白樺脂酸衍生物及其制備方法和在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥及其制備和應(yīng)用的技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種白樺脂酸衍生物及其 制備方法、以及其在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 白樺脂酸（Betulinic acid，BA)是一種五環(huán)三貓類化合物，存在于白樺樹、夏枯 草、木瓜、迷迭香、夾竹桃等多種植物中。1995年，美國國家癌癥研宄所（National Cancer Institute，NCI)發(fā)現(xiàn)白樺脂酸可以選擇性地殺傷黑色素瘤細(xì)胞，而對(duì)正常細(xì)胞無明顯毒 性。后續(xù)的研宄發(fā)現(xiàn)白樺脂酸對(duì)卵巢癌、宮頸癌、前列腺癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、白血病等腫瘤 細(xì)胞株均具有較好的抗癌活性。白樺脂酸作為一種天然產(chǎn)物因其新穎的抗腫瘤機(jī)制和顯著 的抗腫瘤活性，正日益顯示出其良好的單獨(dú)或與傳統(tǒng)抗腫瘤手段、藥物聯(lián)用的開發(fā)前景。因 此，通過有機(jī)合成方法合成其天然產(chǎn)物類似物，進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化，構(gòu)建產(chǎn)量更高，抗腫瘤活性 更好的新型白樺脂酸衍生物，并用于抗腫瘤藥物的開發(fā)研宄具有重要意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明提出一種白樺脂酸衍生物，其結(jié)構(gòu)如式（1)所示：
[0004]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種白樺脂酸衍生物，其特征在于，其結(jié)構(gòu)如式（1)所示： HI
3.-種白樺脂酸衍生物的制備方法，其特征在于，以式（3)所示的白樺脂胺為原料， 以Ν，Ν' -羰基二咪唑?yàn)榭s合劑，以4-二甲氨基吡啶為催化劑，分別與2-吡嗪羧酸、5-甲 基-2-吡嗪羧酸、異煙酸、煙酸、2-氯煙酸縮合，得到如式（Β-2)、式（Β-3)、式（Β-4)、式 (Β-5)和式（Β-6)所示白樺脂酸衍生物；所述制備方法的反應(yīng)路線如下：

4. 一種白樺脂酸衍生物的制備方法，其特征在于，以式（3)所示的白樺脂胺為原料，以 CDI為縮合劑，以DMP為催化劑，分別與N-Boc-L-脯氨酸、N-Boc-2-哌啶甲酸、N-Boc-3-哌 啶甲酸、N-Boc-4-哌啶甲酸、N-Boc-4-哌啶乙酸、N-Boc-4-哌啶丙酸、N-Boc-4-哌啶丁酸 縮合，得到如式（B-7)、式（B-8)、式（B-9)、式（B-10)、式（B-11)、式（B-12)和式（B-13)所 示的化合物；前述得到的化合物再分別用三氟化硼乙醚脫除Boc保護(hù)基得到相應(yīng)的如式 (B-14)、式（B-15)、式（B-16)、式（B-17)、式（B-18)、式（B-19)和式（B-20)所示白樺脂酸 衍生物；所述制備方法的反應(yīng)路線如下：
5. -種白樺脂酸衍生物的制備方法，其特征在于，以白樺脂酸為原料，以二環(huán)己基碳二 亞胺為縮合劑，分別與N-Boc-3-哌啶甲酸、N-Boc-4-哌啶甲酸縮合，得到如式（B-21)和式 (B-22)所示的化合物；前述得到的化合物再分別用三氟化硼乙醚脫除Boc保護(hù)基得到如式 (B-23)和式（B-24)所示白樺脂酸衍生物；所述制備方法的反應(yīng)路線如下：
6. 如權(quán)利要求3-5之任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述縮合反應(yīng)的溶劑為無水二 氯甲烷，反應(yīng)溫度為室溫25 °C。
7. 如權(quán)利要求3-5之任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述脫除Boc保護(hù)基反應(yīng)所用試 劑為三氟化硼乙醚，所用的溶劑為無水乙醚，反應(yīng)溫度為室溫25°C。
8. 如權(quán)利要求1~2之任一項(xiàng)所述的白樺脂酸衍生物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
9. 如權(quán)利要求8所述的應(yīng)用，其特征在于，所述白樺脂酸衍生物誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡、 抑制腫瘤細(xì)胞的增殖、抑制腫瘤細(xì)胞的迀移。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種式(1)、式(2)所示白樺脂酸衍生物及其制備方法。將白樺脂胺、白樺脂酸分別和各種雜環(huán)羧酸進(jìn)行縮合反應(yīng)得到雜環(huán)修飾的白樺脂酸衍生物。本發(fā)明還提供了所述白樺脂酸衍生物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
【IPC分類】C07J63-00, A61P35-04, A61P35-00
【公開號(hào)】CN104744549
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510083282
【發(fā)明人】仇文衛(wèi), 易正芳, 劉明耀, 崔海偉, 賀源, 王金花, 楊連芳, 高成
【申請(qǐng)人】華東師范大學(xué)
【公開日】2015年7月1日
【申請(qǐng)日】2015年2月16日