一種6,6-二溴青霉烷酸的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種6-APA雙溴代制備6, 6-二溴青霉烷酸的方法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng) 域。
【背景技術(shù)】
[0002] 6, 6-二溴青霉烷酸是β -內(nèi)酰胺酶抑制劑舒巴坦和他唑巴坦合成過(guò)程中的關(guān)鍵 中間體，它是以6-ΑΡΑ為起始原料經(jīng)過(guò)雙溴代反應(yīng)制備而得。荷蘭的吉斯特?布羅卡德斯 于1985年在中國(guó)申請(qǐng)的專利CN85101193A中描述的雙溴代方法為：向6-β-氨基青霉烷 酸1，1-二氧化物與二氯甲烷的懸浮液中添加溶有溴素、氫溴酸及甲醇的二氯甲烷溶液，再 分批加入亞硝酸鈉；反應(yīng)完畢，用亞硫酸氫鈉溶液還原過(guò)量溴素，用三氯甲烷對(duì)反應(yīng)混合 物進(jìn)行萃取，再經(jīng)洗滌、干燥和蒸除溶劑后得到雙溴代產(chǎn)物6, 6-二溴青霉烷酸。中國(guó)專利 CN102532164A中描述的雙溴代方法為：向乙酸乙酯和氫溴酸中加入溴素和亞硝酸鈉，再分 批加入6-ΑΡΑ，反應(yīng)完畢，用亞硫酸氫鈉溶液還原過(guò)量溴素，再經(jīng)提取、洗滌和蒸除溶劑得到 雙溴代產(chǎn)物6, 6-二溴青霉烷酸。
[0003] 以上方法存在以下缺點(diǎn)：（1)使用易燃易爆的有機(jī)溶劑，既不安全成本又高；（2) 過(guò)量的溴素用亞硫酸氫鈉還原，造成原料的浪費(fèi)并產(chǎn)生大量污水；（3)向毒性較大的溴素 反應(yīng)體系中分批加入固體原料，不利于生產(chǎn)操作。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明克服了上述現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供了一種6, 6-二溴青霉烷酸的制備方法。 該方法完全不使用有機(jī)溶劑，后處理簡(jiǎn)單，并提高了溴素、氫溴酸的利用率，保證了生產(chǎn)的 安全性且降低了成本。
[0005] 6-ΑΡΑ (6-氨基青霉烷酸）的雙溴代反應(yīng)方程式如下所示：
[0006]
[0007] 從上述的方應(yīng)方程式可以看出：6-ΑΡΑ的雙溴代反應(yīng)為重氮化一鹵化反應(yīng)。本發(fā) 明的發(fā)明人通過(guò)理論與實(shí)踐的結(jié)合，得出以下觀點(diǎn)：
[0008] (1)產(chǎn)物6, 6-二溴青霉烷酸在水中溶解度極小，且常溫下為固體，從水中析晶是 可行的；
[0009] (2)在氫溴酸提供氫離子的環(huán)境中，亞硝酰溴為主要重氮化活潑質(zhì)點(diǎn)；從實(shí)踐中 發(fā)現(xiàn)，亞硝酸鈉與氫溴酸和溴素反應(yīng)，可生成一種含有亞硝酰溴、溴素和溴化鈉的黑色活性 溶液，并且與水分層；
[0010] ⑶上述活性溶液密度比水大許多，我們推論其含有溴化鈉，我們還推測(cè)：其與水 分層的原因是活性溶液中溴素與溴離子結(jié)合并溶解亞硝酰溴，溴素和亞硝酰溴的極性很 小，使得這個(gè)含水量較少的溶液的極性達(dá)不到與水互溶的程度。
[0011] (4)溴素可與溴離子結(jié)合而溶于水，不需要再加入有機(jī)溶劑來(lái)溶解溴素；
[0012] (5)有機(jī)溶劑會(huì)將少量溶于水中的雜質(zhì)帶到產(chǎn)物中，影響產(chǎn)物質(zhì)量。
[0013] 在上述的理論基礎(chǔ)上結(jié)合生產(chǎn)實(shí)踐，得到本發(fā)明的技術(shù)方案如下：一種6, 6-二溴 青霉烷酸的制備方法，其特征是，在-20°C~0°C下，向溶有溴素的氫溴酸溶液中緩慢加入 亞硝酸鈉，生成并分離出含有亞硝酰溴、溴素和溴化鈉的黑色活性溶液；然后將此溶液滴 入-25 °C~5°C的6-APA的氫溴酸溶液中；反應(yīng)完成后，反應(yīng)液過(guò)濾，濾餅經(jīng)洗滌、真空干燥 后得到產(chǎn)物6, 6-二溴青霉烷酸。
[0014] 具體包括以下步驟：
[0015] (1)向反應(yīng)容器中加入濃度35%的氫溴酸，降溫至-KTC~-5°C，加入溴素，使 溴素溶于氫溴酸溶液；控制-15°C~-5°C緩慢加入亞硝酸鈉，控制-KTC~-5°C攪拌8-15 分鐘，靜置，分層；下層為A溶液（含有亞硝酰溴、溴素和溴化鈉的黑色活性溶液），降溫 至-15°C~-KTC待用；
[0016] (2)向反應(yīng)容器中加入濃度35%的氫溴酸和純化水，降至-15°C~-10°C，加入 6-APA，攪拌溶解，為B溶液，控制-15°C~-KTC待用；
[0017] (3)控制_15°C~-5°C，將A溶液滴入B溶液中；滴加完畢，控制-KTC~-5°C攪 拌15-30分鐘；過(guò)濾，濾餅為產(chǎn)物6, 6-二溴青霉烷酸，母液為C溶液，控制-KTC~_5°C待 用；
[0018] (4)用20 %亞硫酸氫鈉水溶液洗滌濾餅，將濾餅真空干燥得到產(chǎn)物6, 6-二溴青霉 烷酸。
[0019] 優(yōu)選的，所述步驟（1)中35%的氫溴酸、溴素和亞硝酸鈉的質(zhì)量比為14-16 : 4. 5-5. 5 :1，優(yōu)選為 15 :5 :1。
[0020] 優(yōu)選的，所述步驟（2)中35%的氫溴酸與6-APA的質(zhì)量比為1-2 :1 ;所述濃度35% 的氫溴酸和純化水的質(zhì)量比為1 :2_5。
[0021] 優(yōu)選的，所述步驟（1)的亞硝酸鈉與步驟（2)的6-APA的質(zhì)量比為I :2-2. 3。
[0022] 優(yōu)選的，所述步驟（4)的真空干燥條件是：將濾餅平鋪于真空度彡-0.0 SMPa和 35°C~40°C干燥L(fēng) 5-4小時(shí)。
[0023] 進(jìn)一步的，所述步驟（1)的上層加入濃硫酸進(jìn)蒸餾塔回收氫溴酸。
[0024] 進(jìn)一步的，所述步驟（3)的C溶液，先檢測(cè)氫離子、溴離子和溴素的含量，補(bǔ)加溴素 和氫溴酸，繼續(xù)按步驟（1)的方法制備含有亞硝酰溴、溴素和溴化鈉的黑色活性溶液（即A 溶液），以提高溴素和氫溴酸的回收率。
[0025] 通過(guò)上述兩方面措施，保證了溴素、溴化氫等得到完全的回收，節(jié)約了資源。
[0026] 本發(fā)明的有益效果是：
[0027] (1)本發(fā)明整個(gè)生產(chǎn)過(guò)程中完全不使用有機(jī)溶劑，不僅降低了成本，還避免了溶劑 殘留影響產(chǎn)物質(zhì)量，同時(shí)還保證了生產(chǎn)過(guò)程的安全、環(huán)保；
[0028] (2)本發(fā)明首先制備含有亞硝酰溴、溴素和溴化鈉的黑色活性溶液，然后將此溶液 滴加到6-APA的氫溴酸溶液進(jìn)行反應(yīng)，不僅加快了反應(yīng)速度，還使反應(yīng)更加完全；產(chǎn)品的收 率彡96. 5% ;
[0029] (3)反應(yīng)完成后，反應(yīng)液以氫溴酸、溴素為主，產(chǎn)物以沉淀析出；溴素溶解在氫溴 酸溶液中，微量的溴素夾雜在產(chǎn)物中，通過(guò)20%亞硫酸氫鈉水溶液洗滌去掉，后處理簡(jiǎn)單， 更適于工業(yè)化生產(chǎn)；
[0030] (4)通過(guò)兩次回收措施，使溴素、溴化氫等得到完全的回收，節(jié)約了資源。
【具體實(shí)施方式】
[0031] 實(shí)施例：
[0032] (1)向500ml三口瓶中加入濃度35 %的氫溴酸150. 0g，降溫至-KTC~_5°C， 加入溴素50.0 g ;控制-15°C~_5°C緩慢加入亞硝酸鈉10. 0g，控制-10°C~_5°C攪拌10 分鐘，靜置10分鐘，分層；上層加入IOg濃硫酸進(jìn)蒸餾塔回收氫溴酸，下層為A溶液，降 至-15°C~-KTC待用；
[0033] (2)向500ml三口瓶中加入濃度35 %的氫溴酸31. 8g，純化水100g，降 至-15°C~-KTC，加入6-APA21. 6g，攪拌溶解，為B溶液，控制15°C~-10°C ;
[0034] (3)控制-15 °C~-5 °C將A溶液滴入B溶液中；滴加完畢，控制-10 °C~-5 °C攪拌 20分鐘。過(guò)濾，母液為C溶液，控制-KTC~_5°C待用；用