背景技術(shù)：

1、癌癥是由不受控制和不受調(diào)節(jié)的細(xì)胞增殖引起的。這種通?？焖僭鲋车暮蠊悄[瘤內(nèi)高水平的氧化應(yīng)激，這會(huì)損傷dna并導(dǎo)致突變率大幅增加。因此，腫瘤細(xì)胞會(huì)啟動(dòng)并高度依賴dna損傷修復(fù)機(jī)制。

2、單鏈斷裂(ssb)是細(xì)胞中產(chǎn)生的最常見的損傷類型，并且parg(多聚adp-核糖糖基水解酶)與parp(多聚adp-核糖聚合酶)以及許多其他蛋白質(zhì)一起參與單鏈斷裂修復(fù)(ssbr)和另一種稱為堿基切除修復(fù)(ber)的修復(fù)機(jī)制。

3、在單鏈dna修復(fù)過程中，最早發(fā)生的事件之一是parp(多聚adp-核糖聚合酶)與斷裂部位結(jié)合，并在parp本身上迅速合成多聚adp-核糖(par)。這種分子結(jié)構(gòu)作為信號(hào)招募其他dna修復(fù)蛋白，首先是xrcc1，它將繼續(xù)修復(fù)斷裂部位(mortusewicz,fouquerel等人2011)。由這些par鏈引發(fā)的信號(hào)是短暫的，因?yàn)樗鼈儠?huì)被酶parg迅速降解。當(dāng)parp與par結(jié)合時(shí)，其催化活性降低，因此parg活性有助于將parp恢復(fù)為其催化活性形式(curtin?andszabo2013)。

4、parg來源于單個(gè)基因，具有位于細(xì)胞核、線粒體和細(xì)胞質(zhì)中的同種型。另一種已知具有糖基水解酶活性的蛋白質(zhì)是arh3，它定位于線粒體(mashimo,kato等人2014)。盡管parg主要因其在dna修復(fù)中的直接作用而聞名，但它也影響par在剪接、轉(zhuǎn)錄和表觀遺傳通過中的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)(ji?and?tulin?2009)(le?may,iltis等人2012)(dahl,maturi等人2014)(guastafierro,catizone等人2013)(caiafa,guastafierro等人2009)。

5、當(dāng)其他dna修復(fù)機(jī)制功能失效時(shí)，癌細(xì)胞可能會(huì)依賴于特定的dna修復(fù)途徑。攜帶參與雙鏈斷裂修復(fù)的蛋白質(zhì)的突變的腫瘤通常對(duì)ssbr的parp抑制劑更敏感。已有一些證據(jù)表明，parg缺失會(huì)抑制ssbr并降低brca2缺陷細(xì)胞的存活率(fathers,drayton等人2012)。然而，其他腫瘤突變可能導(dǎo)致雙鏈dna修復(fù)機(jī)制缺陷(所謂的“brca-ness”)，從而使腫瘤細(xì)胞對(duì)parg抑制敏感。

6、已在多種小鼠和人類模型系統(tǒng)中研究了parg缺失。parg缺失(null)或缺失(depleted)的小鼠細(xì)胞對(duì)實(shí)驗(yàn)性和臨床dna損傷劑顯示出增加的敏感性。然而，由于parg缺陷并不對(duì)所有試劑(例如吉西他濱、喜樹堿)敏感，這表明parg功能在某些dna損傷修復(fù)途徑以及化療和放療中具有特異性(fujihara,ogino等人2009)(shirai,fujimori等人2013)(zhou,feng等人2010)(zhou,feng等人2011)。

7、在人類中，parg缺失使肺癌、宮頸癌和胰腺癌細(xì)胞對(duì)γ-輻射或?qū)嶒?yàn)性dna損傷劑(例如過氧化氫、甲磺酸甲酯)敏感(ame,fouquerel等人2009)(nakadate,kodera等人2013)(shirai,poetsch等人2013)。

8、parp抑制劑目前正在接受多項(xiàng)臨床試驗(yàn)，其中正在探索合成致死性或化學(xué)增敏性的概念。已經(jīng)描述了parp抑制劑的臨床耐藥性(drost?and?jonkers?2014)(barber,sandhu等人2013)，因此，需要找到靶向dna損傷修復(fù)機(jī)制的其他替代性抑制劑。

9、盡管當(dāng)前模型表明parg缺失會(huì)對(duì)dna修復(fù)產(chǎn)生parp依賴性影響，但最近的研究顯示其與parp抑制在機(jī)制上存在差異。與parp缺失不同，parg的基因毒性刺激缺失會(huì)導(dǎo)致nad水平下降。這會(huì)導(dǎo)致肺癌細(xì)胞因能量衰竭而死亡(erdelyi,bai等人2009)。

10、細(xì)胞滲透性parg抑制劑僅限于例如單寧酸或沒食子單寧酸等化合物，這些化合物對(duì)parg的特異性存疑且生物利用度有限(sun,zhang等人2012)(fathers,drayton等人2012)(blenn,wyrsch等人2011)。

11、本發(fā)明的一個(gè)目的是提供細(xì)胞滲透性parg抑制劑。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、在一方面，本文提供了一種式(i)化合物：

2、

3、或其藥學(xué)上可接受的鹽。

4、在另一方面，本文提供了一種式(i)化合物：

5、

6、在另一方面，本文提供了一種式(a)化合物：

7、

8、或其藥學(xué)上可接受的鹽。

9、在另一方面，本文提供了一種式(a)化合物：

10、

11、在另一方面，本文提供了一種式(b)化合物：

12、

13、或其藥學(xué)上可接受的鹽。

14、在另一方面，本文提供了一種式(b)化合物：

15、

16、在另一方面，本文提供了一種式(c)化合物：

17、

18、或其藥學(xué)上可接受的鹽。

19、在另一方面，本文提供了一種式(c)化合物：

20、

21、在另一方面，本文提供了一種藥物組合物，其包含式(i)、式(a)、式(b)或式(c)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，和一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。

22、在另一方面，本發(fā)明提供式(i)、式(a)、式(b)或式(c)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，或如本文所定義的藥物組合物，其用于治療中。

23、在另一方面，本文提供了式(i)、式(a)、式(b)或式(c)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，或如本文所定義的藥物組合物，其用于治療癌癥。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述癌癥為人類癌癥。

24、在另一方面，本文提供了式(i)、式(a)、式(b)或式(c)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，或如本文所定義的藥物組合物，其用于產(chǎn)生parg抑制效果。

25、在另一方面，本文提供了式(i)、式(a)、式(b)或式(c)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，或如本文所定義的藥物組合物，在制備用于治療癌癥的藥物中的用途。合適地，所述藥物用于治療人類癌癥。

26、在另一方面，本文提供了式(i)、式(a)、式(b)或式(c)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，或如本文所定義的藥物組合物，在制備用于產(chǎn)生parg抑制效果的藥物中的用途。

27、在另一方面，本文提供了一種在體外或體內(nèi)抑制parg的方法，所述方法包括將細(xì)胞與有效量的式(i)、式(a)、式(b)或式(c)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，或如本文所定義的藥物組合物接觸。

28、在另一方面，本文提供了一種在體外或體內(nèi)抑制細(xì)胞增殖的方法，所述方法包括將細(xì)胞與有效量的式(i)、式(a)、式(b)或式(c)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，或如本文所定義的藥物組合物接觸。

29、在另一方面，本文提供了一種在需要此類治療的患者中治療癌癥的方法，所述方法包括向所述患者施用治療有效量的式(i)、式(a)、式(b)或式(c)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，或如本文所定義的藥物組合物。

30、在另一方面，本文提供了一種在有此需要的患者中治療對(duì)一種或多種鉑類藥物或一種或多種parp抑制劑抗性的癌癥的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的式(i)、式(a)、式(b)或式(c)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，或如本文所定義的藥物組合物。

31、在另一方面，本文提供了一種在需要此類治療的患者中治療癌癥的方法，所述方法包括向所述患者施用治療有效量的式(i)、式(a)、式(b)或式(c)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，或如本文所定義的藥物組合物，其中所述患者之前已接受過鉑類藥物治療癌癥。

32、在另一方面，本文提供了一種在需要此類治療的患者中治療癌癥的方法，所述方法包括向所述患者施用治療有效量的式(i)、式(a)、式(b)或式(c)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，或如本文所定義的藥物組合物，其中所述患者之前已接受過parp抑制劑治療癌癥。

33、在另一方面，本文提供了一種在parg抑制活性的測(cè)試化合物中鑒定parg活性的方法，所述方法包括(i)將測(cè)試化合物與分離的parg酶、生物素化-par化的parp底物接觸以形成parg反應(yīng)預(yù)混合物；(ii)將parg反應(yīng)預(yù)混合物與檢測(cè)抗體和鏈霉親和素-銪接觸以形成parg反應(yīng)混合物；以及(iii)測(cè)量parg反應(yīng)混合物的熒光強(qiáng)度，其中所述方法還包括使用由式(i)、式(a)、式(b)或式(c)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或本文定義的藥物組合物代表的陽性對(duì)照樣品執(zhí)行步驟(i)-(iii)。在一些實(shí)施方案中，檢測(cè)抗體是抗his單克隆抗體-ulight。在一些實(shí)施方案中，鏈霉親和素-銪與生物素化-par化的parp底物結(jié)合。在一些實(shí)施方案中，通過提供317nm的激發(fā)波長(zhǎng)并測(cè)量620nm(鏈霉親和素-銪發(fā)射)和665nm(ulight發(fā)射)處的發(fā)射來測(cè)量熒光。

34、在另一方面，本文提供了合成式(i)、式(a)、式(b)或式(c)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法，如本文所定義。

35、在另一方面，本文提供了一種式(i)、式(a)、式(b)或式(c)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其可以通過本文所定義的合成方法獲得或者由本文所定義的合成方法獲得或者由本文所定義的合成方法直接獲得。

36、在另一方面，本文提供了如本文定義的新型中間體，它們適用于本文所述的任何一種合成方法中。

37、本發(fā)明的任一特定方面的優(yōu)選、合適和任選特征也是任何其他方面的優(yōu)選、合適和任選特征。