芳基乙炔基衍生物的制作方法
【專利說明】芳基乙映基衍生物
[0001] 本發(fā)明設及式I的己訣基衍生物
[0002]
【主權(quán)項】
1. 式I的乙炔基衍生物 其中
R1是氫或鹵素； R2 是 C 卜3-燒基或-(CH2)n-O-CH3; η是2或3 ; m是1或2 ; 或其藥用酸加成鹽，外消旋混合物，或其相應的對映體和/或旋光異構(gòu)體和/或立體異 構(gòu)體。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的式I的乙炔基衍生物 其中
R1是氫或氟； R2是乙基，-(CH 2) 2-〇CH3或-(CH 2) 3-〇CH3; m是1或2 ; 或其藥用酸加成鹽，外消旋混合物，或其相應的對映體和/或旋光異構(gòu)體和/或立體異 構(gòu)體。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2中的任一項所述的式I的乙炔基衍生物，其中所述化合物是 (-)-(3aR，6aS)-l-乙基-3-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基）-六氫-環(huán)戊二烯并咪 唑-2-酮 (-)-(3aR，6aS) -1-乙基-3- (5- (3-氟-苯基乙炔基-嘧啶-2-基）-六氫-環(huán)戊二烯 并咪唑-2-酮 (-)-(3aR，6aS) -1-乙基-3- (5- (4-氟-苯基乙炔基-嘧啶-2-基）-六氫-環(huán)戊二烯 并咪唑-2-酮 (-)-(3aR，6aS) -1-乙基-3- (5- (2, 5-二氟-苯基乙炔基-嘧啶-2-基）-六氫-環(huán)戊 二烯并咪唑-2-酮 (-)-(3aR，6aS) -1- (2-甲氧基-乙基）-3- (5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基）-六氫-環(huán)戊 二烯并咪唑-2-酮 (-)-(3aR，6aS) -1- (2-甲氧基-乙基）-3- (5- (3-氟-苯基乙炔基-嘧啶-2-基）-六 氫-環(huán)戊二烯并咪唑-2-酮 (-)-(3aR，6aS) -1- (2-甲氧基-乙基）-3- (5- (4-氟-苯基乙炔基-嘧啶-2-基）-六 氫-環(huán)戊二烯并咪唑-2-酮 (-)-(3aR，6aS)-l-(2-甲氧基-乙基）-3-(5-(2,5_二氟-苯基乙炔基-嘧 啶-2-基）-六氫-環(huán)戊二烯并咪唑-2-酮 (-)-(3aR，6aS) -1- (3-甲氧基-丙基）-3- (5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基）-六氫-環(huán)戊 二烯并咪唑-2-酮 (-)-(3aR，6aS) -1- (3-甲氧基-丙基）-3- (5- (3-氟-苯基乙炔基-嘧啶-2-基）-六 氫-環(huán)戊二稀并咪唑-2-酮，或 (-)-(3aR，6aS) -1- (3-甲氧基-丙基）-3- (5- (4-氟-苯基乙炔基-嘧啶-2-基）-六 氫-環(huán)戊二烯并咪唑-2-酮。
4. 一種用于制備如在權(quán)利要求1至3中的任一項所述的式I的化合物的方法，所述方 法包括以下變型 使式Π 的化合物
其中X是選自溴或碘的鹵素原子， 與合適的式III的芳基-乙炔反應
以形成式I的化合物
其中的取代基如上所述，或者 如果需要，將獲得的所述化合物轉(zhuǎn)化成藥用酸加成鹽。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項所述的化合物，所述化合物用作治療活性物質(zhì)。
6. -種藥物組合物，所述藥物組合物包含根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項所述的化合物 及其藥用鹽中的至少一種。
7. 可以作為對映體的混合物、非對映異構(gòu)體的混合物、或以對映體純形式使用的權(quán)利 要求1至3中任一項所述的化合物；及其藥用鹽，所述化合物及其藥用鹽用作藥物。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項所述的化合物及其藥用鹽用于制備藥物的用途，所述 藥物用于治療或預防涉及mGluR5受體的變構(gòu)調(diào)節(jié)劑的疾病。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物的用途，其用于治療或預防精神分裂癥、認知疾病、脆 性X綜合征或孤獨癥。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項所述的化合物，所述化合物用于治療或預防精神分裂 癥、認知疾病、脆性X綜合征或孤獨癥。
11. 一種用于治療精神分裂癥、認知疾病、脆性X綜合征或孤獨癥的方法，所述方法包 括：給藥有效量的如權(quán)利要求1至3中任一項所定義的化合物。
12. 如上所述的本發(fā)明。
【專利摘要】本發(fā)明涉及式I的乙炔基衍生物，其中R1是氫或鹵素；R2是C1-3-烷基或-(CH2)m-O-CH3；n是2或3；m是1或2；或涉及其藥用酸加成鹽，涉及其外消旋混合物，或涉及其相應的對映體和/或旋光異構(gòu)體和/或其立體異構(gòu)體。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，通式I的化合物是對于精神分裂癥，認知疾病，脆性X綜合征或孤獨癥的治療具有改善性質(zhì)的代謝型谷氨酸受體亞型5(mGluR5)的變構(gòu)調(diào)節(jié)劑。
【IPC分類】A61P25-00, A61K31-506, C07D403-04
【公開號】CN104540815
【申請?zhí)枴緾N201380042690
【發(fā)明人】喬治·耶施克, 洛塔爾·林德曼, 海因茨·施塔德勒, 埃里克·維埃拉
【申請人】霍夫曼-拉羅奇有限公司
【公開日】2015年4月22日
【申請日】2013年8月6日
【公告號】CA2880257A1, EP2882742A1, US20150158848, WO2014026880A1