專利名稱：新吲哚菁化合物、其合成法及其精制法、使用該吲哚菁化合物的診斷用組合物、使用該診 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種屬于對(duì)醫(yī)療診斷技術(shù)、醫(yī)療外科手術(shù)技術(shù)、科學(xué)測(cè)定分析技術(shù)、印刷技術(shù)、筆記技術(shù)、涂裝技術(shù)、染料技術(shù)、染色技術(shù)有用的綠色色素，且具有發(fā)出近紅外熒光的性質(zhì)的新11引哚菁(indocyanine)化合物、其合成法及其精制法以及診斷用組合物。詳細(xì)而言，涉及一種屬于綠色色素且具有發(fā)出近紅外熒光的性質(zhì)的環(huán)狀糖鏈環(huán)糊精結(jié)合吲哚菁化合物、其合成法及其精制法、使用該吲哚菁化合物的診斷用組合物、使用該診斷用組合物的生物體內(nèi)動(dòng)態(tài)測(cè)定裝置以及循環(huán)可視化裝置。
背景技術(shù)：
迄今為止已合成了各種各樣的屬于綠色色素的發(fā)出近紅外熒光的吲哚菁化合物，例如，它們?cè)卺t(yī)療領(lǐng)域中作為眼玻璃體手術(shù)用染色用色素，肝功能檢查藥用色素，循環(huán)功能檢查藥用色素，外科手術(shù)用色素，外科手術(shù)用近紅外熒光化合物，在科學(xué)領(lǐng)域中作為蛋白質(zhì)、糖等的染色或熒光化用化合物，在印刷技術(shù)中作為色素，具有廣泛的用途。在這些吲哚菁化合物中，被稱為吲哚菁綠(以下，略記為「ICG J)的化合物作為肝功能檢查藥及循環(huán)功能檢查藥已被使用將近50年。近幾年，作為ICG的用途，除了肝功能檢查藥及循環(huán)功能檢查藥以外，已嘗試?yán)肐CG的從生物體組織的光透過(guò)性高這一性質(zhì)，向體內(nèi)，例如血管、淋巴管、腦、眼、胃、乳房、食道、皮膚或其他部位，局部地給藥ICG，通過(guò)觀察ICG的近紅外熒光來(lái)進(jìn)行醫(yī)療手術(shù)及醫(yī)療診斷(非專利文獻(xiàn)I)。在先技術(shù)文獻(xiàn)非專利文獻(xiàn)非專利文獻(xiàn)I: “ ICG突光Navigation Surgery的全部”,草野滿夫監(jiān)制 編輯，4>夕一J 力社，(2008年11月發(fā)行) 非專利文獻(xiàn)2: “(商品名)Diagnogreen注射用25mg”(第一三共株式會(huì)社)的附帶說(shuō)明書(shū)所記載的因特網(wǎng)主頁(yè)的 URL (https ://www. daiichisankyo. co. jp/med/contents/di/dg2/pi/pdf/pi_dg2_0909. pdf)非專利文獻(xiàn)3: R. C. Benson, H. A. Kues, Phys. Med. Biol.，23，159-163 (1978) 非專利文獻(xiàn)4: S. Yoneyama, T. Saito, Y. Komatsu, I. Koyama, K. Takahashi, J. DuvolI-Young, I0VS, 37，1286-1290(1998).非專利文獻(xiàn)5:Y. Ye, W. P. Li, C. J. Anderson, J. Kao, G. V. Nikiforovich, S.Achilefu, J. Am. Chem. Soc.，125，7766-7767 (2003) 非專利文獻(xiàn)6:K. Teranishi and S. Tanabe, ITELetters on Batteries, New TechnoIogies&Medicine, I, 53-60 (2000).非專利文獻(xiàn)7:MICHAEL O，SHAUGHNESSY et al :1994 ffiley-Liss, IncMICROSURGERY 15:40S4121994.
非專利文獻(xiàn)8:RALPH J. P. M et al :1997 ffiley-Liss, Inc. MICROSURGERY17:402-408 1996.

發(fā)明內(nèi)容
技術(shù)問(wèn)題然而，ICG的綠色發(fā)色團(tuán)(呈綠色所需的化學(xué)結(jié)構(gòu)體)及近紅外熒光團(tuán)(發(fā)出近紅外熒光所需的化學(xué)結(jié)構(gòu)體)是疏水性的，為了使其溶于水在側(cè)鏈末端結(jié)合磺酰基。因此在現(xiàn)有的ICG中存在如下的諸多問(wèn)題。在醫(yī)療上的ICG制劑的一般使用中，對(duì)ICG25mg加蒸留水約5mL 10mL，振動(dòng)攪拌溶解。ICG未能完全溶解的情況下有可能出現(xiàn)惡心，干嘔，發(fā)熱，休克等癥狀(非專利文獻(xiàn)2)。另外，因?yàn)椴蝗芙?，所以不能用生理食鹽水等其他的水溶液進(jìn)行初期溶解(非專利文獻(xiàn)2)。 ICG由于如上所述結(jié)合有磺?；跃哂兴苄裕瘜W(xué)結(jié)構(gòu)上疏水性烴基多而具有表面活性，所以具有產(chǎn)生向脂質(zhì)的吸附的性質(zhì)。因此，注入到血管、臟器等的生物體組織中時(shí)，有時(shí)通過(guò)附著到注入部位、或誤漏、或逆流而附著到非目標(biāo)生物體組織上。附著于生物體組織的ICG，難以通過(guò)擦拭操作、吸取操作從生物體組織除去，有可能成為外科手術(shù)、醫(yī)療診斷的障礙。ICG在水溶液中具有分子締合性質(zhì)。其作為I個(gè)原因，在水溶液中的熒光強(qiáng)度低(非專利文獻(xiàn)3、4)。另外，ICG在水中溶解后隨著時(shí)間變?yōu)椴蝗?，難以作為水溶液長(zhǎng)期保存，而且低溫凍結(jié)保存會(huì)助長(zhǎng)不溶解。另外，在ICG制劑中含有5%以下的Nal，根據(jù)情況還存在有可能引起碘過(guò)敏癥的問(wèn)題(非專利文獻(xiàn)2)。另外，ICG在靜脈注射時(shí)，迅速集積在肝臟被肝排泄，因此其他的器官，例如腎臟、輸尿管、膀胱、尿道、心臟、肺等器官的熒光攝像較困難。另外，ICG在靜脈注射時(shí)隨血液移動(dòng)，所以向末梢組織的移動(dòng)少，難以觀測(cè)向間質(zhì)的移動(dòng)。本發(fā)明以解決如上述的現(xiàn)有的ICG的問(wèn)題為目的。即，以提供一種屬于綠色色素的可發(fā)出近紅外熒光的新吲哚菁化合物為目的，其特征為在水或生理食鹽水中的溶解性高，容易從生物體組織除去，水溶液中的分子締合性低，在水溶液中的近紅外熒光強(qiáng)度高，對(duì)肝臟以外的器官，例如腎臟、輸尿管、膀胱、尿道、心臟、肺也能進(jìn)行熒光攝像。另外，提供具有該特征的新吲哚菁化合物的化學(xué)合成法以及它的精制法。并且，提供含有上述新吲哚菁化合物的診斷用組合物也屬于所要解決的課題。另外，以提供通過(guò)利用這些診斷用組合物而能對(duì)與生物體內(nèi)水分平衡等相關(guān)的新吲哚菁化合物體內(nèi)動(dòng)態(tài)進(jìn)行評(píng)價(jià)的生物體內(nèi)動(dòng)態(tài)測(cè)定裝置，以及，使生物體中的血液、淋巴液、尿及其他水分的循環(huán)可視化的方法和裝置為課題。解決問(wèn)題的技術(shù)方案本發(fā)明人為了解決上述課題經(jīng)反復(fù)潛心研究的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)了可發(fā)出近紅外熒光的化合物，其可使用于利用發(fā)出近紅外熒光性質(zhì)的外科手術(shù)和醫(yī)療診斷中，從而解決了上述的ICG的問(wèn)題。即，發(fā)現(xiàn)了一種新吲哚菁化合物，其特征為屬于綠色色素且發(fā)出近紅外熒光，在水或生理食鹽水中的溶解性高，容易從生物體組織除去，水溶液中的分子締合低，水溶液中的近紅外熒光強(qiáng)度高，從而完成了本發(fā)明。而且還發(fā)現(xiàn)了該新吲哚菁化合物的化學(xué)合成方法以及精制方法，從而完成了本發(fā)明。并且得以提供含有上述新吲哚菁化合物的診斷用組合物。進(jìn)而得以提供通過(guò)利用該診斷用組合物而即使在靜脈給藥時(shí)也能對(duì)肝臟以外的器官進(jìn)行熒光攝像的方法。并且，得以提供對(duì)與生物體內(nèi)水分平衡等相關(guān)的新吲哚菁化合物體內(nèi)動(dòng)態(tài)進(jìn)行評(píng)價(jià)的方法和生物體內(nèi)動(dòng)態(tài)測(cè)定裝置，以及，使生物體中的血液、淋巴液、尿以及其他水分的循環(huán)可視化的方法和裝置。本發(fā)明的第一個(gè)新吲哚菁化合物是向ICG的綠色發(fā)色團(tuán)(呈綠色所需的化學(xué)結(jié)構(gòu)體)和近紅外熒光團(tuán)(發(fā)出近紅外熒光所需的化學(xué)結(jié)構(gòu)體)使環(huán)狀糖鏈環(huán)糊精共價(jià)結(jié)合的化合物。另外，本發(fā)明的第二個(gè)新吲哚菁化合物的特征是通過(guò)在環(huán)糊精的空洞內(nèi)包合屬于吲哚菁結(jié)構(gòu)的疏水性部位的萘基部位，從而用親水性的葡萄糖基披覆屬于疏水性部位的萘基部位，使吲哚菁分子結(jié)構(gòu)的大部分區(qū)域成為三維性親水性。因此，相對(duì)于ICG所具備的因同 時(shí)具有疏水性部位和磺酰基的親水性帶來(lái)的類似表面活性的性質(zhì)的特征，本發(fā)明的化合物的特征為其分子內(nèi)的疏水性部位被環(huán)糊精披覆，所以沒(méi)有類似表面活性的性質(zhì)。具體而言，本發(fā)明如下< I >化學(xué)式I表示的環(huán)糊精結(jié)合吲哚菁化合物，其特征在于，吲哚菁類與環(huán)狀糖鏈環(huán)糊精共價(jià)結(jié)合而成；[化學(xué)式I]
權(quán)利要求
1.一種環(huán)糊精結(jié)合吲哚菁化合物，以下述化學(xué)式I表示； [化學(xué)式I]
2.—種環(huán)糊精結(jié)合吲哚菁化合物，以下述化學(xué)式2表示，其特征在于，吲哚菁的萘基的至少一部分在環(huán)糊精的空洞包合； [化學(xué)式2]
3.如權(quán)利要求I所述的環(huán)糊精結(jié)合吲哚菁化合物，以下述化學(xué)式3表示； [化學(xué)式3]
4.如權(quán)利要求2所述的環(huán)糊精結(jié)合吲哚菁化合物，以下述化學(xué)式4表示； [化學(xué)式4]
5.如權(quán)利要求3所述的環(huán)糊精結(jié)合吲哚菁化合物，以下述化學(xué)式5表示； [化學(xué)式5]
6.如權(quán)利要求4所述的環(huán)糊精結(jié)合吲哚菁化合物，以下述化學(xué)式6表示；
7.如權(quán)利要求3所述的環(huán)糊精結(jié)合吲哚菁化合物，以下述化學(xué)式7表示；
8.如權(quán)利要求4所述的環(huán)糊精結(jié)合吲哚菁化合物，以下述化學(xué)式8表示； [化學(xué)式8]
9.如權(quán)利要求3表示的環(huán)糊精結(jié)合吲哚菁化合物，以下述化學(xué)式9表示；
10.如權(quán)利要求4所述的環(huán)糊精結(jié)合吲哚菁化合物，以下述化學(xué)式10表示；
11.如權(quán)利要求3所述的環(huán)糊精結(jié)合吲哚菁化合物，以下述化學(xué)式11表示； [化學(xué)式11]
12.如權(quán)利要求4所述的環(huán)糊精結(jié)合吲哚菁化合物，以下述化學(xué)式12表示；
13.一種權(quán)利要求1、3、5、7、9、11中的任一項(xiàng)所述的環(huán)糊精結(jié)合吲哚菁化合物的化學(xué)合成法，其特征在于，包括 (1)將吲哚菁羧酸化合物和氨基環(huán)糊精在溶劑中混合的工序；以及 (2)加入脫水縮合劑進(jìn)行脫水縮合反應(yīng)的工序。
14.一種權(quán)利要求2、4、6、8、10、12中的任一項(xiàng)所述的環(huán)糊精結(jié)合吲哚菁化合物的化學(xué)合成法，其特征在于，將權(quán)利要求1、3、5、7、9、11中的任一項(xiàng)所述的環(huán)糊精結(jié)合吲哚菁化合物在水中進(jìn)行包合反應(yīng)。
15.一種權(quán)利要求I 12中的任一項(xiàng)所述的環(huán)糊精結(jié)合吲哚菁化合物的精制法，是通過(guò)將該化合物用含HCl的溶劑進(jìn)行洗提的柱層析法進(jìn)行的。
16.—種診斷用組合物，通過(guò)向體內(nèi)注入而使用，是含有權(quán)利要求I 12中的任一項(xiàng)所述的環(huán)糊精結(jié)合吲哚菁化合物的水溶液。
17.如權(quán)利要求16所述的診斷用組合物，其中，實(shí)質(zhì)上不含碘。
18.—種環(huán)糊精結(jié)合吲哚菁化合物的生物體內(nèi)動(dòng)態(tài)測(cè)定裝置，具有 激發(fā)光照射單元，對(duì)于給藥了權(quán)利要求16或17所述的診斷用組合物的生物體的一部分，向所述環(huán)糊精結(jié)合吲哚菁化合物照射激發(fā)光； 熒光強(qiáng)度測(cè)定單元，測(cè)定通過(guò)所述激發(fā)光照射單元激發(fā)的所述環(huán)糊精結(jié)合吲哚菁化合物發(fā)出的熒光的強(qiáng)度；以及 生物體內(nèi)動(dòng)態(tài)計(jì)算單元，由從所述熒光強(qiáng)度測(cè)定單元經(jīng)時(shí)獲取的所述熒光強(qiáng)度，求出該熒光強(qiáng)度的經(jīng)時(shí)變化，從而算出所述環(huán)糊精結(jié)合吲哚菁化合物在所述生物體的一部分中向間質(zhì)液中移動(dòng)的速度和/或向所述間質(zhì)外移動(dòng)的速度。
19.一種循環(huán)可視化裝置，具有 激發(fā)光照射單元，對(duì)于給藥了權(quán)利要求16或17所述的診斷用組合物的生物體的一部分，向所述環(huán)糊精結(jié)合吲哚菁化合物照射激發(fā)光； 熒光成像單元，二維性地獲取通過(guò)所述激發(fā)光照射單元激發(fā)的所述環(huán)糊精結(jié)合吲哚菁化合物發(fā)出的熒光的強(qiáng)度，從而得到所述環(huán)糊精結(jié)合吲哚菁化合物在生物體內(nèi)的分布狀態(tài)數(shù)據(jù)； 形態(tài)成像單元，二維性地獲取除了所述環(huán)糊精結(jié)合吲哚菁化合物發(fā)出的所述熒光波長(zhǎng)以外波長(zhǎng)的光的強(qiáng)度，從而得到對(duì)所述生物體的一部分的形態(tài)數(shù)據(jù)；以及 顯示單元，將通過(guò)所述形態(tài)成像單元得到的所述形態(tài)數(shù)據(jù)和通過(guò)所述熒光成像單元得到的所述分布狀態(tài)數(shù)據(jù)進(jìn)行重疊而顯示所述生物體的一部分中所述環(huán)糊精結(jié)合吲哚菁化合物的分布狀態(tài)。
20.如權(quán)利要求19所述的循環(huán)可視化裝置，其中，所述顯示單元將所述生物體的一部分中所述環(huán)糊精結(jié)合吲哚菁化合物的分布量低于規(guī)定基準(zhǔn)的部分，作為壞死部分進(jìn)行顯 示。
21.如權(quán)利要求18所述的生物體內(nèi)動(dòng)態(tài)測(cè)定裝置，具有 腫脹進(jìn)展預(yù)測(cè)單元，從所述生物體的一部分中向間質(zhì)液內(nèi)外移動(dòng)的速度，預(yù)測(cè)所述生物體的一部分以后進(jìn)展的腫脹程度。
22.如權(quán)利要求21所述的生物體內(nèi)動(dòng)態(tài)測(cè)定裝置，其中，所述腫脹進(jìn)展預(yù)測(cè)單元是預(yù)測(cè)與經(jīng)過(guò)規(guī)定時(shí)間以后的向所述間質(zhì)液中的移動(dòng)速度的大小所相應(yīng)的程度的腫脹進(jìn)展，所述規(guī)定時(shí)間是從給藥所述診斷用組合物至所述環(huán)糊精結(jié)合吲哚菁化合物在全身的血液中分散為止的時(shí)間。
23.一種生物體內(nèi)動(dòng)態(tài)測(cè)定裝置，其特征在于，具有 激發(fā)光照射單元，對(duì)給藥了權(quán)利要求16或17所述的診斷用組合物的生物體的一部分及對(duì)照部位，向所述環(huán)糊精結(jié)合吲哚菁化合物照射激發(fā)光， 熒光強(qiáng)度測(cè)定單元，測(cè)定通過(guò)所述激發(fā)光照射單元激發(fā)的所述環(huán)糊精結(jié)合吲哚菁化合物發(fā)出的熒光的強(qiáng)度， 生物體內(nèi)動(dòng)態(tài)計(jì)算單元，通過(guò)從所述熒光強(qiáng)度測(cè)定單元經(jīng)時(shí)獲取的所述熒光強(qiáng)度，求出其熒光強(qiáng)度的經(jīng)時(shí)變化，從而算出所述環(huán)糊精結(jié)合吲哚菁化合物在所述生物體的一部分中向間質(zhì)液中移動(dòng)的速度和/或向所述間質(zhì)外移動(dòng)的速度，以及 腫脹進(jìn)展預(yù)測(cè)單元，從所述生物體的一部分中的向間質(zhì)液內(nèi)外移動(dòng)的速度，預(yù)測(cè)所述生物體的一部分的以后進(jìn)展的腫脹程度； 其中，所述腫脹進(jìn)行預(yù)測(cè)單元是這樣的單元從到達(dá)規(guī)定時(shí)間為止的所述生物體的一部分的熒光強(qiáng)度的變化和所述對(duì)照部位的熒光強(qiáng)度的變化，求出流動(dòng)于對(duì)照部位的血流量與所述生物體的一部分的血流量的關(guān)系，其中，所述規(guī)定時(shí)間是從給藥所述診斷用組合物至所述環(huán)糊精結(jié)合吲哚菁化合物在全身的血液中分散為止的時(shí)間；將經(jīng)過(guò)所述規(guī)定時(shí)間以后的、以所述對(duì)照部位熒光強(qiáng)度的變化作為對(duì)照的所述生物體的一部分的熒光強(qiáng)度的變化程度，用其關(guān)系進(jìn)行計(jì)算；根據(jù)算出的所述變化程度的大小對(duì)腫脹的進(jìn)展進(jìn)行預(yù)測(cè)。
24.一種生物體內(nèi)動(dòng)態(tài)測(cè)定裝置，其特征在于，具有 激發(fā)光照射單元，對(duì)給藥了權(quán)利要求16或17所述的診斷用組合物的生物體器官，向所述環(huán)糊精結(jié)合吲哚菁化合物照射激發(fā)光； 熒光強(qiáng)度測(cè)定單元，測(cè)定通過(guò)所述激發(fā)光照射單元激發(fā)的所述環(huán)糊精結(jié)合吲哚菁化合物發(fā)出的熒光的強(qiáng)度；以及 生物體內(nèi)動(dòng)態(tài)計(jì)算單元，由所述熒光強(qiáng)度測(cè)定單元經(jīng)時(shí)地獲取的所述熒光強(qiáng)度，評(píng)價(jià)在所述器官中的所述環(huán)糊精結(jié)合吲哚菁化合物的生物體內(nèi)動(dòng)態(tài)。
25.如權(quán)利要求24所述的生物體內(nèi)動(dòng)態(tài)測(cè)定裝置，其中，所述器官為腎臟、輸尿管、膀胱及尿道中的任一個(gè)。
全文摘要
本發(fā)明的課題是提供解決了以往的吲哚菁綠對(duì)水和生理食鹽水的溶解性等問(wèn)題的新吲哚菁化合物、其合成法及精制法、以及含該新吲哚菁化合物的診斷用組合物。并且提供利用該診斷用組合物的評(píng)價(jià)新吲哚菁化合物在體內(nèi)動(dòng)態(tài)的方法、以及生物體內(nèi)動(dòng)態(tài)測(cè)定裝置、使生物體內(nèi)的血液等的水分的循環(huán)可視化的方法和裝置。并且，還發(fā)現(xiàn)了在環(huán)狀糖鏈環(huán)糊精的空洞內(nèi)包合近紅外熒光性吲哚菁分子的疏水性部位、用葡萄糖披覆吲哚菁分子的疏水性部位的新吲哚菁化合物及其合成法和精制法。而且，通過(guò)利用包含所述新吲哚菁化合物的診斷用組合物，實(shí)現(xiàn)了靜脈給藥時(shí)的肝臟以外的器官的熒光攝像方法、新吲哚菁化合物體內(nèi)動(dòng)態(tài)評(píng)價(jià)方法、生物體內(nèi)動(dòng)態(tài)測(cè)定裝置、以及使生物體內(nèi)的血液等的水分的循環(huán)可視化的方法和裝置。
文檔編號(hào)C08B37/16GK102770460SQ20118000673
公開(kāi)日2012年11月7日 申請(qǐng)日期2011年1月28日 優(yōu)先權(quán)日2010年1月28日
發(fā)明者寺西克倫, 平田仁, 新井哲也 申請(qǐng)人:國(guó)立大學(xué)法人三重大學(xué), 國(guó)立大學(xué)法人名古屋大學(xué)