本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種用于治療心肌缺血再灌注損傷的化合物、藥物組合物及其應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、心肌缺血再灌注（ischemia/reperfusion,?i/r）是指在急性心肌梗死（ami）等心臟疾病中，通過恢復(fù)血液供應(yīng)來救治缺血心肌的過程。在這個(gè)過程中，由于組織缺血后恢復(fù)供血，可能導(dǎo)致額外的心臟損傷和并發(fā)癥，這種現(xiàn)象被稱為心肌缺血再灌注損傷（myocardial?ischemia?reperfusion?injury,?miri）。

2、為了減少心肌缺血再灌注損傷，學(xué)術(shù)界針對(duì)miri現(xiàn)有機(jī)制，發(fā)現(xiàn)了一些治療方法和藥物，例如缺血預(yù)適應(yīng)(ipc)或在使用阿托伐他汀，然而這些方法往往伴隨著手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，且可能伴隨著肝功能、腸胃功能的失調(diào)。

3、本發(fā)明中，番瀉葉苷a（sennoside?a，cas?no:81-27-6）是一種從番瀉葉中提取的天然二蒽酮糖苷，具有多種藥理作用，例如通便、抗肥胖、降血糖、保肝、抗纖維化、抗炎、抗腫瘤、抗菌、抗真菌、抗病毒和抗神經(jīng)退行性，是一類極具開發(fā)價(jià)值及臨床應(yīng)用前景的化合物。

4、

5、然而，番瀉葉苷a在心肌缺血再灌注損傷治療未見報(bào)道。并且針對(duì)心肌缺血再灌注損傷治療至今未取得突破性進(jìn)展。因此，探索新的藥物用于治療心肌缺血再灌注損傷具有重要的臨床價(jià)值。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、面對(duì)上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供了一種全新的化合物、藥物組合物及其應(yīng)用，其能夠用于預(yù)防或治療心肌缺血再灌注損傷。

2、本發(fā)明提供了一種式i所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽；，其中，獨(dú)立地為單鍵或雙鍵；r1為c1-3烷基；r2為鹵素；x1和x2獨(dú)立地為ch或雜原子，雜原子為c、n或o。

3、本發(fā)明中，所述c1-3烷基可為甲基、乙基、正丙基或異丙基。

4、本發(fā)明中，所述鹵素可為f或cl，例如cl。

5、本發(fā)明中，所述式i所示化合物為或

6、本發(fā)明提供了一種藥物組合物，其包含上述式i所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，及藥學(xué)上可接受的賦形劑。

7、本發(fā)明中，所述藥物組合物可進(jìn)一步包含番瀉葉苷a。

8、本發(fā)明中，所述藥物組合物中，所述式i所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與所述番瀉葉苷a的摩爾比為1：（0.1-10），例如2：3。

9、本發(fā)明中，所述藥物組合物中，所述番瀉葉苷a的含量可為本領(lǐng)域常規(guī)，例如1%-50%，可為1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、?21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%、40%、41%、42%、43%、44%、45%、46%、47%、48%、49%或50%，其中百分比為番瀉葉苷a質(zhì)量含量。

10、本發(fā)明提供了一種上述式i所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、或上述藥物組合物在制備治療和/或預(yù)防心肌缺血再灌注損傷藥物中的應(yīng)用。

11、本發(fā)明提供了一種番瀉葉苷a在制備治療和/或預(yù)防心肌缺血再灌注損傷損傷藥物中的應(yīng)用。

12、術(shù)語解釋：術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”是指在合理的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)適合用于與人和低等動(dòng)物的組織接觸而沒有不適當(dāng)?shù)亩拘?、刺激、過敏反應(yīng)等并且與合理的利益/風(fēng)險(xiǎn)比相稱的那些鹽。藥學(xué)上可接受的鹽在本領(lǐng)域中是公知的。本文所述的化合物的藥學(xué)上可接受的鹽包括衍生自合適的無機(jī)酸和有機(jī)酸和堿的那些鹽。藥學(xué)上可接受的無毒酸加成鹽的實(shí)例為用無機(jī)酸(如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸)或用有機(jī)酸(乙酸、草酸、順丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸或丙二酸)或通過使用本領(lǐng)域已知的其他方法(如離子交換)形成的氨基鹽。其他藥學(xué)上可接受的鹽包括己二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環(huán)戊丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、延胡索酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、碘氫、2-羥基-乙磺酸鹽、乳糖醛酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、十二烷基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽(pectinate)、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽等。由合適的堿衍生的鹽包括堿金屬、堿土金屬、銨和n+(c1-4烷基)4-鹽。代表性的堿或堿土金屬鹽包括鈉、鋰、鉀、鈣、鎂等。合適時(shí)，其他藥學(xué)上可接受的鹽包括使用平衡離子形成的無毒銨、季銨和胺陽離子，所述平衡離子如鹵離子、氫氧根離子、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低級(jí)烷基磺酸根和芳基磺酸根。

13、術(shù)語“賦形劑”包括惰性稀釋劑、分散劑和/或成粒劑、表面活性劑和/或乳化劑、崩解劑、粘合劑、防腐劑、緩沖劑、潤滑劑和/或油。賦形劑，例如可可油和栓劑蠟、著色劑、涂布劑、甜味劑、調(diào)味品和香料也可以存在于所述組合物中。

14、術(shù)語“藥學(xué)上可接受的”是指在合理的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)適合用于與人和低等動(dòng)物的組織接觸而沒有不適當(dāng)?shù)亩拘?、刺激、過敏反應(yīng)的。

15、在不違背本領(lǐng)域常識(shí)的基礎(chǔ)上，上述各優(yōu)選條件，可任意組合，即得本發(fā)明各較佳實(shí)例。

16、本發(fā)明所用試劑和原料均市售可得。

17、本發(fā)明中，所述組合物、化合物或其藥學(xué)上可接受地鹽能夠較好的保護(hù)心肌細(xì)胞的活性，能有效作用于心肌缺血再灌注損傷，藥用前景好。

技術(shù)特征：

1.一種如式i所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽；，其中，獨(dú)立地為單鍵或雙鍵；r1為c1-3烷基；r2為鹵素；x1和x2獨(dú)立地為ch或雜原子，雜原子為c、n或o。

2.如權(quán)利要求1所述式i所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，所述c1-3烷基為甲基、乙基、正丙基或異丙基。

3.如權(quán)利要求1所述式i所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，所述鹵素為f或cl。

4.如權(quán)利要求1所述式i所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，所述鹵素為cl。

5.如權(quán)利要求1所述式i所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，所述化合物為：或。

6.一種藥物組合物，其特征在于，其包含如權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述式i所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽及藥學(xué)上可接受的賦形劑。

7.如權(quán)利要求6所述藥物組合物，其特征在于，其進(jìn)一步包含番瀉葉苷a。

8.權(quán)利要求7所述藥物組合物，其特征在于，所述式i所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與所述番瀉葉苷a的摩爾比為1：（0.1-10）。

9.一種如權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述式i所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或者如權(quán)利要求6-8中任一項(xiàng)所述的藥物組合物在制備治療和/或預(yù)防心肌缺血再灌注損傷藥物中的應(yīng)用。

10.一種番瀉葉苷a在制備治療和/或預(yù)防心肌缺血再灌注損傷藥物中的應(yīng)用。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明提供了一種用于治療心肌缺血再灌注損傷的化合物、藥物組合物及其應(yīng)用。具體地公開了一種小分子化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明提供的化合物、藥物組合物具有良好的保護(hù)心肌細(xì)胞的效果，可用于治療心肌缺血再灌注損傷。

技術(shù)研發(fā)人員：盧孔秦,薛明明,魏明慧,姜征,王浩宇
受保護(hù)的技術(shù)使用者：內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/1/6