本發(fā)明涉及一種抗病毒活性中間體7-羥基-5-(1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[e][1,4]二氮雜-2(3H)-酮的制備方法。

背景技術(shù)：

病毒感染引起多種疾病，嚴(yán)重危害人類(lèi)的健康和生命。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，約60％流行性傳染病是由病毒感染引起的。迄今，全世界已發(fā)現(xiàn)的病毒超過(guò)3000種，而且新的病毒還在不斷被發(fā)現(xiàn)。病毒感染性疾病發(fā)病率高，傳播快，流行性廣，長(zhǎng)期以來(lái)一直缺乏對(duì)其治療有效的方法和藥物，因此人們對(duì)抗病毒藥物的研究越來(lái)越受到重視。

經(jīng)研究7-羥基-5-(1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[e][1,4]二氮雜-2(3H)-酮(VII)具有較好的抗病毒活性，尤其是抗逆轉(zhuǎn)錄病毒活動(dòng)，同時(shí)該化合物也能夠抑制艾滋病毒的復(fù)制。具有較好的生物活性。

目前并不能查到該化合物及相關(guān)合成方法，而查閱類(lèi)似化合物合成方法中，其中專(zhuān)利EP0491218A1報(bào)道：

該專(zhuān)利通過(guò)溴乙酰溴以及液氨，兩步反應(yīng)形成苯并庚烷酮類(lèi)物質(zhì)，反應(yīng)中液氨操作性差，給工業(yè)化生產(chǎn)帶來(lái)較大困難。

通過(guò)研究，本發(fā)明運(yùn)用氯乙酰氯代替價(jià)格昂貴的溴乙酰溴，同時(shí)運(yùn)用操作更簡(jiǎn)單的氨水來(lái)代替液氨，研發(fā)一種化合物7-羥基-5-(1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[e][1,4]二氮雜-2(3H)-酮(VII)的制備方法并放大化生產(chǎn)，具有重要意義。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

目的：為了克服現(xiàn)有技術(shù)中存在的不足，本發(fā)明提供一種7-羥基-5-(1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[e][1,4]二氮雜-2(3H)-酮的制備方法，以2-氨基-5-甲氧基苯甲酸為原料，通過(guò)醋酸環(huán)化后，運(yùn)用格式試劑開(kāi)環(huán)上吡咯環(huán)，在氫氧化鈉作用下脫去醋酸根后得到的氨基官能團(tuán)化合物(II)，化合物(II)與氯乙酰氯結(jié)合，并在氨水作用下進(jìn)行取代反應(yīng)將氯轉(zhuǎn)化為胺類(lèi)化合物(V)，而后化合物(V)通過(guò)三甲基乙酸關(guān)環(huán)并在三溴化硼作用下形成7-羥基-5-(1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[e][1,4]二氮雜-2(3H)-酮(VII)的工業(yè)化生產(chǎn)制備方法。

技術(shù)方案：為解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明采用的技術(shù)方案為：

一種具有抗病毒活性中間體的制備方法，其特征在于，所述抗病毒活性中間體為7-羥基-5-(1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[e][1,4]二氮雜-2(3H)-酮(VII)，其分子結(jié)構(gòu)式如下：

具體包括以下步驟：

步驟1)2-氨基-5-甲氧基苯甲酸在乙酸酐作用下，得到環(huán)化中間體I；

步驟2)中間體I在格式試劑乙基溴化鎂及吡咯存在下，開(kāi)環(huán)形成吡咯類(lèi)化合物II；

步驟3)吡咯類(lèi)化合物II在氫氧化鈉作用下，脫去醋酸根得到苯胺類(lèi)化合物III；

步驟4)苯胺類(lèi)化合物III與氯乙酰氯，在堿的作用下，與氨基反應(yīng)形成化合物IV；

步驟5)化合物IV低溫下與氨水作用，形成氨基化合物V。

步驟6)氨基化合物V在三甲基乙酸作用下，關(guān)環(huán)，形成苯并庚環(huán)酮類(lèi)化合物VI。

步驟7)苯并庚環(huán)酮類(lèi)化合物VI通過(guò)三溴化硼脫去甲基，形成抗病毒活性中間體7-羥基-5-(1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[e][1,4]二氮雜-2(3H)-酮(VII)。

步驟1)中，反應(yīng)溫度為80-150℃，反應(yīng)時(shí)間為3-5小時(shí)。

步驟2)中，反應(yīng)溶劑為四氫呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚中的一種或兩種以上混合溶劑，反應(yīng)溫度為-10-80℃，反應(yīng)時(shí)間為5-10小時(shí)。

步驟3)中，反應(yīng)溶劑為水、甲醇、乙醇、異丙醇中的一種或兩種以上混合溶劑，反應(yīng)溫度為80-120℃，反應(yīng)時(shí)間為5-8小時(shí)。

步驟4)中，反應(yīng)溶劑為二氯甲烷、丙酮、乙腈中的一種或兩種以上混合溶劑，堿為碳酸鉀、碳酸銫、碳酸鈉、碳酸氫鈉中的一種或兩種以上混合堿，反應(yīng)溫度為0-25℃，反應(yīng)時(shí)間為5-15小時(shí)。

步驟5)中，反應(yīng)溶劑為甲醇、乙醇、四氫呋喃中的一種或兩種以上混合溶劑，反應(yīng)溫度為-30-0℃，反應(yīng)時(shí)間為5-10小時(shí)。

步驟6)中，反應(yīng)溶劑為苯、甲苯、二甲苯中的一種或兩種以上混合溶劑，反應(yīng)溫度為80-140℃，反應(yīng)時(shí)間為8-12小時(shí)。

步驟7)中，反應(yīng)溶劑為二氯甲烷、丙酮、乙腈中的一種或兩種以上混合溶劑，反應(yīng)溫度為-10-10℃，反應(yīng)時(shí)間為3-5小時(shí)。

有益效果：本發(fā)明提供的7-羥基-5-(1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[e][1,4]二氮雜-2(3H)-酮的制備方法，為一系列抗病毒活性中間體提供了一個(gè)全新的工藝制備方法，反應(yīng)步驟容易控制，能夠?qū)崿F(xiàn)穩(wěn)定的工業(yè)化生產(chǎn)制備。本發(fā)明運(yùn)用氯乙酰氯代替價(jià)格昂貴的溴乙酰溴，同時(shí)運(yùn)用操作更簡(jiǎn)單的氨水來(lái)代替液氨，研發(fā)一種化合物7-羥基-5-(1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[e][1,4]二氮雜-2(3H)-酮(VII)的制備方法并放大化生產(chǎn)，具有重要意義。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作更進(jìn)一步的說(shuō)明。

抗病毒活性中間體，7-羥基-5-(1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[e][1,4]二氮雜-2(3H)-酮的制備方法：

實(shí)施例一：向燒瓶中依次加入2-氨基-5-甲氧基苯甲酸(5g，29.9mmol)和乙酸酐(26.8g，262.5mmol)，升溫至100℃攪拌5小時(shí)。TLC中控反應(yīng)基本完。減壓旋去乙酸酐，加入50g正己烷加熱回流打漿，過(guò)濾得化合物I。

實(shí)施例二：三口燒瓶進(jìn)行無(wú)水無(wú)氧處理，加入無(wú)水THF，抽真空灌氮?dú)?，降溫?10℃，通過(guò)注射器加入EtMgBr(52.3mL)。加吡咯(7.7g，2.2eq)。加完后，攪拌1小時(shí)左右。升溫至0度以下，加入化合物I(10g)。反應(yīng)升溫至40℃攪拌反應(yīng)3～4小時(shí)。TLC中控反應(yīng)完全，氯化鈉洗滌，分液，有機(jī)相旋干得化合物II。¹H NMR(^dCDCl₃)δ9.12(m,1H)；7.95(m,1H)；7.68(m,1H)；7.53(m,2H)；6.60(m,1H)；6.12(m,1H)；9.93(s,3H)；2.11(s,3H)。

實(shí)施例三：三口燒瓶中加入化合物II(7.9g，30.58mmol)，水(20g)，甲醇(39.5mL)和20％NaOH(14.78mL)，反應(yīng)升溫至90℃攪拌5～6小時(shí)，TLC中控反應(yīng)結(jié)束，降溫?cái)嚢?，逐漸析出固體，再加入50mL水，打漿攪拌30分鐘，過(guò)濾，濾餅用水洗滌，再用正己烷洗滌，油泵拉干得化合物III。

實(shí)施例四：三口燒瓶中加入HBD03(5g，23.12mmol)，50mL DCM，NaHCO3(8.56g,92.48mmol)和氯乙酰氯(2.97mL,34.22mmol)，反應(yīng)氮?dú)獗Ｗo(hù)，5～10℃攪拌大約10小時(shí)，TLC中控反應(yīng)結(jié)束，加入50mL水?dāng)嚢璺忠海袡C(jī)相用水洗滌1次，無(wú)水硫酸鈉干燥，旋干得化合物IV。¹H NMR(^dDMSO)δ7.43(m,1H)；9.09(m,1H)；6.80(m,1H)；6.64(m,1H)；6.56(m,1H)；6.12(m,1H)；3.18(m,4H)；1.88(s,3H)。

實(shí)施例五：三口燒瓶中加入60mL氨水，降溫至-20℃,加入化合物IV(6.9g,20.46mmol)，加完后，在此溫度下攪拌至反應(yīng)完全，旋去溶劑，得化合物V。

實(shí)施例六：化合物V(2.8g，20.80mmol)，三甲基乙酸(1.18g)和80mL二甲苯，反應(yīng)升溫回流攪拌過(guò)夜，TLC中控反應(yīng)結(jié)束，加入甲基叔丁醚和飽和碳酸氫鈉水溶液，萃取分液，無(wú)水硫酸鈉干燥，旋干得化合物VI。

實(shí)施例七：反應(yīng)瓶無(wú)水無(wú)氧處理，加入化合物VI(0.5g，1.96mmol)和10mL二氯甲烷，氮?dú)獗Ｗo(hù)，降溫至0℃，滴加BBr3(1mL,9.8mmol)，反應(yīng)攪拌，TLC中控反應(yīng)結(jié)束，加水，萃取分液，水相二氯甲烷反萃1次，合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾旋干得化合物7-羥基-5-(1H-吡咯-2-基)-1H-苯并[e][1,4]二氮雜-2(3H)-酮。¹H NMR(^dDMSO)δ12.30(s,1H),10.91(s,1H),10.11(s,1H),7.67(m,1H),7.15(m,4H),6.56(s,1H),4.14(m,2H)；MS(m/z):240.1(M-1)^-。

以上所述僅是本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，應(yīng)當(dāng)指出：對(duì)于本技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，在不脫離本發(fā)明原理的前提下，還可以做出若干改進(jìn)和潤(rùn)飾，這些改進(jìn)和潤(rùn)飾也應(yīng)視為本發(fā)明的保護(hù)范圍。