本公開文本涉及glp-1激動劑、藥物組合物及其使用方法。

背景技術：

1、包括胰高血糖素樣肽-1(glp-1)及葡萄糖依賴性促胰島素多肽(gip)的腸促胰島素代謝激素在葡萄糖穩(wěn)態(tài)的調節(jié)中很重要。靶向此腸肽家族的藥劑諸如glp-1激動劑已顯示抑制胰高血糖素的產生、降低胃運動以及增加飽腹感。

2、糖尿病是指一組以持續(xù)性高血糖癥為特征的代謝障礙。最常見的形式2型糖尿病(t2dm)是一種占糖尿病病例的超過90％的獲得性病癥。典型的發(fā)作出現在肥胖的成人或其他久坐的成人中并且開始于胰島素抵抗。盡管生活方式的改變可以用于有效管理這種障礙，但可能需要t2dm患者服用抗糖尿病藥物，尤其包括二肽基肽酶-4抑制劑、sglt2抑制劑和磺酰脲類。

3、在健康個體中，腸促胰島素激素葡萄糖依賴性促胰島素多肽(gip)和胰高血糖素樣肽1(glp-1)提供了對葡萄糖攝入的胰島素分泌反應的串聯調節(jié)。雖然在t2dm的病例中這種腸促胰島素效應顯著減弱(若存在)，但glp-1仍保留促胰島素的特性，即使對gip的內分泌胰腺反應被有效地終止也是如此。因此，腸促胰島素模擬物以及其他基于glp-1的療法可以幫助刺激t2dm患者中的胰島素產生。

技術實現思路

1、本技術描述了雜環(huán)glp-1激動劑以及包含本文公開的化合物的藥物組合物。還提供了用于治療

2、glp-1相關疾病、障礙和病癥的方法。

3、在一方面，提供了一種表1的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。

4、本文還提供了藥物組合物，所述藥物組合物包含表1的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物以及藥學上可接受的賦形劑。

5、本文還提供了用于治療有需要的患者的2型糖尿病的方法，所述方法包括向所述患者施用治療有效量的表1的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，或它們的藥物組合物。

6、本文還提供了用于治療患者的2型糖尿病的方法，所述方法包括向被鑒定或診斷為患有2型糖尿病的患者施用治療有效量的表1的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，或它們的藥物組合物。

7、本文還提供了用于治療患者的糖尿病的方法，所述方法包括確定所述患者患有2型糖尿??；以及向所述患者施用治療有效量的表1的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，或它們的藥物組合物。在一些實施方案中，確定所述患者患有2型糖尿病的步驟包括進行測定以確定來自所述患者的樣品中分析物的水平，其中所述分析物選自血紅蛋白a1c(hba1c)、空腹血漿葡萄糖、非空腹血漿葡萄糖或其任何組合。在一些實施方案中，hba1c的水平大于或約為6.5％。在一些實施方案中，空腹血漿葡萄糖的水平大于或約為126mg/dl。在一些實施方案中，非空腹血漿葡萄糖的水平大于或約為200mg/dl。

8、在一些實施方案中，所述方法進一步包括從患者獲得樣品。在一些實施方案中，所述樣品是體液樣品。在一些實施方案中，所述患者約40至約70歲并且是超重或肥胖的。在一些實施方案中，所述患者的身體質量指數(bmi)大于或約為22kg/m2。在一些實施方案中，所述患者的bmi大于或約為30kg/m2。

9、在一些實施方案中，所述用于治療2型糖尿病的方法包括降低空腹血漿葡萄糖水平。在一些實施方案中，所述空腹血漿葡萄糖水平降低至約或低于100mg/dl。

10、在一些實施方案中，所述用于治療2型糖尿病的方法包括降低hba1c水平。在一些實施方案中，hba1c水平降低至約或低于5.7％。

11、在一些實施方案中，所述用于治療2型糖尿病的方法包括降低胰高血糖素水平。

12、在一些實施方案中，所述用于治療2型糖尿病的方法包括增加胰島素水平。

13、在一些實施方案中，所述用于治療2型糖尿病的方法包括降低bmi。在一些實施方案中，bmi降低至約或低于25kg/m2。

14、在一些實施方案中，口服施用表1的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物或它們的藥物組合物。

15、在一些實施方案中，所述治療2型糖尿病的方法進一步包括向患者施用另外的療法或治療劑。在一些實施方案中，所述另外的療法或治療劑選自抗糖尿病藥劑、抗肥胖藥劑、glp-1受體激動劑、治療非酒精性脂肪性肝炎(nash)的藥劑、止吐劑、胃電刺激、飲食監(jiān)測、體能活動或其任何組合。在一些實施方案中，所述抗糖尿病藥劑選自雙胍、磺酰脲、格列扎、噻唑烷二酮、二肽基肽酶4(dpp-4)抑制劑、美格列奈、鈉-葡萄糖協(xié)同轉運蛋白2(sglt2)抑制劑、格列酮、grp40激動劑、葡萄糖依賴性促胰島素肽(gip)、胰島素或胰島素類似物、α葡糖苷酶抑制劑、鈉-葡萄糖協(xié)同轉運蛋白1(sglt1)抑制劑或其任何組合。在一些實施方案中，所述雙胍是二甲雙胍。在一些實施方案中，所述抗肥胖藥劑選自神經肽y受體2型(npyr2)激動劑、npyr1或npyr5拮抗劑、人前胰島肽(hip)、大麻素受體1型(cb1r)拮抗劑、脂肪酶抑制劑、黑皮質素受體4激動劑、類法尼醇x受體(fxr)激動劑、芬特明、唑尼沙胺(zonisamide)、去甲腎上腺素/多巴胺再攝取抑制劑、gdf-15類似物、阿片樣物質受體拮抗劑、膽囊收縮素激動劑、血清素能藥劑、甲硫氨酸氨基肽酶2(metap2)抑制劑、二乙胺苯丙酮、苯甲曲秦(zonisamide)、芐非他明(benzphetamine)、纖維母細胞生長因子受體(fgfr)調節(jié)劑、amp活化蛋白激酶(ampk)激活劑或其任何組合。在一些實施方案中，所述glp-1受體激動劑選自利拉魯肽、艾塞那肽、杜拉魯肽(dulaglutide)、阿必魯肽(albiglutide)、他司魯肽(taspoglutide)、利西那肽(lixisenatide)、索馬魯肽(semaglutide)或其任何組合。在一些實施方案中，所述治療nash的藥劑選自fxr激動劑、pf-05221304、合成脂肪酸-膽汁綴合物、抗賴氨酰氧化酶同源物2(loxl2)單克隆抗體、半胱天冬酶抑制劑、mapk5抑制劑、半乳糖凝集素3抑制劑、纖維母細胞生長因子21(fgf21)激動劑、煙酸類似物、白三烯d4(ltd4)受體拮抗劑、乙酰輔酶a羧化酶(acc)抑制劑、己酮糖激酶(khk)抑制劑、回腸膽汁酸轉運蛋白(ibat)抑制劑、細胞凋亡信號調節(jié)激酶1(ask1)抑制劑或其任何組合。在一些實施方案中，作為單獨的劑量以任何次序依序施用表1的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，或它們的藥物組合物，以及所述另外的治療劑。

16、本文還提供了用于調節(jié)需要這種調節(jié)的患者的胰島素水平的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的表1的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，或它們的藥物組合物。在一些實施方案中，所述調節(jié)導致胰島素水平增加。

17、本文還提供了用于調節(jié)需要這種調節(jié)的患者的葡萄糖水平的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的表1的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，或它們的藥物組合物。在一些實施方案中，所述調節(jié)導致葡萄糖水平降低。

18、本文還提供了用于治療glp-1相關疾病、障礙或病癥的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的表1的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，或它們的藥物組合物。在一些實施方案中，所述疾病、障礙或病癥選自1型糖尿病、2型糖尿病、早發(fā)2型糖尿病、特發(fā)性1型糖尿病(1b型)、青年發(fā)病型非典型糖尿病(yoad)、青少年發(fā)病的成年型糖尿病(mody)、成人隱匿性自身免疫性糖尿病(lada)、肥胖癥、使用其他藥劑引起的體重增加、痛風、過度嗜糖、高甘油三酯血癥、血脂異常、營養(yǎng)不良相關糖尿病、妊娠期糖尿病、腎臟疾病、脂肪細胞功能障礙、睡眠呼吸暫停、內臟脂肪沉積、進食障礙、心血管疾病、充血性心力衰竭、心肌梗塞、左心室肥大、外周動脈疾病、中風、出血性中風、缺血性中風、短暫性腦缺血發(fā)作、動脈粥樣硬化性心血管疾病、創(chuàng)傷性腦損傷、外周血管疾病、內皮細胞功能障礙、血管順應性受損、血管再狹窄、血栓形成、高血壓、肺性高血壓、血管成形術后再狹窄、間歇性跛行、高血糖癥、餐后脂血癥、代謝性酸中毒、酮病、高胰島素血癥、葡萄糖代謝受損、胰島素抵抗、肝臟胰島素抵抗、酒精使用障礙、慢性腎衰竭、代謝綜合征、x綜合征、戒煙、經前綜合征、心絞痛、糖尿病性腎病、葡萄糖耐受性受損、糖尿病性神經病變、糖尿病性視網膜病變、黃斑變性、白內障、腎小球硬化癥、關節(jié)炎、骨質疏松、成癮治療、可卡因依賴、雙相障礙/重度抑郁癥、皮膚及結締組織障礙、足部潰瘍、銀屑病、原發(fā)性煩渴、非酒精性脂肪性肝炎(nash)、非酒精性脂肪性肝病(nafld)、潰瘍性結腸炎、炎性腸病、結腸炎、腸易激綜合征、克羅恩病、短腸綜合征、帕金森病、阿爾茨海默病、認知受損、精神分裂癥、多囊卵巢綜合征(pcos)或其任何組合。在一些實施方案中，所述疾病、障礙或病癥選自2型糖尿病、早發(fā)2型糖尿病、肥胖癥、使用其他藥劑引起的體重增加、痛風、過度嗜糖、高甘油三酯血癥、血脂異常、妊娠期糖尿病、腎臟疾病、脂肪細胞功能障礙、睡眠呼吸暫停、內臟脂肪沉積、進食障礙、心血管疾病、充血性心力衰竭、心肌梗塞、左心室肥大、外周動脈疾病、中風、出血性中風、缺血性中風、短暫性腦缺血發(fā)作、動脈粥樣硬化性心血管疾病、高血糖癥、餐后脂血癥、代謝性酸中毒、酮病、高胰島素血癥、葡萄糖代謝受損、胰島素抵抗、肝臟胰島素抵抗、酒精使用障礙、慢性腎衰竭、代謝綜合征、x綜合征、戒煙、經前綜合征、心絞痛、糖尿病性腎病、葡萄糖耐受性受損、糖尿病性神經病變、糖尿病性視網膜病變、雙相障礙/重度抑郁癥、皮膚及結締組織障礙、足部潰瘍、銀屑病、原發(fā)性煩渴、非酒精性脂肪性肝炎(nash)、非酒精性脂肪性肝病(nafld)、短腸綜合征、帕金森病、多囊卵巢綜合征(pcos)或其任何組合。在一些實施方案中，所述疾病、障礙或病癥包括但不限于2型糖尿病、早發(fā)2型糖尿病、肥胖癥、使用其他藥劑引起的體重增加、痛風、過度嗜糖、高甘油三酯血癥、血脂異常、妊娠期糖尿病、脂肪細胞功能障礙、內臟脂肪沉積、心肌梗塞、外周動脈疾病、中風、短暫性腦缺血發(fā)作、高血糖癥、餐后脂血癥、代謝性酸中毒、酮病、高胰島素血癥、葡萄糖代謝受損、胰島素抵抗、肝臟胰島素抵抗、慢性腎衰竭、x綜合征、心絞痛、糖尿病性腎病、葡萄糖耐受性受損、糖尿病性神經病變、糖尿病性視網膜病變、皮膚及結締組織障礙、足部潰瘍或其任何組合。

19、本說明書中提到的所有出版物、專利和專利申請都通過引用并入本文，并入程度就像每個單獨的出版物、專利或專利申請被明確和單獨地指出以通過引用并入一樣。就通過引用并入的出版物和專利或專利申請與說明書中包括的公開內容相矛盾而言，說明書旨在取代和/或優(yōu)先于任何這種矛盾的材料。