應(yīng)液無需結(jié)晶、分離，直接用于下一步反應(yīng)，縮 短了反應(yīng)工藝，且步驟c中的?；磻?yīng)為液相與液相之間的反應(yīng)，所以反應(yīng)過程溫和，容易 控制。
[0016] 本發(fā)明制備頭孢替安二鹽酸鹽的反應(yīng)式如下： I. AFTA混合酸酐的制備
2. 7-AMT的溶解
4.甲酰頭孢替安水解得頭孢替安
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明提供的制備頭孢替安二鹽酸鹽的方法無須特殊設(shè)備，每步反 應(yīng)所得中間體均較穩(wěn)定，且無需分離，直接進入下一步反應(yīng)，故無需重新計算加入量，同時 簡化了生產(chǎn)工藝；本發(fā)明的反應(yīng)在液相與液相間進行，故反應(yīng)過程溫和，容易控制；本發(fā)明 的溶媒量少，所用溶劑均可回收利用，可有效降低生產(chǎn)成本，所得產(chǎn)品質(zhì)量均勻、穩(wěn)定，收率 高，實現(xiàn)了綠色環(huán)保型生產(chǎn)，可適用于產(chǎn)業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)。
【具體實施方式】
[0017] 以下實施例是對本發(fā)明的進一步說明，不以任何形式限制本發(fā)明的范圍。本發(fā)明 所使用的原料均為市售產(chǎn)品。
[0018] 7-AMT是由7-氨基頭孢烷酸和1-(2-二甲基氨基乙基）-5-巰基-1，2, 3, 4-四氨 唑在三氟化硼乙腈絡(luò)合物催化下反應(yīng)得縮合液，再經(jīng)水解、結(jié)晶、離心、干燥制得。
[0019] 實施例1 : a.將26. 8g的AFTA加入由22ml的DMA和90ml的二氯甲烷配制成的混合溶劑中，降 溫至-15~-5°C，緩慢加入15. Og三乙胺，攪拌，反應(yīng)15~30min，使其充分成鹽；將反應(yīng)液降溫 至-50~-45°C，加入適量4-甲基吡啶，快速加入18. Ig特戊酰氯，控制溫度在-16~-12°C，反 應(yīng)lh，得到AFTA的混合酸酐反應(yīng)液。
[0020] b.將50g的7-AMT加入到200ml乙腈中，降溫至-5°c，緩慢加入22. 8g三乙胺，然 后升溫至3°C ~10°C，攪拌溶解10~20min，得到7-AMT的溶解液。
[0021] c.將7-AMT的溶解液在15~45min內(nèi)于-40~-35°C的條件下加入到AFTA的混合 酸酐反應(yīng)液中，然后控制溫度在-20~-15°C，進行酰化縮合反應(yīng)3~8h，取樣檢測7-AMT殘留 量< 3. 8mg/ml結(jié)束反應(yīng)，向反應(yīng)液中加入IlOml水和42g濃鹽酸，攪拌水解，靜置30min后 分相，保留水相。
[0022] d.向水相中加入20ml甲醇，升溫至45°C開始水解，時間為4~10h，取樣檢測甲 酰頭孢替安殘留量< 1.0%時水解結(jié)束，加入丙酮進行結(jié)晶，得頭孢替安二鹽酸鹽結(jié)晶體， 經(jīng)過濾、洗滌得到濕品。頭孢替安二鹽酸鹽濕品再在水中溶解，加活性炭脫色，再加入一 定量的鹽酸，結(jié)晶溶媒(丙酮)，即得到頭孢替安二鹽酸鹽的精品結(jié)晶液，然后經(jīng)過濾、洗滌、 干燥，得到頭孢替安二鹽酸鹽成品56. 5g，重量收率為1. 130,物質(zhì)的量收率為90. 74% (以 7-AMT 計算)。
[0023] 實施例2 : a.將26. 8g的AFTA加入由35ml的DMF和IlOml的二氯甲烷配制成的混合溶劑中，降 溫至-15~-5°C，緩慢加入15. Og三乙胺，攪拌，反應(yīng)15~30min，使其充分成鹽；將反應(yīng)液降溫 至-50~-45°C，加入適量3-甲基吡啶，快速加入18. Ig特戊酰氯，控制溫度在-16~-12°C，反 應(yīng)lh，得到AFTA的混合酸酐反應(yīng)液。
[0024] b.將50g的7-AMT加入到300ml二氯甲烷中，降溫至-5°C，緩慢加入25. 16g四甲 基胍，緩慢升溫至〇°C ~5°C，攪拌反應(yīng)5~15min，得到7-AMT的溶解液。
[0025] c.將7-AMT的溶解液在10~15min內(nèi)于-40~-35°C的條件下加入到AFTA的混合 酸酐反應(yīng)液中，然后升溫至-25~-20°C，進行?；s合反應(yīng)3~8h，取樣檢測7-AMT殘留量為 < 3. 8mg/ml結(jié)束反應(yīng)，向反應(yīng)液中加入IlOml水和42g濃鹽酸，攪拌水解，靜置30min后分 相，保留水相。
[0026] d.向水相中加入50ml甲醇，升溫至30°C開始水解，后續(xù)操作均同實施例1。
[0027] 得到頭孢替安二鹽酸鹽精品56. 8g，重量收率為1. 136,物質(zhì)的量收率