本發(fā)明屬于醫(yī)藥化學領域，涉及雜環(huán)化合物的晶型及其藥物組合物。具體而言，本發(fā)明涉及4-((2r,3s,5r)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)硫雜環(huán)戊烷-2-甲酰胺基)吡啶-2-甲酰胺的晶型及其藥物組合物。

背景技術：

1、阿片類藥物屬于生物堿及其類似物，能夠與中樞特異性受體相互作用，常用于疼痛疾病的陣痛，反復使用阿片類藥物將引起機體耐受成癮。阿片類藥物在發(fā)揮藥效的同時，通常伴隨有安全性、耐受性和成癮性等諸多問題。因此，非阿片類急性疼痛藥物的研發(fā)，具有巨大的潛在市場空間。

2、近年來，研究者發(fā)現nav1.8是相關病理性和疼痛的重要鈉離子通道，在外周神經系統(tǒng)的痛覺信號傳導中，在慢性神經病理性和慢性炎癥疼痛中發(fā)揮了關鍵性作用。這種作用方式與阿片類藥物完全不同，它不作用于大腦，而是直接阻斷周圍神經系統(tǒng)的疼痛，安全性相對高，沒有成癮性，也沒有非甾體類抗炎藥的胃腸道副作用及心腦血管方面的副作用；可以與其他鎮(zhèn)痛藥聯用，增強療效，降低副作用。

3、研究者發(fā)現了一系列nav1.8阻滯劑，美國vertex公司的小分子nav1.8阻滯劑vx-548，美國vertex公司同時也基于vx548進行結構改造，例如wo2022256676等。我們也發(fā)現了一類nav1.8阻滯劑，其記載在中國專利申請cn202311551257.1。

4、nav1.8表達的調節(jié)機制目前仍不明確，但以選擇性高、藥效強、副作用低以及無成癮性等臨床需求仍需進一步研究。

5、本申請通過大量研究發(fā)現，本發(fā)明的化合物在某些條件下具有更適用于醫(yī)學和藥學用途的性質，例如具有較好的溶解度、生物利用度、物理和/或化學穩(wěn)定性、純度和雜質特點、過濾特性、干燥特性、引濕性或更容易加工，除了便于工業(yè)化成產外，本發(fā)明的化合物在多種模型中展現出優(yōu)異的藥效以及較好的安全性。

技術實現思路

1、本發(fā)明的第一方面提供4-((2r,3s,5r)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)硫雜環(huán)戊烷-2-甲酰胺基)吡啶-2-甲酰胺的晶型a。

2、本發(fā)明的第二方面提供藥物組合物，其包含所述晶型a，以及一種或多種藥學上可接受的載體。

3、本發(fā)明的第三方面提供一種制劑，其包含所述的晶型a，以及一種或多種藥學上可接受的載體。

4、本發(fā)明的第四方面提供一種藥盒，其包含所述的晶型a或所述的藥物組合物或制劑，任選地還包括一種或多種其他治療劑，以及藥品說明書。

5、本發(fā)明的第五方面提供上述晶型a、藥物組合物、制劑或藥盒在制備用于預防和/或治療nav1.8相關的疾病的藥物中的用途，優(yōu)選地，所述nav1.8相關的疾病為疼痛。

6、本發(fā)明的第六方面提供上述晶型a、藥物組合物、制劑或藥盒，用于預防和/或治療nav1.8相關的疾病，優(yōu)選地，所述nav1.8相關的疾病為疼痛。

7、本發(fā)明的第七方面提供了預防和/或治療nav1.8相關的疾病的方法，包括給予個體治療有效量的上述晶型a、藥物組合物、制劑或藥盒；優(yōu)選地，所述nav1.8相關的疾病為疼痛。

8、本發(fā)明具有以下有益效果：本發(fā)明的化合物1晶型a，結晶度高，純度高，粒度分布均勻，無引濕性，熱穩(wěn)定性優(yōu)異且工藝安全性高，操作簡單，適于工業(yè)化生產，本發(fā)明的化合物具有較好的溶解度和生物利用度，本發(fā)明的化合物在多種模型中還展現出優(yōu)異的藥效以及較好的安全性。

技術特征：

1.?4-((2r,3s,5r)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)硫雜環(huán)戊烷-2-甲酰胺基)吡啶-2-甲酰胺的晶型a，其特征在于，所述晶型a的xrpd圖譜包括在12.8±0.2o、14.5±0.2o和/或21.9?±0.2o處的衍射角(2θ)處的特征峰。

2.權利要求1所述的晶型a，其特征在于，所述晶型a的xrpd圖譜中衍射角(2θ)為14.5°±0.2o處衍射峰強度為100%，衍射角(2θ)為12.8°±0.2o處衍射峰強度≥70%。

3.?權利要求1或2所述的晶型a，其特征在于，所述晶型a的xrpd圖譜包括在12.8±0.2o、13.2±0.2o、14.5±0.2o、19.3±0.2o和/或21.9?±0.2o處的衍射角(2θ)處的特征峰。

4.?權利要求1或2所述的晶型a，其特征在于，所述晶型a的xrpd圖譜包括在12.8±0.2o、13.2±0.2o、14.5±0.2o、17.8±0.2o、19.3±0.2o和/或21.9?±0.2o處的衍射角(2θ)處的特征峰。

5.?權利要求1或2所述的晶型a，其特征在于，所述晶型a的xrpd圖譜包括在12.8±0.2o、13.2±0.2o、14.5±0.2o、17.8±0.2o、19.3±0.2o、20.6±0.2o、21.9?±0.2o、25.0±0.2o、25.6±0.2o和/或27.0±0.2o處的衍射角(2θ)處的特征峰。

6.?權利要求1或2所述的晶型a，其特征在于，所述晶型a的xrpd圖譜包括在12.8±0.2o、13.2±0.2o、14.5±0.2o、16.0±0.2o、17.8±0.2o、18.6±0.2o、19.3±0.2o、19.6±0.2o、20.6±0.2o?、21.4?±0.2o、21.9?±0.2o、23.6±0.2o、24.3±0.2o、25.0±0.2o、25.6±0.2o、26.0±0.2o、27.0±0.2o?、27.9±0.2o?、28.5±0.2o?、29.3±0.2o、36.3±0.2o處的衍射角(2θ)處的特征峰。

7.權利要求1或2所述的晶型a，其特征在于，所述晶型a的xrpd圖譜包括與圖1所示基本上相同的衍射角(2θ)處的峰。

8.權利要求1或2所述的晶型a，其特征在于，所述晶型a的xrpd圖譜如圖1所示。

9.藥物組合物，其特征在于，其包含權利要求1-8任一項所述的4-((2r,3s,5r)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)硫雜環(huán)戊烷-2-甲酰胺基)吡啶-2-甲酰胺的晶型a，以及一種或多種藥學上可接受的載體。

10.權利要求9所述的藥物組合物，其特征在于，其包含0.01-10000mg權利要求1-8任一項所述的4-((2r,3s,5r)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)硫雜環(huán)戊烷-2-甲酰胺基)吡啶-2-甲酰胺的晶型a，以及一種或多種藥學上可接受的載體。

11.制劑，其特征在于，其包含權利要求1-8任一項所述的4-((2r,3s,5r)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)硫雜環(huán)戊烷-2-甲酰胺基)吡啶-2-甲酰胺的晶型a，以及一種或多種藥學上可接受的載體。

12.權利要求11所述的制劑，其特征在于，其包含0.01-10000mg權利要求1-8任一項所述的4-((2r,3s,5r)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)硫雜環(huán)戊烷-2-甲酰胺基)吡啶-2-甲酰胺的晶型a，以及一種或多種藥學上可接受的載體。

13.藥盒，其包含權利要求1-8任一項所述的4-((2r,3s,5r)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)硫雜環(huán)戊烷-2-甲酰胺基)吡啶-2-甲酰胺的晶型a或權利要求9-10任一項所述的藥物組合物或權利要求11-12任一項所述的制劑，任選地還包含一種或多種其他治療劑。

14.權利要求1-8任一項所述的4-((2r,3s,5r)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)硫雜環(huán)戊烷-2-甲酰胺基)吡啶-2-甲酰胺的晶型a或權利要求9-10任一項所述的藥物組合物或權利要求11-12任一項所述的制劑或權利要求13所述的藥盒，在制備用于預防和/或治療nav1.8相關的疾病的藥物中的用途。

15.權利要求14所述的用途，其特征在于，所述nav1.8相關的疾病為疼痛。

16.權利要求15所述的用途，其特征在于，所述的疼痛選自慢性疼痛、急性疼痛、炎性疼痛、癌癥疼痛、icu鎮(zhèn)痛、骨折或術后疼痛、神經性疼痛、內臟疼痛、肌肉骨骼痛、原發(fā)性疼痛、特發(fā)性疼痛、骨關節(jié)炎疼痛、痛風性關節(jié)炎疼痛、風濕或類風濕樣關節(jié)炎疼痛、牙痛、關節(jié)痛、分娩痛、纖維肌痛、慢性腰背痛、膀胱疼痛綜合征、坐骨神經痛。

17.權利要求16所述的用途，其特征在于，所述的術后疼痛選自拇囊炎切除術疼痛、疝修補術疼痛和腹部整形術疼痛；所述的神經性疼痛選自周圍神經病變的神經痛、皰疹后遺神經痛、外周神經痛、小纖維神經病變疼痛、三叉神經痛、特發(fā)性小纖維神經痛或糖尿病性神經痛；所述的內臟疼痛選自腸痛。

18.權利要求1-8任一項所述的4-((2r,3s,5r)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)硫雜環(huán)戊烷-2-甲酰胺基)吡啶-2-甲酰胺的晶型a的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：將化合物4-(3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)硫雜環(huán)戊烷-2-甲酰胺基)吡啶-2甲酸甲酯的手性分離產物與良溶劑混合，然后降溫至50-60℃后，加入不良溶劑，再降溫至0-30℃。

19.權利要求18所述的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：所述的良溶劑為甲醇；所述的不良溶劑為水。

技術總結
本發(fā)明屬于醫(yī)藥化學領域，具體涉及一種雜環(huán)化合物的晶型及其藥物組合物。具體而言，本發(fā)明涉及4?((2R,3S,5R)?3?(3,4?二氟?2?甲氧基苯基)?5?甲基?5?(三氟甲基)硫雜環(huán)戊烷?2?甲酰胺基)吡啶?2?甲酰胺的晶型及其藥物組合物。本發(fā)明的晶型結晶度較好，在化學穩(wěn)定性和晶型穩(wěn)定性方面均較優(yōu)異的性質，且工藝安全性高，在多種動物模型中發(fā)揮很好的藥效。

技術研發(fā)人員：張嬌,王天明,潘鈞鑄,曹剛,趙棟
受保護的技術使用者：四川科倫藥物研究院有限公司
技術研發(fā)日：
技術公布日：2025/1/6