專利名稱:苯并噻嗪二氧化物衍生物的制作方法
本發(fā)明是涉及新而有用的苯并噻嗪二氧化物衍生物，尤其是關(guān)于4-羥基-2-甲基-N-(2-吡啶基)-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羰酰胺1，1-二氧化物和幾類其他密切相關(guān)的oxicams的某些新的烯醇烷氧基醚衍生物。這些化合物具有化學(xué)治療特性。因此是特殊價值的前藥物(prodrugs)。
以往，人們?yōu)榱双@得新而好的抗炎劑已進(jìn)行了各種嘗試。其中大部分是涉及到合成和研究各種甾族施化合物如皮質(zhì)甾類或酸屬性的非甾族物質(zhì)，例如苯基保泰松，消炎痛等，包括被稱為piroxicam的新劑。piroxicam是美國專利3，591，584號所公開和保護(hù)的一類抗炎/止痛劑，N-雜芳基-4-羥基-2-甲基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羰酰胺1，1-二氧化物(稱為oxicams)，特別是4-羥基-2-甲基-N-(2-吡啶基)-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羰酰胺1，1-二氧化物。美國專利3，787，324，3，822，258，4，180，662和4，376，768號，以及德國公開特許2，756，133號和已公開的歐洲專利申請138，223號都公開了其它類型的藥劑。在美國專利4，434，164號中，專門描述了4-羥基-2-甲基-N-(2-吡啶基)-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羰酰胺1，1-二氧化物的亞乙烯乙胺，單乙醇胺和二乙醇胺鹽類。由于這些化合物都是晶狀、不吸濕以及水溶解度高而溶解迅速的固體，因此作為非甾族治療劑，其在藥物劑量形式中極其有價值，能用于治療炎性疼痛，例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎引起的疼痛。美國專利4，309，427號公開了以下化合物的一些新的?；苌?就是烯醇酯)4-羥基-2-甲基-N-(2-吡啶基)-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羰酰胺1，1-二氧化物和4-羥基-2-甲基-N-(6-甲基-2-吡啶基)-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羰酰胺1，1-二氧化物。它們用作為減輕各種炎性癥狀的非甾族治療劑，包括皮膚炎癥，尤其當(dāng)它們以局部途徑給藥時更好。然而，人們繼續(xù)尋找進(jìn)一步改良的抗炎劑/止痛劑，因?yàn)樾枰诜徒o藥的抗關(guān)節(jié)炎劑，并且同時要具有比已有技術(shù)的母體oxicam化合物有較小的潰瘍性。
在這方面我們應(yīng)該注意到已有技術(shù)的美國專利3，892，740號所公開的烯醇o(jì)xicam低級烷基醚基本上不是有抗炎性，而在近期美國專利4，551，452號所揭示的抗炎的烯醇o(jì)xicam烷氧基醚則要求烷氧基部分限制在-CH2-O-，-CH(CH3)-O-或-CH(C6H5)-O-。因此，在本領(lǐng)域里幾乎或根本沒有關(guān)于其它烷氧基酯效應(yīng)的現(xiàn)成資料，尤其是關(guān)于類似相應(yīng)的烯醇o(jì)xicam低級烷氧基醚(其中烷基部分僅僅是排列在直鏈上的)的資料。
根據(jù)本發(fā)明，業(yè)已發(fā)現(xiàn)4-羥基-2-甲基-N-(2-吡啶基)2H-1，2-苯并噻嗪-3-羰酰胺1，1-二氧化物和一些其它密切相關(guān)已知oxicams的某些新穎烯醇直鏈烷氧基醚衍生物，在治療中能有效的用作為已知抗炎和此痛的oxicams的前藥物形式。因此，本發(fā)明化合物在治療中作為非甾族治療劑能有效地減輕例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎引起的炎性疼痛。本發(fā)明的新穎化合物具有下列通式
式中R1是2-吡啶基，6-甲基-2-吡啶基，6-氟-2-吡啶基，6-氯-2-吡啶基，5-甲基-3-異噁唑基，2-噻唑基，5-甲基-2-噻唑基，1-氧代-2，4，6-環(huán)庚三烯-2-基，苯基，硝基苯基或單或雙取代苯基，(這里每個取代基為氟，氯，溴，三氟甲基，具有1至3個碳原子的烷基或具有1至3個碳原子的烷氧基);R2是氫，是有2至6個碳原子的烷醇基，苯甲酰基，對氯苯甲?；?，甲苯酰，噻吩甲酰，呋喃甲酰，-COR3或-COOR3，這里R3為具有1至8個碳原子的烷基;及n是3至5的一個整數(shù)。
如前所述，本發(fā)明的化合物在治療中，是用作為已知抗炎和止痛的oxicamas的前藥物型，而本發(fā)明化合物衍生于oxicams，在這里所用述語“前藥物”是關(guān)于藥物先質(zhì)的化合物，它經(jīng)給藥和身體吸收后，通過某些代謝途徑或方法如水解，在體內(nèi)釋放出藥物。因此，這些新化合物用作為非甾族治療劑具有特殊的價值，可用于治療炎性癥狀疼痛，尤其由炎風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎引起的疼痛，而且特別適合用于各種藥物劑量形式，包括設(shè)計成用于口服，局部或腸胃外給藥。此外，本發(fā)明的前藥物是有獨(dú)特性，即同前面已有技術(shù)(美國專利3，892，740號)描述的烯醇o(jì)xicam低級烷基醚相反，顯示出非常之高的抗炎活性，并且比它們所衍生于的酸性oxicams母體的潰瘍性要低?？梢?，雖然本發(fā)明化合物可以容易地配制成腸胃外和局部配方，而且這種配方具有有效性，但是其最好的給藥方式是口服給藥。
關(guān)于本發(fā)明化合物，尤其重要是其較好化合物的結(jié)構(gòu)式中的R1為2-吡啶基(即prioxicam的衍生物)，R2是氫或-COOR3，這里R3是具有1至8個碳原子的烷基和n是3至5的一個整數(shù)。本發(fā)明的典型和較佳組成化合物分別包括4-〔3-(羥基)-n-丙氧基〕-2-甲基-N-(2-吡啶基)-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羰酰胺1，1-二氧化物，4-〔5-(羥基)-n-戊氧基〕-2-甲基-N-(2-吡啶基)-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羰酰胺1，1-二氧化物，4-〔3-(甲氧基羰氧基)-n-丙氧基〕-2-甲基-N-(2-吡啶基)-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羰酰胺1，1-二氧化物，4-〔3-(乙氧基羰氧基)-n-丙氧基〕-2-甲基-N-(2-吡啶基)-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羰酰胺1，1-二氧化物，4-〔4-(乙氧基羰氧基)-n-丁氧基〕-2-甲基-N-(2-吡啶基)-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羰酰胺1，1-二氧化物和2-甲基-4-〔3-(n-辛氧基羰氧基)-n-丙氧基〕-N-(2-吡啶基)-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羰酰氧1，1-二氧化物。這些特殊化合物用口服途徑給藥對治療多數(shù)炎性癥狀疼痛特別有效。
在制備本發(fā)明的新穎化合物的方法中，下面通式的oxicam化合物母體(式中R1如前定義)
用至少等摩爾量的烷氧基鹵X(CH2)nOR2處理;式中R2和n各自如前定義，X是氯或溴。該反應(yīng)通常在反應(yīng)惰性的有機(jī)溶劑里進(jìn)行，最好于基本無水條件下，在有至少等量的合適標(biāo)準(zhǔn)鹼存在下進(jìn)行。在特別常規(guī)的反應(yīng)體系中，是采用丙酮為溶劑和碳酸鉀為鹼，如果希望的話可加入3或以上當(dāng)量的碘化鈉來提高反應(yīng)速率。應(yīng)該認(rèn)識到使用標(biāo)準(zhǔn)鹼的量應(yīng)該是這樣，即能足夠中和反應(yīng)中生成所釋放出來的鹵化氫的量。R2O(CH2)nX試劑的過量對反應(yīng)并不是關(guān)鍵性的，但通常采用過量是為了在較短的時間里完成反應(yīng)。反應(yīng)速率一般也取決于X(例如Cl＞Br)的性質(zhì)和在某種程度上還取決于R2O(CH2)n基(這里R2如前定義為氫或有機(jī)基)的性質(zhì)。通常，在約50℃至約100℃溫度下進(jìn)行該反應(yīng)約24至約125小時。當(dāng)溶劑為丙酮和鹼為碳酸鉀時，丙酮的回流溫度是尤為合適的反應(yīng)溫度。而且亦適宜用薄層色譜法容易地對反應(yīng)跟蹤，從而測定使反應(yīng)完全的足夠反應(yīng)時間，同時避免了任何不必要的加熱和反應(yīng)時間過頭，否則這都會增加副產(chǎn)物形成的量而減少得率。
用于制備本發(fā)明的新穎烯醇烷氧基醚衍生物的起始原料都是已知化合物。例如4-羥基-2-甲基-N-(2-吡啶基)-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羰酰胺1，1-二氧化物和4-羥基-2-甲基-N-(2-噻唑基)-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羰酰胺1，1-二氧化物，充分描述在J.G.Lombardino的美國專利3，591，584號以及J.G.Lombardino等人登載在Journal of Medicenal Chemistry 16卷，493頁(1973年)上的文章中其中還包括它們由現(xiàn)有的有機(jī)物的合成方法。在本發(fā)明方法中用來為起始原料的其它密切相關(guān)的oxicams，可采用本領(lǐng)域技術(shù)人員皆知的方法容易而有效地制備，例如可參閱引用在本說明書中的背景部分的其它oxicams。
本發(fā)明的oxicam前藥物作為抗炎劑可容易地用于治療用途。例如4-〔3-(羥基)-n-丙氧基〕-2-甲基-N-(2-吡啶基)-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羰酰胺1，1-二氧化物是本發(fā)明的典型和較佳的劑，其在標(biāo)準(zhǔn)角叉菜膠引發(fā)的鼠足水腫試驗(yàn)〔實(shí)驗(yàn)生物學(xué)與醫(yī)學(xué)學(xué)會記事，111卷，544頁(1962年)C.A.Winter等人所著〕中顯示出抗炎活性，發(fā)現(xiàn)當(dāng)采用32毫克/公斤劑量水平的口服途徑報藥時，能產(chǎn)生47%對增長的抑制。本文描述的衍生物顯示出另外的優(yōu)點(diǎn)，如比它們的母體oxicam的潰瘍性要顯著的小，這可用下面的事實(shí)來很好地說明該原因，即本發(fā)明化合物經(jīng)腸胃吸收后，在體內(nèi)水解成相應(yīng)的抗炎o(hù)xicam化合物母體。由于在性質(zhì)上本發(fā)明化合物顯然不是酸性的，因而大大減少了胃腸道暴露于酸性的母體oxicam之中。
木文所描述的本發(fā)明oxicam前藥物可經(jīng)口、腸胃外或局部途徑進(jìn)行投藥。通常，盡管根據(jù)治療體的重量和情況以及所采用投藥的具體途徑，這些化合物的投藥劑量需進(jìn)行變動，但其最理想的劑量范圍是每無約5.0毫克至約1000毫克。然而，最理想采用的劑量是每天每公斤體重約0.08毫克至約16毫克。但事實(shí)上還隨著所說藥物的特殊反應(yīng)，以及所選藥物配方形式和投藥使用的時間周期和間隔而進(jìn)行變動。在一些例子中，使用低于上述范圍的劑量，只要這劑量足夠。同樣在其它情況下，也可采用更大劑量而不會引起有割的副作用只要這較高的劑量預(yù)先分成幾次小劑量作整天的投藥。
本發(fā)明的oxicam前藥物可以單獨(dú)或經(jīng)由藥物上可接受的載體組合后按前述三種途徑報藥。更具體地說，本發(fā)明的新穎治療劑能夠以各種不同劑量形式報藥，也就是說可以同各種藥物上可接受的隋性載體混合物組成片劑，膠囊，桉膠錠，錠劑，硬結(jié)晶蔗糖，粉劑，噴霧劑，乳膏，軟膏，栓劑，凝膠，糊劑，洗劑，軟膏劑，含水懸液，可注射液，劑，糖漿等。這種載體包括固體稀釋劑或充填劑，無菌含水介質(zhì)和各種無毒有機(jī)溶劑等。此外，口服藥物組合物可以是適當(dāng)甜味和/或香味的。通常，本發(fā)明的治療效用化合物在劑量形式上其濃度在約0.5%至約90%(重量)的范圍。
對于口服給藥，含有多種賦形劑例如微晶體纖維素，檸檬酸鈉，碳酸鈣，磷酸二鈣和甘氨酸的片劑，可以同各種分解劑一道同肉芽結(jié)合劑一起使用。分解劑的例子有淀粉和最好是玉米，土豆或木薯淀粉，藻酸和一些混合硅酸鹽;肉芽結(jié)合劑的例子有聚乙烯吡咯烷酮，蔗糖，明膠和阿拉伯樹膠。另外，潤滑劑例如硬酯酸鎂，十二烷基硫酸鈉和滑石常被用于制片劑中。在明膠膠囊中也便用相似類型的固體組合物作為充填劑;這較好的物質(zhì)也包括乳糖(lactose或milk sugar)以及大分子量的聚乙二醇。當(dāng)口服給藥中希望用含水懸浮液和/或酏劑時，活性組分可同各種芳香或增香劑，著色物質(zhì)或染料與稀釋劑如水，醇，丙二醇，丙三醇和各種與其相似的混合物一起混合，如需要的話，還可包括乳化劑和/或懸浮劑。
對于腸胃外給藥，可以使用在芝麻成花生油或含水丙二醇里的這些oxicam前藥物溶液。如必需要的話，這含水溶液需經(jīng)適當(dāng)?shù)木彌_(PH＞8)，而且液體稀釋劑先要進(jìn)行等滲處理。這些水溶液適合于靜脈內(nèi)注射。油狀溶液適用于關(guān)節(jié)內(nèi)，肌肉內(nèi)和皮下注射。因此，在治療皮膚或眼睛的炎性癥狀時，進(jìn)行上述oxicam醚給藥也是可能的，并且最好按標(biāo)準(zhǔn)制藥慣例，以乳膏，凝膠，糊劑，軟膏，溶液等方式給藥。
本發(fā)明化合物的抗炎活性是用前述的標(biāo)準(zhǔn)角叉菜膠引發(fā)的鼠足水腫試驗(yàn)顯示的，在試驗(yàn)中，通過對足下注射有角叉菜膠的雄性白化病老鼠(150-190克重)的后腳爪水腫抑制百分?jǐn)?shù)來測定抗炎性。老鼠在口服給藥(通常以水溶液形式)1小時后，注身1%角叉菜膠的水懸液(0.05毫升)。通過測試注射角叉菜膠的腳爪的起始體積和3小時后的體積來評估水腫形成。注射角叉菜膠3小時后的體積增加構(gòu)成個別反應(yīng)。對比由口服途徑給藥(33毫克/公斤)標(biāo)準(zhǔn)化合物如苯基丁氮酮所提供的結(jié)果，如果經(jīng)藥物治療過的動物(6只老鼠一組)的反應(yīng)同僅接受載體的對照組的反應(yīng)有明不同的話，就可以認(rèn)為該化合物具有活性。
制備A氯代甲酸甲酯(8毫升，0.104摩爾)的苯(25毫升)溶液滴狀加入充分?jǐn)嚢璧娜芙橛诒?25毫升)的3-溴-正丙醇(9.38毫升，0.104摩爾)溶液中，然后冰/水浴冷卻反應(yīng)混合物至0℃，此時慢慢加入溶解于苯(25毫升)的8.3毫升吡啶溶液(0.104摩爾)，分別于0℃和室溫(約20℃)下，在氮?dú)饧娭欣^續(xù)攪拌所得反應(yīng)混合物各1小時和4小時。攪拌完畢后，混合物中加入100毫升乙醚，并且過濾除去混合物中所形成的沉淀的鹽酸吡啶。濾液用3N鹽酸洗滌2次和鹽水洗滌一次，接著用無水硫酸鈉干燥。經(jīng)過濾除去干燥劑和減壓蒸發(fā)除去溶劑后，得到無色液體的碳酸3-溴-正丙基甲酯15.0克(73%)。該液體產(chǎn)物經(jīng)核磁等振檢定。
制備B在一個用冰/水浴冷卻至0℃并充分?jǐn)嚢璧娜芙橛?5毫升苯的18毫升3-溴-正丙醇(0.20摩爾)溶液中，滴狀加入溶于25毫升苯的19.1毫升氯代甲酸乙酯溶液(0.20摩爾)。滴加完畢后，滴狀加入19.1毫升吡啶(0.20摩爾)來處理反應(yīng)混合液，然后所得白色懸浮液在0℃(同時在氮?dú)饧娤?攪拌1小時，然后再室溫攪拌6小時。此后過濾去除鹽酸吡啶，有機(jī)濾液用50毫升3N鹽酸洗滌二次和鹽水洗滌一次，接著用無水硫酸鎂干燥。在過濾除去干燥劑和減壓蒸發(fā)溶劑后，得到無色液體的剩余物。接著在高真空攪拌剩余物過夜約16小時，最終得到33.8克(80%)無色液體的碳酸3-溴-正丙基乙酯。該液體產(chǎn)物經(jīng)質(zhì)譜，核磁共振和紅外吸收光譜檢定。
制備C在含有溶介在25毫升苯中的3.0克4-溴-正丁醇(0.019摩爾)的充分?jǐn)嚢璧娜芤褐?，滴?.82毫升氯代甲酸乙酯(0.019摩爾)的苯(25毫升)溶液。冰/水浴冷卻反應(yīng)混合液至0℃，接著滴狀加入溶于25毫升苯中的1.56毫升吡啶(0.019摩爾)溶液。然后所產(chǎn)生的黃色懸浮液于0℃攪拌1小時和在氮?dú)饧娤率覝財嚢?小時。攪拌后，混合液中加入100毫升乙醚，過濾除去混合物中生成的鹽酸吡啶沉淀物。然后有機(jī)濾液用3N鹽酸洗滌2次和鹽水洗得一次，接著用無水硫酸鈉干燥。經(jīng)過濾除去干燥劑以及減壓蒸發(fā)溶劑后，得到3.38克(79%)透明無色液體的碳酸4-溴-正丁基乙酯，溶體產(chǎn)物經(jīng)核磁共振和紅外吸收光譜檢定。
制備D在一個用冰/水浴冷卻至0℃，并充分?jǐn)嚢璧娜芙橛?5毫升苯的9.38毫升3-溴-正丙醇0.104摩爾)溶液中，滴狀加入溶于25毫升苯的20克氯甲酸正辛酯(0.104摩爾)溶液。滴加完畢后，滴加8.3毫升(0.104毫升)吡啶來處理反應(yīng)混合液，然后，所得白色懸浮液在氮?dú)饧娤?℃攪拌30分鐘和室溫攪拌5小時。此后，混合液中加入100毫升乙醚，過濾除去沉淀出的鹽酸吡啶，有機(jī)濾液用3N鹽酸洗滌二次和鹽水洗滌一次，然后無水硫酸鎂干燥。經(jīng)過濾除去干燥劑和減壓蒸發(fā)溶劑后，得到26.31克無色液體的碳酸3-溴-正丙基正辛酯，液體產(chǎn)物經(jīng)核磁共振和紅外吸收光譜檢定。
實(shí)例1含有3.0克4-羥基-2-甲基-N-(2-吡啶基)-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羰酰胺1，1-二氧化物(0.0096摩爾)(按美國專利3，591，584號公開的方法制備)，2.60克3-溴-1-丙醇(0.0272摩爾)和2.50克碳酸鉀(0.0272毫升)的40毫升丙酮的混合液，在氮?dú)饧娤禄亓魅臁Ｈ缓笳婵粘ト軇┑玫近S色油狀/固體的剩余物，接著把其溶于二氯甲烷/水中。然后分離出的有機(jī)層并依次用水和鹽水洗滌一次，接著無水硫酸鈉干燥，經(jīng)過濾除去干燥劑和減壓蒸發(fā)溶劑后，得到白色油狀的剩余物(產(chǎn)量約為5.7克)。接著剩余物進(jìn)行硅石柱色譜層析，乙酸乙酯/二氯甲烷(體積1∶1)作為洗脫液，得到670毫克(18%)發(fā)泡性白色固體的4-〔3-(羥基)-n-丙氧基〕-2-甲基-N-(2-吡啶基)-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羰酰胺1，1-二氧化物。用異丙醇對這固體產(chǎn)物進(jìn)行重結(jié)晶，得到480毫克的淺黃至白色晶體，熔點(diǎn)136-137℃。純產(chǎn)品進(jìn)一步用質(zhì)譜，核磁共振和薄層色譜法以及元素分析檢定。
分析C18H19N3O5S計算值C，55.52;H，4.72;N，10.79。
測定值C，55.20;H，4.94;N，11.06。
實(shí)例2含有3.0克4-羥基-2-甲基-N-(2-吡啶基)-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羰酰胺1，1-二氧化物(0.00906摩爾)，3.33克5-氯-1-戊醇(0.0272摩爾)和2.5克碳酸鉀(0.0182摩爾)的40毫升丙酮的混合液，在氮?dú)饧娎锘亓?小時，5當(dāng)量碘化鈉(2.27克)加入到混合物中，繼續(xù)回流48小時。此后，真空除去溶劑，剩余物溶于二氯甲烷(150毫升)/水(150毫升)得到二相溶液體系。分離出有機(jī)層并用鹽水洗滌一次，然后無水硫酸鈉干燥。經(jīng)過濾除去干燥劑和減壓蒸發(fā)溶劑后，得到黃色油狀的剩余物。剩余物進(jìn)行硅石柱色譜層析，乙酸乙酯/乙氯甲烷(體積1∶1)作為洗脫液，最后得到純油狀產(chǎn)物，用甲苯/己烷處理油狀產(chǎn)物仍得到油，但經(jīng)冷卻二天并用己烷研制后，最終得到晶體。這樣得到熔點(diǎn)為111-112℃，1.41克(37%)的純4-〔5-(羥基)-n-戊氧基〕-2-甲基-N-(2-吡啶基)-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羰酰胺1，1-二氧化物。純產(chǎn)物進(jìn)一步用質(zhì)譜，核磁共振，薄層色譜法和紅處吸收光譜，以及元素分析檢定。
分析C20H23N3O5S計算值C，57.54;H，5.55;N，10.06。
測定值C，57.10;H，5.50;N，9.94。
實(shí)例3含有1.02克4-羥基-2-甲基-N-(2-吡啶基)-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羰酰胺1，1-二氧化物(0.00302摩爾)，1.8克碳酸3-溴-正丙基甲酯(0.00906摩爾，制備A的產(chǎn)品)和834毫克碳酸鉀(0.00604摩爾)的丙酮(100毫升)的混合液，在氮?dú)饧娤禄亓?4小時，然后加入3當(dāng)量碘化鈉(1.36克)和1.8克碳酸3-溴-正丙基甲酯，并繼續(xù)回流32小時。此后再加入1.36克碘化鈉和1.8克碳酸3-溴-正丙基甲酯至混合液中，接著進(jìn)一步回流三天，把所得反應(yīng)混合物冷卻至室溫(約20℃)，然后真空濃縮，剩余物分布到水和二氯甲烷二相中，分離出的有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌二次，然后鹽水洗滌一次，并用無水硫酸鈉干燥，經(jīng)過濾除去干燥劑和減壓蒸發(fā)溶劑后，得到白色液體剩余物。接著剩余物進(jìn)行硅膠(100克，0.20-0.063毫米)色譜層析，用己烷/乙酸乙酯洗脫得到500毫克無色粘稠油的4-〔3-甲氧基羰氧基)-正丙氧基〕-2-甲基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羰酰胺1，1-二氧化物。當(dāng)室溫下，油狀產(chǎn)物高真空(1.0毫米汞柱)蒸發(fā)18小時，出現(xiàn)結(jié)晶，最終得到300毫克淺黃色固體(22%)，熔點(diǎn)為106-108℃。純產(chǎn)物進(jìn)一步經(jīng)薄層色譜法和紅處吸收光譜，以及元素分析檢定。
分析C20H21N3O7S計算值C，53.68;H，4.73;N，9.39。
測定值C，53.04;H，4.76;N，9.00。
實(shí)例4含有1.0克4-羥基-2-甲基-N-(2-吡啶基)-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羰酰胺1，1-二氧化物(0.00302摩爾)，1.9克碳酸3-溴-正丙基乙酯(0.00906摩爾，制備B的產(chǎn)物)和834毫克碳酸鉀(0.00604摩爾)的丙酮(100毫升)的混合液，在氮?dú)饧娤录訜峄亓?。然后再加?當(dāng)量碘化納(1.36克)和1.9克碳酸3-溴-正丙基乙酯，并繼續(xù)回流7小時。此時再加入1.3克碘化鈉并回流48小時。然后加入1.9克碳酸3-溴-正丙基乙酯并繼續(xù)回流24小時。把所得反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后真空濃縮移去溶劑，剩余物分配于二氯甲烷和水中，分離出的有機(jī)層分別用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌二次和一次，接著用無水硫酸鎂干燥。經(jīng)過濾除去干燥劑和減壓蒸發(fā)溶劑后，得到粗剩余物。粗剩余物用100克硅膠(0.038-0.063毫米)進(jìn)行色譜層析，二氯甲烷/乙酸乙酯(體積4∶1)洗脫，經(jīng)第一次用異丙醚研制并干燥成恒重量，得到300毫克22%純的4-〔3-(乙氧基羰氧基)-正丙氧基〕-2-甲基-N-(2-吡啶基)-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羰酰胺1，1-二氧化物(熔點(diǎn)137-139℃)，這白色純的固體產(chǎn)物經(jīng)質(zhì)譜，核磁共振，薄層色譜法和紅外光譜吸收，以及元素分析分析C21H23N3O7S計算值C，54.65;H，5.02;N，9.11。
測定值C，54.25;H，4.89;N，8.95。
實(shí)例5含有1.08克4-羥基-2-甲基-N-(2-吡啶基)-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羰酰胺1，1-二氧化物(0.0033摩爾)，2.2克碳酸4-溴-正丁基乙酯(0.0028摩爾，制備C的產(chǎn)品)和8.34毫克碳酸鉀(0.0064摩爾)的丙酮(150毫升)的混合液，在氮?dú)饧娤禄亓?8小時，此時再加入1.1克4-溴-正丁基乙酯(0.0049摩爾)和960毫克碘化鈉(0.0064摩爾)，并繼續(xù)回流3天。然后冷卻反應(yīng)混合物至室溫并真空濃縮移去溶劑。剩余物分配到二氯甲烷/水中，分離出的有機(jī)層分別用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌二次和一次，接著無水硫酸鈉干燥。經(jīng)過濾除去干燥劑和減壓蒸發(fā)溶劑后，得到黃橘色液體剩余物。接著用60克硅膠(0.038-0.063毫米)進(jìn)行色譜層析，二氯甲烷/乙酸乙酯(體積9∶1)洗脫得167毫克白色固體的純4-〔4-(乙氧基羰氧基)-正丁氧基〕-2-甲基-N-(2-吡啶基)-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羰酰胺1，1-二氧化物(10%)，熔點(diǎn)111-112℃，純產(chǎn)物進(jìn)一步經(jīng)薄層色譜法和紅外吸收光譜以及元素分析檢定。
分析C22H25N3O7S計算值C，55.57;H，5.30;N，8.85。
測定值C，55.02;H，5.35;N，8.62。
實(shí)例6含有1.0克(0.00302摩爾)4-羥基-2-甲基-N-(2-吡啶基)-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羰酰胺1，1-二氧化物，2.67克(0.00906摩爾)碳酸3-溴-正丙基正辛酯(制備D的產(chǎn)品)和834毫克(0.00604摩爾)碳酸鉀的丙酮(100毫升)的混合液，在氮?dú)饧娤禄亓?8小時。混合液中加入3當(dāng)量碘化鈉(1.36克)和2.67克碳酸3-溴-正丙基正辛酯，繼續(xù)回流24小時，然后再加入1.36克碘化鈉和2.67克碳酸3-溴-正丙基正辛酯并回流3天半。此后冷卻所得反應(yīng)混合物至室溫并真空濃縮。剩余物溶于二氯甲烷，所得有機(jī)溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液和水分別洗滌二次和一次，接著用無水碳酸鈉干燥。經(jīng)過濾除去干燥劑和減壓蒸發(fā)溶劑后，得到橙色液體的剩余物，接著用100克硅膠(0.0063-0.200毫米)對剩余物進(jìn)行色譜層析，用乙氯甲烷/乙酸乙酯(體積4∶1)洗脫，再進(jìn)一步用硅膠進(jìn)行色譜層析和己烷/乙酸乙酯(體積1∶1)洗脫，這樣最終得到400毫克(24%)黃色粘稠油狀的純的2-甲基-4-〔3-(正辛氧基羰氧基)-正丙氧基〕-N-(2-吡啶基)-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羰酰胺1，1-二氧化物，其很快固化成黃色固體產(chǎn)物(熔點(diǎn)為55-57℃)。進(jìn)一步對純產(chǎn)物進(jìn)行質(zhì)譜，薄層色譜法和紅外吸收光譜，以及元素分析檢定。
分析C27H35N3O7S
計算值C，59.43;H，6.47;N，7.70。
測定值C，58.78;H，6.26;N，7.44。
權(quán)利要求
1.制備下式化合物的方法
式中R1是2-吡啶基，6-甲基-2-吡啶基，6-氟-2-吡啶基，6-氯-2-吡啶基，5-甲基-3-異噁唑基，2-噻唑基，5-甲基-2-噻唑基，1-氧代-2，4，6-環(huán)庚三烯-2-基，苯基，硝基苯基或單或雙取代苯基，這里每個取代基是氟，氯，溴，三氟甲基，含有1至3個碳原子的烷基或含有1至3個碳原子的烷氧基；R2是氫，含有2至6個碳原子的烷醇基，苯甲酰基，對氯苯甲?；?，甲苯酰，噻吩甲酰，呋喃甲酰，-COR3或-COOR3，這里R3是含有1至8個碳原子的烷基；以及n是3至5的一個整數(shù)；本方法特征在于通式如下的oxicam化合物，式中R如前定義；
同烷氧基鹵X(CH2)nOR2反應(yīng)，式中R2和n分別如前定義，X是氯或溴。
2.根據(jù)權(quán)利要求
1的方法，其特征在于相對于母體oxicam的起始原料，采用至少等當(dāng)量摩爾的烷氧基鹵反應(yīng)劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求
1的方法，其特征在于所說的反應(yīng)是在有至少合適等量的標(biāo)準(zhǔn)鹼存在下，于基本無水條件和反應(yīng)惰性有機(jī)溶劑中進(jìn)行。
4.根據(jù)權(quán)利要求
3的方法，其特征在于所說的反應(yīng)是在約50℃至約100℃的溫度范圍進(jìn)行至少的24小時。
5.根據(jù)權(quán)利要求
3的方法，其特征在于所說溶劑是丙酮和所說的標(biāo)準(zhǔn)鹼是碳酸鉀。
6.根據(jù)權(quán)利要求
1的方法，其中制備的化合物是4-〔3-(羥基)-正丙氧基〕-2-甲基-N-(2-吡啶基)-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羰酰胺1，1-二氧化物。
7.根據(jù)權(quán)利要求
1的方法，其中制備的化合物是4-〔5-(羥基)-正戊氧基〕-2-甲基-(2-吡啶基)-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羰酰胺1，1-二氧化物。
8.根據(jù)權(quán)利要求
1的方法，其中制備的化合物是4-〔3-(甲氧基羰氧基)-正丙氧基〕-2-甲基-N-(2-吡啶基)-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羰酰胺1，1-二氧化物。
9.根據(jù)權(quán)利要求
1的方法，其中制備的化合物是4-〔3-(乙氧基羰氧基)-正丙氧基)-2-甲基-N-(2-吡啶基)-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羰酰胺1，1-二氧化物。
10.根據(jù)權(quán)利要求
1的方法，其中制備的化合物是2-甲基-4-〔3-(正辛氧基羰氧基)-正丙氧基〕-N-(2-吡啶基)-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羰酰胺1，1-二氧化物。
專利摘要
本發(fā)明關(guān)于制備新的一系列各種烯醇o(jì)xicam化合物的烷氧基醚衍生物，包括4-羥基-2-甲基-N-(2-吡啶基)-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羰酰胺1，1-二氧化物(piroxicam)的某些新穎的烯醇烷氧基醚。這些特殊化合物在治療中有效地用于已知的抗炎和止痛的oxicams的前藥物。本發(fā)明提供從已知起始原料制備上述化合物的方法。
文檔編號C07D417/12GK87103608SQ87103608
公開日1987年12月30日 申請日期1987年5月15日
發(fā)明者約瑟夫·喬治·隆巴爾迪諾, 安東尼·馬爾法特 申請人:美國輝瑞有限公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan