專利名稱：：雜環(huán)稠合嘧啶衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及雜環(huán)稠合嘧啶衍生物和用它治療增生過多性疾病如癌癥和牛皮癬、再狹窄性疾病、腎病和胰腺炎的方法，以及防止雙星形細(xì)胞(biastocyle)植入哺乳動物，例如避孕。目前許多治療癌癥的措施是使用抑制DNA合成的化合物。這些化合物一般對細(xì)胞有毒性，但它們的毒性效果對迅速分解癌細(xì)胞是有利的。再者，為了提高對癌細(xì)胞的選擇性，已經(jīng)開發(fā)了通過機(jī)械作用達(dá)到抗癌效果而非抑制DNA合成的方法。眾所周知，一個細(xì)胞由于其DNA的一部分轉(zhuǎn)化成致癌基因(即該基因的活動導(dǎo)致惡性腫瘤細(xì)胞的形成)而成為癌細(xì)胞。許多致癌基因編碼成蛋白質(zhì)，這些蛋白質(zhì)是能引起細(xì)胞轉(zhuǎn)化的異常酪氨酸激酶?；蛘?，正常原致癌基因酪氨酸激酶的過分表達(dá)也可以引起增生疾病，有時則造成惡性表現(xiàn)型。受體酪氨酸激酶是大酶，它跨越細(xì)胞膜并具有對生長因子如傳播性生長因子的細(xì)胞外約束區(qū)域、轉(zhuǎn)移膜(transmembrane)區(qū)域和細(xì)胞內(nèi)部分，該部分的作用是作為激酶來磷酸化殘余在蛋白質(zhì)中的具體酪氨酸，因此影響細(xì)胞增生。人們知道，這種激酶經(jīng)常異常地表達(dá)在一般人體癌變?nèi)缛橄侔晃改c癌如結(jié)腸癌、直腸癌和胃癌；白血病和卵巢癌；支氣管(bronchial)癌或胰腺癌。具有酪氨酸激酶活性的傳播性生長因子受體(EGFR)還表現(xiàn)出它在許多人體癌變?nèi)缒X、肺、鱗狀細(xì)胞、膀胱、胃、乳腺、頭部和頸部、食管、婦科和甲狀腺癌中是變異的和/或過分表達(dá)的。因此，人們已經(jīng)認(rèn)識到受體酪氨酸激酶的抑制劑可用作哺乳動物癌細(xì)胞生長的選擇性抑制劑。例如，erbstatin，一種酪氨酸激酶抑制劑，選擇性地減弱移植到無胸腺裸鼠的人體乳房癌的生長，該乳房癌表示異常生長因子受體酪氨酸激酶(EGFR)，但對不表示EGF受體的其它癌的生長沒有影響。其它各種化合物如苯乙烯衍生物也表現(xiàn)出具有酪氨酸激酶抑制性質(zhì)。最近三篇歐洲專利公開，即EP0566226A1，EP0602851A1和EP0520722A1，已經(jīng)公開某些雜環(huán)稠合嘧啶衍生物具有抗癌性能，即由于它們具有酪氨酸激酶抑制性質(zhì)。PCT公開WO92/20642也公開了雙-單和雙環(huán)芳基和雜芳基化合物作為酪氨酸激酶抑制劑。歐洲專利公開EP0496617A1公開了某些吡唑并[3，4-d]嘧啶和吡咯并[2，3-d]具有酪氨酸激酶抑制性質(zhì)。歐洲專利公開EP0475413A2公開了某些碳環(huán)核苷類似物作為有用的免疫抑制劑。歐洲專利公開EP0414386A1公開了某些吡啶并[2，3-d]嘧啶作為殺真菌劑，殺蟲劑和殺螨劑。9-芳基-8-氮雜腺嘌呤衍生物的合成和抗變應(yīng)性活性在IIFarmco-Ed.Sc.，Vol.35，fasc.4,p.308-323(1980)中有所描述。未決的美國專利申請(美國申請?zhí)?8/200,359和08/413,300)和PCT申請(待審的)號PC8836A(轉(zhuǎn)讓給該申請的受讓人)，分別描述了任意取代的吲哚基-和苯基氨基喹唑啉可用于治療包含酪氨酸激酶受體的增生過多疾病。另外，美國專利4,012,513還公開了某些1-(雜環(huán))-吲哚-3-基-乙酸衍生物具有消炎、止痛和退熱功效。雖然上述抗癌化合物對現(xiàn)有技術(shù)有很大貢獻(xiàn)，但本領(lǐng)域的研究工作仍在繼續(xù)，以改進(jìn)抗癌藥物。本發(fā)明涉及式I化合物及其立體異構(gòu)體、藥物上可接受的鹽和前藥。其中Y和與其相連的碳原子一起形成5或6元芳香環(huán)，該環(huán)被(R3)p和/或R4基團(tuán)任意取代并含有1-3個氮原子和任意含有一個選自S和O的雜原子；Z是NR1R2，其中R1是H，R2是被(R5)m或Q取代的苯基，或者R1R2N是下式基團(tuán)其中虛線表示可以是雙鍵；每個R3與Y中的一個碳原子相連，而且分別選自下列基團(tuán)a.苯基、三氟甲基、鹵、硝基、羥基、氨基、氰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧羰基、(C1-C4)烷酰氧基、(C1-C4)烷酰氨基、羧基、苯氧基、苯甲酸基、氨基甲酰基、單-N-或二-N-N-二-(C1-C4)烷基氨基甲?；?、單-N-或二-N-N-(C1-C4)烷基氨基、單-N-或二-N-N-(羥基(C2-C4)烷基)氨基、單-N-或二-N-N-((C1-C4)烷氧基(C2-C4)烷基)氨基、苯胺基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、嗎啉代、哌嗪-1-基、4-(C1-C4)烷基哌嗪-1-基，吡啶基、吡咯并、咪唑并、噻唑并、苯并咪唑并、吡啶酮基、(C1-C4)烷硫基、苯硫基或被這些基團(tuán)取代的(C1-C4)烷基；b.羥基(C2-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C2-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、羥基(C2-C4)烷硫基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C2-C4)烷硫基(C1-C4)烷基、羥基氨基、苯甲酰氨基、單-N-或二-N-N-(C1-C4)烷基氨基甲?；装被被柞；装被?C1-C4)烷氧基羰基氨基、(C1-C4)烷酰氨基、羧甲基氨基、(C1-C4)烷氧基羰甲基氨基、(C1-C4)烷氧基氨基、(C2-C4)烷酰氧基氨基、苯基(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)烷基磺酰氨基、苯磺酰胺基、3-苯脲基、2-氧吡咯烷-1-基、2，5-二氧吡咯烷-1-基、脲基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基羰基氨基、(C1-C4)烷基亞磺酰基、(C2-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)烷氧基(C2-C4)烷硫基、一-、二-或三氟甲氧基、(C1-C4)亞烷基二氧基、芐氧基、胍基、氨基羰基、單-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基羰基、苯基(C1-C4)烷氧基、羧基甲氧基、(C1-C4)烷氧基羰基甲氧基、氨基甲酰基甲氧基、單-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基甲?；籽趸?、單-N-或二-N，N-(羥基(C2-C4)烷基)甲酰胺基、單-N-或二-N，N-((C1-C4)烷氧基(C2-C4)烷基)甲酰胺基或二((C1-C4)烷磺?；?酰胺基；或c.(C2-C4)烷氧基、(C2-C4)烷硫基、(C2-C4)烷酰氧基、(C2-C4)烷基氨基、(C1-C4)烷基(C1-C4)亞烷基二氧基、(C2-C4)烷酰氨基、(C2-C4)鏈烯基或(C2-C4)炔基；上述每個基團(tuán)被下列基團(tuán)取代氨基、鹵、羥基、(C2-C4)烷酰氧基、(C1-C4)烷氧基、單-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、單-N-或二-N，N-(羥基(C2-C4)烷基)氨基、單-N-或二-N，N-((C1-C4)烷氧基(C2-C4)烷基)氨基、(C-C4)烷酰氨基、苯氧基、苯胺基、咪唑-1-基、苯硫基、哌啶子基、吡啶基、羧基(C1-C4)烷硫基(C2-C4)烷氧基、嗎啉代、哌嗪-1-基、4-(C1-C4)烷基哌嗪-1-基、羧基、(C1-C4烷氧基羰基、氨基甲酰基、單-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、甲酰胺基、單-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基甲酰氨基或單-N-或二-N，N-(羥基(C2-C4)烷基)甲酰氨基；和在R3取代基中的任一苯基可以被下列基團(tuán)單-或二-取代鹵、硝基、三氟甲基、羥基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基、氨基、單-N-烷基氨基或N，N-二烷基氨基；R4與Y中的一個N原子相連，并且分別選自下列基團(tuán)氫、(C1-4)烷基、(C1-C4)烷氧羰基、(C1-C4)烷?；?、(C1-C4)烷基磺酰基、芳基磺?；⑾┍换?C2-C4)烷基、(C2-C4)烷酰基、(C2-C4)烷氧羰基、(C2-C4)烷基磺?；?，每個基團(tuán)被下列基團(tuán)取代氨基、鹵、羥基、(C2-C4)烷酰氧基、(C1-C4)烷氧基、單-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、單-N-或二-N，N-(羥基(C2-C4)烷基)氨基、單-N-或二-N，N-((C1-C4)烷氧基(C2-C4)烷基)氨基、(C1-C4)烷?；被⒈窖趸?、苯胺基、咪唑-1-基、苯硫基、哌啶子基、嗎啉代、哌嗪-1-基、4-(C1-C4)烷基哌嗪-1-基、苯基、吡啶基、吡咯并、咪唑并、噻唑并、苯并咪唑并、吡啶酮基、羧基、(C1-C4)烷氧基羰基、氨基甲?；?、單-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基甲?；?、甲酰胺基、單-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基甲酰胺基或單-N-或二-N，N-(羥基(C2-C4)烷基)甲酰胺基；在R4取代基中的任一苯基被下列基團(tuán)可以單-或二-取代鹵、硝基、三氟甲基、羥基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基、氨基、單-N-烷基氨基或N，N-二烷基氨基；但須特別指出，R4不是呋喃糖基，吡喃糖基或環(huán)戊基；每個R5分別選自一-，二-或三氟甲基、鹵、硝基、羥基、氨基、疊氮基、異硫氰基、(C1-C4)烷基、苯基、噻吩基、(C1-C4)烷氧基、芐氧基、苯氧基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C4)亞烷基二氧基、氰基、苯甲?；被?、三氟甲基羰基氨基、(C1-C4)烷?；被?C1-C4)烷?；?、N-單-或N，N-二-(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)烷基磺?；被?、三氟甲基磺?；被?、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基亞磺?；?C1-C4)烷基磺?；?、吡咯-1-基、哌啶-1-基或吡咯烷-1-基；所說苯基、芐氧基、苯氧基和苯甲?；被扇我獗幌铝谢鶊F(tuán)單-取代鹵、硝基、三氟甲基、羥基或(C1-C4)烷基取代，而所說(C1-C4)亞烷基二氧基是連在苯環(huán)部分上相鄰碳原子的兩端，或兩個R5它們相連的碳原子組成選自咪唑基、吡咯并各吡唑中的一個基團(tuán)；每個R6分別選自羥基、氨基、N-單-或N，N-二-(C1-C4)烷基氨基、磺基、或(C1-C4)烷氧基(條件是這些基團(tuán)不是連在與環(huán)N-直接相鄰的環(huán)碳原子上)，或?qū)τ诿糠N出現(xiàn)的情況R6分別代表羧基、羥基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4烷基、氨基(C1-C4)烷基、單-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷基、嗎啉代(C1-C4)烷基、4-(C1-C4)烷基-哌嗪-1-基(C1-C4)烷基、羧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基羰基、磺基(C1-C4)烷基、吡啶基(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷基；m是整數(shù)1-3；n是0，1或2；p是0或整數(shù)1-3；但有條件當(dāng)Y(式I中箭頭表示的方向)是-CR3N-CR3＝CR3-，p＝0，m＝1且Z是取代的苯基時，R5不是4-乙氧基、4-甲氧基、4-三氟甲氧基、4-叔丁基或4-異丙基；Q是9-或10-元雙環(huán)雜芳基的環(huán)部分，或其氫化衍生物，該部分含有一或兩個氮雜原子，并進(jìn)一步可任意含有選自氮、氧和硫的雜原子，并且可任意帶有一或兩個選自下列基團(tuán)的取代基鹵、羥基、氧代、氨基、硝基、氨基甲酰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基氨基、二-[(C1-C4烷基]氨基、(C2-C4)烷?；被?C2-C4)鏈烯基和(C2-C4)鏈炔基，條件是當(dāng)Y(式I中箭頭表示的方向)是-NR4-CR3＝CR3、R3＝CH3和R4＝H時，R5不是4-CH3、3，5-(CH3)2、2，6-(CH3)2、2-C2H5、4-C2H5、4-正-C4H9、2-Cl、4-Cl、3，4-Cl2、2-F或3-CF3。根據(jù)本發(fā)明另一方面，它還提供了其中Y(式I中箭頭表示的方向)選自下列基團(tuán)的上述化合物-N＝CR3-NR4、-CR3＝CR3-NR4-、-NR4-CR3＝CR3-、-N＝N-NR4-、-NR4-N＝N-、-CR3＝N-NR4-、NR4-N＝CR3、＝CR3-NR4-CR3＝、-N＝CR3-CR3＝CR3-、-CR3＝N-CR3＝CR3-、-CR3＝CR3-N＝CR3-、-CR3＝CR3＝CR3＝N-。本發(fā)明另一方面提供了其中每個R3分別選自下列基團(tuán)的上述化合物羥基、(C1-C4)烷氧基、羥基(C2-C4)烷氧基、氨基(C2-C4)烷基、氨基(C2-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C2-C4)烷氧基、羥基(C1-C4)烷基(C1-C4)亞烷基二氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基(C1-C4)亞烷基二氧基、單-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基(C2-C4)烷氧基、3-或4-(C1-C4)烷氧基-(2-羥基)-(C3-C4)烷氧基、羧基(C1-C4)烷氧基、嗎啉代(C2-C4)烷氧基、咪唑-1-基(C2-C4)烷氧基、4-(C1-C4)烷基哌嗪-1-基(C2-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷酰氧基、硝基、羥基氨基、氨基、苯基、吡啶基、吡咯并、咪唑并、噻唑并、苯并咪唑并、吡啶酮基、單-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)烷酰氨基、羥基(C2-C4)烷基氨基、(C1-C4)烷氧基(C2-C4)烷基氨基、(C1-C4)烷基亞磺酰胺基、嗎啉代、(C1-C4)烷基-哌嗪-1-基、二(C1-C4)烷基亞磺酰胺基、二-N，N-(C1-C4)烷基氨基(C2-C4)烷基氨基、(C1-C4)烷基氨基(C2-C4)烷基氨基、哌啶-1-基、咪唑-1-基、吡咯烷-1-基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基羰基氨基、羧基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C4)烷氧基羰基(C1-C4)烷氧基、酰胺基、單-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基羰基、單-N-或二-N，N-(羥基(C2-C4)烷基)氨基羰基、(C1-C4)烷基、羥基(C1-C4)烷基、單-N-或二-N，N-((C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基)氨基(C1-C4)烷基、單-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷酰氨基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C2-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷氧基(C2-C4)烷硫基或羥基(C2-C4)烷硫基；R4選自氫、芐基、苯基、(C2-C4)烷基，羥基(C2-C4)烷基、或羥基(C2-C4)烷基、氨基((C2-C6)烷基、(C2-C4)烷氧基羰基；上述每個基團(tuán)被下列基團(tuán)取代氨基、鹵、羥基、(C2-C4)烷酰氧基、(C1-C4)烷氧基、單-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、單-N-或二-N，N-(羥基(C2-C4)烷基)氨基、單-N-或二-N，N-(C1-C4)烷氧基(C2-C4)烷基)氨基、磺?；蓟?C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)烷酰氨基、咪唑-1-基、哌啶子基、嗎啉代、哌嗪-1-基-、4-(C1-C4)烷基哌嗪-1-基-、吡啶基、吡咯并、咪唑并、噻唑并、吡啶酮基、羧基、(C1-C4)烷氧基羰基、氨基甲?；?、單-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基甲?；?、甲酰胺基、單-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基甲酰胺基或單-N-或二-N，N-(羥基(C2-C4)烷基)甲酰胺基。本發(fā)明另一方面還提供了其中Y(式I中箭頭表示的方向)選自下列基團(tuán)的上述化合物-CR3＝CR3-NR4、-NR4-CR3＝CR3-和-CH＝CR3-N＝CH-。根據(jù)本發(fā)明另一方面，它提供了其中Y(式I中箭頭表示的方向)選自下列基團(tuán)的上述化合物-NR4-CR3＝CR3、或-CH＝CR3-N＝CH-和-CR3＝CR3-NR4-。本發(fā)明另一方面還提供了其中Y(式I中箭頭表示的方向)是以下列基團(tuán)的上述化合物-CR3＝CR3-NR4-，R4是氫。本發(fā)明另一方面還提供了其中R1R2N是下式化合物的上述化合物，其中R5，R6，m和n定義如上。根據(jù)本發(fā)明另一方面，它還提供了其中每個R5分別選自下列基團(tuán)的上述化合物4-羥基、4-氨基、5-氟、5-羥基、5-氨基、6-鹵、6-甲基、6-乙烯基、6-乙炔基、6-硝基和7-甲基、且每個R6分別選自羥基、氨基、N-單-或N，N-二-(C1-C4)烷基氨基、磺基、或(C1-C4)烷氧基(條件是這些基團(tuán)不是連在與環(huán)N-直接相鄰的環(huán)碳原子上)，或?qū)τ诿糠N存在的情況R6分別為羧基、羥基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、氨基(C1-C4)烷基、單-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷基、嗎啉代(C1-C4)烷基、4-(C1-C4)烷基-哌嗪-1-基(C1-C4)烷基、羧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基羰基、磺基(C1-C4)烷基、吡啶基(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷基。本發(fā)明還提供了其中R1是H和R2是(R5m取代的苯基的上述化合物，其中R5和m定義如上。本發(fā)明另一方面還提供了其中每個R5分別選自下列基團(tuán)的上述化合物4-氟-3-氯、3-三氟甲基、4-氟-3-三氟甲基、3-硝基-4-氯、3-硝基-4-氟、4-氟-3-溴、3-碘-5-氨基、3-甲基-4-氟、4-氨基、3-氟、3-羥基、3-氨基、3-鹵代、3-甲基、3-乙烯基、3-乙炔基、3-硝基和4-甲基。根據(jù)本發(fā)明另一方面，它提供了其中R1是H和R2是Q的上述化合物。本發(fā)明另一方面提供了其中Q是下列基團(tuán)的上述化合物吡咯并、4-、5-、6-吲哚基、1H-苯并咪唑-4-基、1H-苯并咪唑-5-基、1H-吲唑-4-基、1H-吲唑-5-基、1H-吲唑-6-基、1H-吲唑-7-基、1H-苯并三唑-4-基、1H-苯并三唑-5-基、1H-苯并三唑-6-基、5-或6-苯并噁唑基、5-或6-苯并噻唑基、苯并[c][2，1，3]噻二唑-4-基、2-，3-，4-，5-，6-，7-或8-喹啉基、1-，3-，4-，5-，6-，7-或8-異喹啉基、4-，5-，6-，7-或8-噌啉基、5-，6-，7-或8-喹唑啉基或2-，5-或6-喹喔啉基，它們可任意帶有一或兩個選自下列基團(tuán)的取代基氟、溴、氯、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基和甲氧基。本發(fā)明另一方面提供了其中Q是下列基團(tuán)的上述化合物吡咯并5-吲哚基、1H-吲唑-5-基、1H-苯并三唑-5-基、6-苯并噻唑基、苯并[c][2，1，3]噻二唑-4-基、5-喹啉基、6-喹啉基、8-喹啉基、5-異喹啉基、或5-喹喔啉基，它們可任意帶有一或兩個選自下團(tuán)的取代基氟、溴、氯、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基和甲氧基。優(yōu)選的式I化合物選自下列化合物(3-乙炔基-苯基)-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺鹽酸鹽；(3-氯-苯基)-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺鹽酸鹽；4-(6-氯-2，3-二氫-吲哚-1-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶鹽酸鹽；(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-間甲苯基-胺鹽酸鹽；(1H-吲哚-5-基)-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺鹽酸鹽；(6-甲基二氫吲哚-1-基)-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺；(苯并[b]噻吩-5-基)-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺；(6-氯-5-氟二氫吲哚-1-基)-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺；(1H-吲唑-5-基)-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺；1-(4-間甲苯氨基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-乙酮鹽酸鹽；(5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-間甲苯基-胺；(3-氯-苯基)-(1H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基)-胺鹽酸鹽；(3-氯-苯基)-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基-胺鹽酸鹽；(1H-吲哚-5-基)-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基-胺鹽酸鹽；(3-乙炔基-苯基)-(7-甲基-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-胺鹽酸鹽；(3-氯-苯基)-(7-甲基-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-胺鹽酸鹽；(3-乙炔基-苯基)-(吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-胺鹽酸鹽；(6-溴-5-氟二氫吲哚-1-基)-(吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-胺；(6-氯-5-氟二氫吲哚-1-基)-(吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-胺；(1H-吲唑-5-基)-(吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-胺；(3-甲基-4-羥基苯基)(6-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-胺；(6-碘二氫吲哚-1-基)-(吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-胺；(苯并[b]噻吩-5-基)-(吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-胺；(3-乙炔基-苯基)-(9H-嘌呤-6-基)-胺；(1H-吲哚-5-基)-(9H-嘌呤-6-基)-胺鹽酸鹽；(3-氯-苯基)-(9H-嘌呤-6-基)-胺鹽酸鹽；4-(6-氯-2，3-二氫-吲哚-1-基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶；(吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-(間甲苯基)-胺；(1H-吲唑-5-基)-(吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺；(1H-吲哚-5-基)-(吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺；(苯基)-(吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺；(3-氯-苯基)-(吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺；(3-氯-苯基)-(吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺；(3-溴-苯基)-(吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺；(苯基)-(吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺；4-(6-氯-2，3-二氫-吲哚-1-基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶；(吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-(間甲苯基)-胺；(1H-吲唑-5-基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基-胺；(1H-吲哚-5-基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基-胺；苯基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基-胺；(3-氯-苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基-胺；(3-氯-苯基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基-胺；(3-溴-苯基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基-胺；苯基-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基-胺；(7-苯磺?；?7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-(3-乙炔基-苯基)-胺；4-(6-氯-2，3-二氫-吲哚-1-基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-酚；(3-乙炔基-苯基)-[7-(2-嗎啉-4-基-乙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺；(3-乙炔基-苯基)-[7-(2-甲氧基-乙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺；(3-乙炔基-苯基)-{7-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-胺；(7-烯丙基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-(3-乙炔基-苯基)-胺鹽酸鹽；(3-乙炔基-苯基)-(7-甲基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺鹽酸鹽；(5-溴-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-(3-乙炔基-苯基)-胺；(3-乙炔基-苯基)-(5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺；4-(3-乙炔基-苯基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸；(3-乙炔基-苯基)-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺鹽酸鹽；N-(5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-N-間甲苯基-乙酰胺；4-(3-乙炔基-苯基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯鹽酸鹽；(3-乙炔基-苯基)-(5-氰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺；(1H-吲唑-5-基)-(6-甲基-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺鹽酸鹽；苯并[b]噻吩-5-基-(6-甲基-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺鹽酸鹽；(3-乙炔基-4-氟-苯基)-(6-甲基-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺；2-甲基-4-(6-甲基-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基)-苯酚二鹽酸鹽；4-(4-溴-7-甲基-2，3-二氫-吲哚-1-基)-6-甲基-吡啶并[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽；4-(6-溴-7-甲基-2，3-二氫-吲哚-1-基)-6-甲基-吡啶并[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽；4-(6-溴-5-氟-2，3-二氫-吲哚-1-基)-6-甲基-吡啶并[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽；(3-氯-4-氟-苯基)-(6-甲基-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)胺鹽酸鹽；(6-甲基-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-(3-三氟甲基-苯基)-胺鹽酸鹽；(4-氟-3-甲基-苯基)-(6-甲基-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺鹽酸鹽；2-碘-4-(6-甲基-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基)-苯酚鹽酸鹽；(4-溴-3-氟-苯基)-(6-甲基-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)胺鹽酸鹽；4-(6，7-二甲基-2，3-二氫-吲哚-1-基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽；(3-乙炔基-苯基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基-胺鹽酸鹽；苯并[b]噻吩-5-基-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基-胺鹽酸鹽；(3-乙炔基-苯基)-(6-甲基-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺鹽酸鹽；4-(6-氯-2，3-二氫-吲哚-1-基)-6-甲基-吡啶并[3，4-d]嘧啶；(3-乙炔基-苯基)-(5-甲磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺；和(1H-吲哚-5-基)-(6-甲基-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺甲磺酸酯；上述化合物中最優(yōu)選的的是(1H-吲哚-5-基)-(6-甲基-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺；(3-乙炔基-苯基)-(6-甲基-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺；(3-乙炔基-苯基)-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺；(3-氯-苯基)-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺；(3-乙炔基-苯基)-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺；4-(3-乙炔基-苯基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯；4-(3-乙炔基-苯基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-腈；(1H-吲哚-5-基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基-胺；(3-氯-4-氟-苯基)-(6-甲基-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺；苯并[b]噻吩-5-基-(6-甲基-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺；(3-乙炔基-苯基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基-胺；(4-氟-3-甲基-苯基)-(6-甲基-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺；4-(6-氯-2，3-二氫-吲哚-1-基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶；吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基-間甲苯基-胺；(6-甲基-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-(3-三氟甲基-苯基)-胺；(1H-吲唑-5-基)-(6-甲基-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺；(3-乙炔基-苯基)-(5-甲磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺；(1H-吲哚-5-基)-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺；(5-溴-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-(3-乙炔基-苯基)-胺。本發(fā)明還提供了式II化合物，其中W(以箭頭指示的方向)選自＝CHC(CH3)-NCH＝、-CH＝N-C(CH3)＝CH-和＝C(CH3)-NH-CH＝；虛線環(huán)表示該環(huán)為芳香環(huán)。根據(jù)本發(fā)明另一方面，它還提供了其中W是-CH＝C(CH3)N＝CH-的上述化合物。本發(fā)明另一方面提供了其中W是-CH2＝N-C(CH3)＝CH-的上述化合物。本發(fā)明還一個方面提供了其中W是＝C(CH3)-NH-CH＝的上述化合物。本發(fā)明還提供了治療增生過多疾病的方法，該方法包括給患有增生過多疾病并需要治療的哺乳動物使用治療量的式I化合物。根據(jù)本發(fā)明另一方面，它提供了治療上述增生過多疾病為癌癥的方法。本發(fā)明還有一個方面是提供了治療所說疾病是下述癌癥的方法腦、肺、鱗狀細(xì)胞、膀胱、胃、胰腺，肝，腎，結(jié)腸直腸，乳腺、頭部和頸部、食管、婦科或甲狀腺癌。本發(fā)明另一方面是提供了治療所說增生過多疾病不是癌癥的方法。本發(fā)明另一方面是提供了上述化合物，其中非癌癥增生過多疾病是牛皮癬或良性前列腺增生。本發(fā)明進(jìn)一步提供了用于治療哺乳動物增生過多疾病的藥物組合物，它包含對增生過多疾病有療效量的式I化合物和藥物上可接受的載體。本申請中所用術(shù)語定義如下鹵指氯，溴，碘或氟。烷基指直鏈或，如果是C3或更大，指環(huán)或支鏈的可以是不飽和的烴。這里所用的“惰性反應(yīng)溶劑”表示該溶劑不與起始原料、試劑、中間體或產(chǎn)物以任何對所需產(chǎn)物的產(chǎn)率有相反影響的方式發(fā)生反應(yīng)。本發(fā)明的其它特點和優(yōu)點從描述本發(fā)明的說明書和權(quán)利要求書獲悉。式I化合物或其藥物上可接受的鹽和前體藥物的制備可以通過任何用于制備化學(xué)上相關(guān)的化合物的已知方法制備。流程圖流程流程圖所示的式I化合物一般可以從適當(dāng)取代的雜芳基稠合嘧啶1的4-氯或羥基衍生物，用適當(dāng)?shù)娜〈穁H2制備。典型地，適當(dāng)取代的4-鹵代雜芳基稠合嘧啶1(或在4-位帶有適當(dāng)可置換的離去基團(tuán)如芳氧基、烷基亞磺酰氧基如三氟甲磺酰氧基、芳基亞磺酰氧基、甲硅烷氧基、氰基、吡唑基、三唑基或四唑基的雜芳基稠合嘧啶)，優(yōu)選鹵代雜芳基如4-氯雜芳基衍生物，與適當(dāng)?shù)陌?在下列溶劑中反應(yīng)(C1-C6)醇、二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷-2-酮、氯仿、乙腈、四氫呋喃(THF)、二甲亞砜(DMSO)、1-4二噁烷、吡啶或其它質(zhì)子惰性溶劑。該結(jié)合反應(yīng)在堿存在下可有效地進(jìn)行，優(yōu)選的堿為堿或堿土堿金屬碳酸鹽或氫氧化物或叔胺堿，如吡啶，2，6-盧剔啶，可力丁，N-甲基-嗎啉，三乙胺，二乙基異丙胺，4-二甲氨基-吡啶或N，N-二甲基苯胺。這些堿在此后稱為“適當(dāng)堿”。混合物保持在室溫到回流溫度，優(yōu)選從35℃到回流溫度。反應(yīng)一般進(jìn)行到基本上測不到有殘余4-鹵代雜芳基稠合嘧啶存在為止，典型的反應(yīng)時間約為2-72小時。該反應(yīng)優(yōu)選在惰性氣體如干燥氮氣環(huán)境下進(jìn)行。對于吡咯嘧啶情況，反應(yīng)優(yōu)選在CH3OH中，約90-140℃溫度下和密封管中，在無附加堿存在的情況下進(jìn)行?？傊?dāng)使用適當(dāng)胺堿時反應(yīng)物按化學(xué)計量結(jié)合。雖然如此，但對那些使用了胺鹽(典型的是鹽酸鹽)的化合物，優(yōu)選使用過量胺2，通常超過當(dāng)量的胺2?；蛘?，如果不用胺堿，可以使用過量的胺反應(yīng)物。對于使用了位阻胺(如2-烷基-二氫吲哚)或非?；罨?-鹵代雜芳基稠合嘧啶的那些化合物，優(yōu)選使用叔丁醇或極性質(zhì)子惰性溶劑如二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷-2-酮作溶劑。其它式I化合物可以在上述偶合反應(yīng)之后接著進(jìn)行下列反應(yīng)來制備。其中R3或R5是伯氨基或羥氨基的式I化合物可以通過其中R3或R5是硝基的式I化合物還原來制備。該還原反應(yīng)可以方便地用許多這類已知的轉(zhuǎn)化方法中的任何一種方法來實現(xiàn)。比如，該還原反應(yīng)可以在適當(dāng)金屬催化劑如鈀或鉑存在下，在反應(yīng)惰性溶劑中，通過硝基化合物溶液的氫化來實現(xiàn)。更適宜的還原劑有，例如，活化金屬如活化鐵(通過用稀酸液如稀鹽酸沖洗鐵粉產(chǎn)生)。因此，例如，還原反應(yīng)可以通過將硝基化合物和活化金屬在溶劑，例如水和醇如甲醇或乙醇中的混合物，加熱到某一溫度范圍如50-150℃，一般在或接近70℃來實現(xiàn)。對于其中R5或R6結(jié)合為伯氨基或仲氨基部分的式I化合物的制備(而非該氨基要與喹唑啉反應(yīng))，這些游離胺優(yōu)選在上述反應(yīng)之前進(jìn)行保護(hù)，接著在上述反應(yīng)之后用4-鹵代喹唑啉脫保護(hù)。對保護(hù)基的描述和它們的用途，詳見T.W.GreeneandP.G.M.Wuts，＂ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis＂，SecondEd.，JohnWiley&Sons，NewYork，1991。氮保護(hù)基是現(xiàn)有技術(shù)中已知的，包括(C1-C6)烷氧基羰基、任意取代的芐氧基羰基、芳氧基羰基、三苯甲基、乙烯氧基羰基、鄰硝基苯磺酰基、二苯基氧膦基、對甲苯磺?；推S基。加氮保護(hù)基的反應(yīng)可以在氯烴溶劑如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷，或醚溶劑如甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚或THF中，在有或沒有叔胺堿如三乙胺、二異丙基乙胺或吡啶，優(yōu)選三乙胺存在下，在約0-約50℃，優(yōu)選室溫下進(jìn)行?；蛘?，該保護(hù)基可以用Schotten-Baumann條件方便地接上。接著上述胺偶合反應(yīng)之后，可以用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的方法除去保護(hù)基，例如，對叔丁氧羰基保護(hù)的產(chǎn)物可用三氟乙酸的二氯甲烷溶液脫保護(hù)。其中R3是羥基的式I化合物可以優(yōu)選通過其中R3是(C1-C4)烷氧基的式I化合物的裂解來制備。裂解反應(yīng)一般可以通過許多用于這類轉(zhuǎn)化的已知方法中的任何一種方法進(jìn)行。用熔化的吡啶鹽酸鹽(20-30eq.)在150-175℃對式I雜芳基稠合嘧啶衍生物的處理可用于O-脫烷基化反應(yīng)?；蛘?，例如，通過用堿金屬(C1-C4)烷基硫化物如乙硫醇鈉，或用堿金屬二芳基磷化物如二苯基磷化鋰處理雜芳基稠合嘧啶衍生物實現(xiàn)該反應(yīng)?；蛘?，該裂解反應(yīng)可以通過下列反應(yīng)方便地進(jìn)行，例如，用三鹵化硼或三鹵化鋁如三溴化硼處理雜芳基稠合嘧啶衍生物。這類反應(yīng)優(yōu)選在反應(yīng)惰性溶劑存在下和在適當(dāng)溫度下進(jìn)行。對于其中R3是(C1-C4)烷基亞磺?；?C1-C4)烷基磺酰基的式I化合物的制備，優(yōu)選采用對其中R3是(C1-C4)烷硫基的式I化合物的氧化反應(yīng)。適宜的氧化劑例如是將硫氧化成亞磺酰基和/或磺?；娜魏伪绢I(lǐng)域已知的試劑，如過氧化氫、過酸(如3-氯過氧苯甲酸或過氧乙酸)、堿金屬過氧硫酸鹽(如過氧硫酸鉀)、三氧化鉻或在鉑存在下的氣體氧。氧化反應(yīng)一般在盡可能溫和的條件下進(jìn)行，使用需要的化學(xué)計量的氧化劑以減小過氧化或?qū)ζ渌倌軋F(tuán)損壞的危險。該反應(yīng)一般在適當(dāng)溶劑如二氯甲烷、氯仿、丙酮、四氫呋喃或叔丁基甲基醚中和適當(dāng)溫度下如-25-50℃，一般在或接近室溫(15-35℃)條件下進(jìn)行。如果需要帶有亞磺?；幕衔?，也可以使用更溫和的氧化劑如偏高碘酸鈉或偏高碘酸鉀，反應(yīng)一般在極性溶劑如乙酸或乙醇中進(jìn)行。如果需要含有(C1-C4)烷基磺?；氖絀化合物，可以通過相應(yīng)的(C1-C4)烷基亞磺?；衔镆约跋鄳?yīng)的(C1-C4)烷硫基化合物氧化得到，而且這樣做更恰當(dāng)。對于其中R3是(C2-C4)烷酰氨基或取代的(C2-C4)烷?；被?、脲基、3-苯基脲基、苯甲酰胺基或亞磺酰胺基的式I化合物的制備，采用其中R3是氨基的式I化合物的酰化或磺?；磻?yīng)是適當(dāng)?shù)?。適宜的酰化劑例如是將氨基?；甚０被娜魏伪绢I(lǐng)域已知的試劑，例如，酰鹵(例如，(C2-C4)烷酰氯或溴，或苯甲酰氯或溴)、鏈烷酸酐或混合酐(例如，(C2-C4)烷酰酐如乙酸酐或通過鏈烷酸和(C1-C4)烷氧基羰基鹵化物如(C1-C4)烷氧基羰基氯，在適當(dāng)堿存在下的反應(yīng)形成的混合酐)。對于其中R1是脲基或3-苯基脲基的式I化合物，適當(dāng)?shù)孽；瘎├缡乔杷猁}，例如堿金屬氰酸鹽如氰酸鈉，又例如異氰酸酯如異氰酸苯酯。N-磺酰化反應(yīng)可以用適當(dāng)磺酰鹵或磺酰酸酐，在叔胺堿存在下進(jìn)行。通常，?；蚧酋；磻?yīng)是在反應(yīng)惰性溶劑中，在一定的溫度范圍內(nèi)，如-30-120℃，一般在或接近室溫條件下進(jìn)行。對于其中R3是(C1-C4)烷氧基或取代的(C1-C4)烷氧基，或R1是(C1-C4)烷基氨基或取代的單-N-或二-N，N-(C2-C4)烷基氨基的式I化合物的制備，該烷基化反應(yīng)優(yōu)選在適當(dāng)堿存在下進(jìn)行，而且如果需要，對其中R1是羥基或氨基的式I化合物的烷基化反應(yīng)是優(yōu)選的。適宜的烷基化劑例如是將羥基烷基化成烷氧基或取代的烷氧基，或?qū)被榛赏榘被蛉〈耐榘被娜魏伪绢I(lǐng)域已知的試劑，例如，烷基或取代的烷基鹵如(C1-C4)烷基氯、溴或碘，或取代的(C1-C4)烷基氯、溴或碘。該烷基化反應(yīng)在適當(dāng)堿存在下，在反應(yīng)惰性溶劑中和一定溫度范圍內(nèi)，如10-140℃，一般在或接近室溫下進(jìn)行。對于其中R3是氨基-，氧基-或氰基取代的(C1-C4)烷基取代基的式I化合物的制備，應(yīng)將其中R3是帶有可置換基團(tuán)的(C1-C4)烷基取代基的式I化合物與適當(dāng)胺、醇或氰化物反應(yīng)，且反應(yīng)優(yōu)選在適當(dāng)堿存在下進(jìn)行。該反應(yīng)優(yōu)選在反應(yīng)惰性溶劑或稀釋劑中，在一定溫度范圍內(nèi)，如10-100℃，一般在或接近室溫下進(jìn)行。對于其中R3，R5或R6是羧基取代基或含有羧基的取代基的式I化合物的制備，需要采用其中R3，R5或R6是(C1-C4)烷氧基羰基取代基或含有(C1-C4)烷氧基羰基的取代基的式I化合物水解反應(yīng)來實現(xiàn)。該水解反應(yīng)通常，例如，在堿性條件下，如在相應(yīng)的實施例中說明的在堿金屬氫氧化物介質(zhì)的水解條件下進(jìn)行。對于其中R3是氨基、(C1-C4)烷基氨基、二-[(C1-C4)烷基]氨基、吡咯烷-1-基、哌啶子基、嗎啉代、哌嗪-1-基、4-(C1-C4)烷基哌嗪-1-基或(C1-C4)烷硫基的式I化合物的制備，優(yōu)選其中R3是可置換基團(tuán)的式I化合物與適當(dāng)胺或硫醇的反應(yīng)，該反應(yīng)通常在適當(dāng)堿存在下進(jìn)行。該反應(yīng)優(yōu)選在反應(yīng)惰性溶劑或稀釋劑中，在一定溫度范圍內(nèi)，如10-180℃，一般在100-150℃進(jìn)行。對于其中R3是2-氧吡咯烷-1-基或2-氧哌啶-1-基的式I化合物的制備，一般是在適當(dāng)堿存在下將其中R3是鹵代-(C2-C4)烷酰氨基的式I化合物環(huán)化。該反應(yīng)優(yōu)選在反應(yīng)惰性溶劑或稀釋劑中，在一定溫度范圍內(nèi)，如10-180℃，一般在或接近室溫進(jìn)行。對于其中R3是氨基甲酰基、取代的氨基甲?；?、烷酰氧基或取代的烷酰氧基的式I化合物的制備，采用其中R3是羥基的式I化合物的氨基甲?；蝓；磻?yīng)是方便的。適宜的酰化劑例如是將羥基芳基部分?；赏轷Ｑ趸蓟娜魏伪绢I(lǐng)域已知的試劑，例如，(C2-C4)烷酰鹵，(C2-C4)烷酰酐或混合酐，而且，典型地在適當(dāng)堿存在下，其適當(dāng)?shù)娜〈苌镆部梢宰鳛轷；瘎??；蛘撸?C2-C4)鏈烷酸或其適當(dāng)?shù)娜〈苌锟梢耘c其中R3是羥基的式I化合物，在縮合劑如碳化二亞胺幫助下進(jìn)行偶合。對于其中R3是氨基甲?；蛉〈陌被柞；氖絀化合物的制備，可以使用適當(dāng)?shù)陌被柞；瘎┤缜杷猁}或烷基或芳基異氰酸酯，典型地是在適當(dāng)堿存在下進(jìn)行。或者，例如通過用碳酰氯(或碳酰氯的等價物)或羰基二咪唑處理所述衍生物產(chǎn)生適當(dāng)中間體如氯甲酸鹽或其中R3是羥基的式I雜芳基稠合嘧啶咪唑基羰基衍生物。然后，所得中間體可以同適當(dāng)胺或取代的胺反應(yīng)得到所需的氨基甲?；苌?。對于其中R3是氨基羰基或取代的氨基羰基的式I雜芳基稠合嘧啶衍生物的制備，優(yōu)選的是將從其中R3是羧基的式I雜芳基稠合嘧啶衍生的適當(dāng)中間體進(jìn)行氨基化。其中R3是羧基的式I化合物的活化和偶合可用現(xiàn)有技術(shù)中普通技術(shù)人員已知的各種方法實現(xiàn)。適宜的方法包括羧基如酰鹵、疊氮化物、對稱或混合酐的活化，或用適當(dāng)反應(yīng)性活化酯與所需的胺偶合。這類中間體及其產(chǎn)物以及它們在與胺偶合反應(yīng)中的用途的實例在眾多文獻(xiàn)中都可以查到，如在M.BodanskyandA.Bodansky，“ThePracticeofPeptideSynthesis”，Springer，-Verlag，NewYork，1984中。如果需要，將所得式I化合物用標(biāo)準(zhǔn)方法如除去溶劑和重結(jié)晶或色譜法分離和純化。任意取代的吲哚和二氫吲哚(實際應(yīng)用于本發(fā)明)及其制備方法在未決的美國專利申請08/200,359中有所描述，這里一并引作參考。另外，這里所述的作為中間體的各種二氫吲哚，吲哚，羥吲哚和靛紅在文獻(xiàn)“HeterocyclicCompoundswithIndoleandCarbazoleSystems＂，W.C.SumpterandF.M.Miller，Vol.8of＂TheCh-emistryofHeterocyclicCompounds＂Series，IntersciencePublishersInc.，N.Y.，1954中有進(jìn)一步的描述，上述文獻(xiàn)在此引作參考。用于實施本發(fā)明的取代的苯胺及其制備方法在未決的美國專利申請08/413,300和PCT申請PCT/IB95/00436中有所描述，這里一并引作參考。用于實施本發(fā)明的其中ZH是QNH2的式ZH化合物及其制備方法在歐洲專利申請EP0496617A1中有所描述，這里一并引作參考。某些式I化合物可以溶劑化物或非溶劑化物的形式如水合物形式存在。應(yīng)該理解，本發(fā)明包括所有具有抗增生過多疾病活性的溶劑化物及非溶劑化物形式的化合物。本發(fā)明雜芳基稠合嘧啶衍生物的適當(dāng)藥物上可接受的鹽例如是足夠堿性的本發(fā)明雜芳基稠合嘧啶衍生物的酸加成鹽，例如與無機(jī)酸或有機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、苯甲磺酸、三氟乙酸、檸檬酸、乳酸或馬來酸形成的酸加成鹽。另外，足夠酸性的本發(fā)明雜芳基稠合嘧啶衍生物的適當(dāng)?shù)乃幬锷峡山邮艿膲A加成鹽是堿金屬鹽如鋰、鈉或鉀鹽；堿土金屬鹽如鈣或鎂鹽；銨鹽；或與可提供生理上可接受的陽離子的有機(jī)堿形成的鹽，例如，與甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、嗎啉或三-(2-羥乙基)胺形成的鹽。所有這些鹽都在本發(fā)明范圍之內(nèi)，而且它們可以用常規(guī)方法制備。例如，它們可以簡單地通過酸性和堿性本體的接觸來制備，通常以化學(xué)計量比例，以水、無水或部分水介質(zhì)(根據(jù)需要)的形式。這些鹽可用過濾，或用非溶劑(優(yōu)選醚或烴溶劑)沉淀接著進(jìn)行過濾并蒸發(fā)掉溶劑的辦法獲得，或在水溶液情況時，根據(jù)需要，采用凍干方法獲得。一些式I化合物具有非對稱碳原子。這些非對映體混合物可以通過本身已知的方法，例如通過色譜法和/或部分結(jié)晶法，根據(jù)它們物理化學(xué)方面的區(qū)別分離成它們各自的非對映體。對映體可以通過將該對映體混合物轉(zhuǎn)化成非對映體混合物來分離，該轉(zhuǎn)化過程是通過與適當(dāng)光學(xué)活性化合物(如乙醇)反應(yīng)分離非對映體以及將各非對映體轉(zhuǎn)化成(如水解)相應(yīng)的純對映體。所有這些異構(gòu)體，包括非對映體和對映體都屬于本發(fā)明的一部分。本發(fā)明化合物是致癌基因和原始致癌基因蛋白酪氨酸激酶的erbB家族如表皮生長因子受體(EGFR)，erbB2，HER3或HER4的有效抑制劑，因此，它們適于在哺乳動物特別是人的治療中用作抗增生劑(例如，抗癌藥物)。具體說，本發(fā)明化合物是治療各種人體腫瘤(腎的、肝臟、腎臟、膀胱、乳腺、胃、卵巢、結(jié)腸直腸、前列腺、胰腺、肺、外陰、甲狀腺、肝癌、肉瘤、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、各種頭和頸部腫瘤)，以及其它增生狀況如皮膚良性增生(如牛皮癬)或前列腺腫大(如BPH)的治療和預(yù)防藥物。另外還預(yù)計本發(fā)明雜芳基稠合嘧啶具有抗白血病和淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤類疾病的活性。式I化合物還被期望可用于其它失調(diào)的治療，其中包括失常表達(dá)配體/受體相互作用，與各種蛋白酪氨酸激酶有關(guān)的活化或信號發(fā)生(例如，IGF-受體)，其活性受到式I制劑的抑制。這些失調(diào)可以包括神經(jīng)元、神經(jīng)膠質(zhì)、星形細(xì)胞、下丘腦以及其它腺、巨噬細(xì)胞、上皮、基質(zhì)和囊胚腔本質(zhì)等失調(diào)，其中可以包含酪氨酸激酶功能、表達(dá)、活性或信號失常。另外，式I化合物可以用于炎癥、血管原和免疫失調(diào)的治療，包括被式I化合物抑制的識別和還未識別的酪氨酸激酶。這些化合物對受體酪氨酸激酶(以及因此產(chǎn)生增生效果，例如癌癥)體外活性的抑制可用下面詳述方法測定。式I化合物的體外活性可用外源底物(例如，Lys3-Gastrin或ployGluTyr(4∶1)無規(guī)共聚合物(I.Posneretal.，J.Biol.Chem.，267(29)，20638-47，(1992))在酪氨酸上通過表皮生長因子受體激酶磷酸化，由試驗化合物相對于對照組來測定其對該磷酸化的抑制量。親和力純化的、可溶的人體EGF受體(96ng)是根據(jù)G.N.Gill，W.Weber，Me-thodsinEnzymology，146，82-88，(1987)中的方法從A431細(xì)胞(AmericanTypeCultureCollection，Rockville，MD)得到的，并且在微量(microfuge)管中用EGF(2μg/ml)的磷酸化緩沖液+釩酸鹽(PBV50mMHEPES，pH7.4；125mMNaCl；24mMMgCl2；100μM正交釩酸鈉)，總體積為10μl，在室溫下預(yù)培養(yǎng)30分鐘。將溶解于二甲亞砜(DMSO)的試驗化合物在PBV*中稀釋，并將其中10μl與EGF受體/EGF混合物混合，然后在30℃培養(yǎng)10-30分鐘。磷酸化反應(yīng)從添加20μl33P-ATP/底物混合物(120μMLys3-Gastrin(用單個字母串表示氨基酸序列，KKKGPWLEEEEEAYGWLDF)，50mMHepespH7.4，40μMATP，2μCiγ-[33P]-ATP)到EGFr/EGF混合物中開始，然后在室溫培養(yǎng)20分鐘。添加10μl終止溶液(0.5MEDTA，pH8；2mMATP)和6μl2NHCl使反應(yīng)停止。將這些微量管在4℃以14,000RPM離心10分鐘。將從每個管中提取的35μl上清液吸移到2.5cm圓的WhatmanP81紙上。在5％乙酸中分批洗滌4次，每次1升乙酸，然后空氣干燥。結(jié)果，洗滌時流失的游離ATP將底物粘結(jié)到上述紙上。用液閃計數(shù)器測量[33P]的摻入量。沒有底物(如Lys3)-Gastrin)的摻入量作為本底從整個值中減去，并計算相對于對照組(沒有試驗化合物存在)的抑制百分比。用一定劑量范圍的試驗化合物進(jìn)行這類鑒定，測定EGFR激酶活性體外抑制IC50的近似值。雖然式I化合物抑制特性隨期望的結(jié)構(gòu)變化而改變，但總的來說，由上述方式確定的制劑所表現(xiàn)的活性是在IC50＝0.0001-30μM范圍。式I化合物在體內(nèi)的活性可以用試驗化合物相對于對照組對腫瘤生長的抑制量來確定。各種化合物對腫瘤生長的抑制效果是根據(jù)CorbettT.H.等人在“TumorInductionRelationshipsinDeve-lopmentofTansplantableCancersoftheColoninMiceforChemotherapyAssays，withaNoteonCarcinogenStructure”，CancerRes.，35，2434-2439，(1975)和CorbettT.H.等人在“AMouseColon-tumorModelforExperimentalTherapy”，Canc-erChemother.Rep.(part2)”，5，169-186(1975)中所述方法稍加改動便可測定。通過1×106對數(shù)相培養(yǎng)的腫瘤細(xì)胞(人體MDA-MB-468乳腺或人體HN5頭頸癌細(xì)胞，懸浮在0.10mlRPMI1640中)的皮下注射將腫瘤引入左脅腹。經(jīng)過足夠長時間使該腫瘤變成可觸知的后(直徑2-3mm)，將試驗動物(癡呆的鼠)用化合物(溶解于DMSO的具體濃度為50-100mg/ml，接著以1∶9稀釋到0.1％Plur-onic*P105的0.9％鹽水)以腹膜內(nèi)(ip)或口服(po)形式每日給藥兩次(即每12小時一次)，持續(xù)5-20天。為了確定抗癌效果，腫瘤的直徑(mm)用Vernier測徑器交叉測量直徑兩次，腫瘤大小(mg)用下面公式計算而得腫瘤重量＝(長度×[寬度]2)/2根據(jù)是GeranR.I.等人在“ProtocolsforScreeningChemicalAgentsandNaturalProductsAgainstAnimalTumorsandOth-erBiologicalSystems”，ThirdEdition，CancerChemother上所述方法。測定結(jié)果根據(jù)下列公式用抑制百分比表示抑制性(％)＝(TuW對照-TuW試驗/TuW對照×100％腫瘤植入的脅腹部位對各種化療試劑提出了可重復(fù)的劑量/反應(yīng)效果，而且，該測量方法(測量腫瘤直徑)是評價腫瘤生長率的可靠方法。本發(fā)明化合物的給藥可以通過能將化合物傳送到所要作用的位置(如癌細(xì)胞處)的任一方法。這些方法包括通過口服，通過十二指腸內(nèi)，腸胃外注射(包括靜脈，皮下，肌肉內(nèi)，血管內(nèi)或輸液)或表面給藥等等。雜芳基稠合嘧啶衍生物的給藥量當(dāng)然取決于所要治療的疾病，癥狀的嚴(yán)重程度，給藥方式和處方醫(yī)生的判斷。然而，有效劑量范圍約為0.1-100mg/kg，優(yōu)選1-35mg/kg，一次或分多次使用。對平均體重為70kg的成人，上述劑量約為0.05-7g/天，優(yōu)選0.2-2.5g/天。例如，組合物可以是適于口服給藥的形式，如片劑、膠囊、丸粒、粉劑、緩釋制劑、溶液、懸浮劑；適于腸胃外注射的形式，如滅菌溶液、懸浮液或乳液；適于表面給藥的形式，如軟膏或乳膏；或適于直腸給藥的形式，如栓劑。該藥物組合物可以是以單位劑量形式適于一次給精確劑量。該藥物組合物包括常用的藥物載體或賦形劑以及作為活性組分的本發(fā)明化合物。此外，它還可以包括其它醫(yī)療試劑或藥劑、載體、輔劑等等。本發(fā)明的藥物組合物可以含有0.1-95％本發(fā)明化合物，優(yōu)選1-70％。在任何情況下，給藥的組合物或制劑應(yīng)含有有效量的本發(fā)明化合物以緩和或減輕在整個治療過程中所要治療的疾病如增生性疾病的癥狀。典型的腸胃外給藥的藥劑形式包括溶液或懸浮液，即本發(fā)明式I化合物處于滅菌水溶液中，例如用丙二醇水溶液或葡萄糖溶液。如果需要，這些劑量形式可以適當(dāng)加以緩沖。適當(dāng)?shù)乃幬镙d體包括惰性稀釋劑或填充劑、水和各種有機(jī)溶劑。如果需要，這些藥物組合物可以含有其它組分，如調(diào)味劑，粘結(jié)劑，賦形劑等等。對于用于口服的片劑，可以含有各種賦形劑如檸檬酸，并與各種崩解劑如淀粉、藻酸和某些復(fù)合硅酸鹽混合，以及其它粘結(jié)劑如蔗糖，明膠和阿拉伯膠。另外，潤滑劑如硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉和滑石也經(jīng)常用于制作片劑。類似形式的固體組合物也可以用填充的軟或硬明膠膠囊。因此，優(yōu)選材料包括乳糖(lactose或milksugar)和高分子量聚乙二醇。如果口服給藥需要水懸浮劑或酏劑，則可將基本活性成分與各種甜味劑或調(diào)味劑、著色劑或染色劑混合，而且如果需要，可加入乳化劑或懸浮劑，再與稀釋劑如水、乙醇、丙二醇、甘油或它們的混合物一起混合制備。用一定量的活性成分制備各種藥物組合物的方法對于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來說是已知的或是明顯的。例如，參見Remington′sPharmaceuticalSciences.，MackPublishingCompany，Easter，Pa.，15thEdition(1975)。上述抗癌治療可以作為單一的治療，或除了本發(fā)明的雜芳基稠合嘧啶衍生物之外還可以包含一種或多種其它抗腫瘤物質(zhì)。這種結(jié)合療法可以通過同時、接續(xù)、循環(huán)或分開使用各個組分的方法實現(xiàn)。應(yīng)該理解，本發(fā)明并不受這里所列舉的具體實施方案的限制，是可以作出各種變化和修改而并不脫離下面權(quán)利要求書中所定義的新概念的精神和范圍。實施例1(3-乙炔基-苯基)-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺鹽酸鹽向4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(10.0g，0.065mol)的無水吡啶(90ml)中加入間-氨基苯乙炔(9.2g，0.078mol)，并將混合物在85℃油浴中加熱2天。將反應(yīng)混合物冷至室溫并真空濃縮。所得剩余物在硅膠(375g，40μm目)上用快速色譜法純化，用5％甲醇/二氯甲烷洗脫，得到標(biāo)題化合物為粉橙色固體(1.9g，12％)。HRMS計算值235.0984，實測值235.1000；分析RP18-HPLCRT3.48分鐘。將上面所得化合物溶解于少量甲醇，并滴加HCl的乙醚(將HCl通入2ml乙醚)直到該混合物保持混濁。真空干燥沉淀的HCl鹽，用乙醚洗滌一次并真空干燥至恒量。MP196-198℃。實施例2(3-氯-苯基)-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺按照實施例1所述方法，從4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶和3-氯苯胺制備標(biāo)題化合物(3.4％)。LC-MS245(MH+)；分析RP18-HPLCRT3.74分鐘；HCl鹽MP227-228℃。實施例34-(6-氯-2，3-二氫-吲哚-1-基)7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶鹽酸鹽按照實施例1所述方法，從4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶和6-氯-2，3-二氫吲哚-1-基制備標(biāo)題化合物(4.3％)。HRMS計算值271.0750，實測值271.0729；分析RP18-HPLCRT4.88分鐘；HCl鹽MP266℃(dec)。實施例4(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)(-間甲苯基-)胺鹽酸鹽按照實施例1所述方法，從4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶和間甲苯胺制備標(biāo)題化合物(34％)。HRMS計算值225.1140，實測值225.1131；分析RP18-HPLCRT3.45分鐘；HCl鹽MP219℃。實施例5(1H-吲哚-5-基)-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺鹽酸鹽按照實施例1所述方法，從4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶和5-氨基吲哚制備標(biāo)題化合物(7％)。HRMS計算值250.1093，實測值250.1081；分析RP18-HPLCRT2.58分鐘；HCl鹽MP218-221℃。實施例6(苯基)-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺采用類似實施例1所述方法，從4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(1.0當(dāng)量)和苯胺(5.0當(dāng)量)在吡啶中制備標(biāo)題化合物(產(chǎn)率為16％)。MP234-236℃；GC-MS211(MH+)；分析RP18-HPLCRT3.11分鐘。實施例7-10的化合物是根據(jù)實施例1所述方法從適當(dāng)?shù)钠鹗荚现苽涞摹嵤├?11-(4-[間甲苯氨基]-1-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-乙酮鹽酸鹽向溶解于熱乙腈(7ml)的(3-甲基-苯基)-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺(實施例4)(0.168g，0.75mmol)中加入氫化鈉(36mg，0.90mmol，60％分散于礦物油中)。室溫下攪拌0.75小時后加入乙酰氯(1.1ml，1.5mmol)，再繼續(xù)攪拌48小時。將混合物真空濃縮，在熱乙酸乙酯中研制之后過濾。將濾液真空濃縮，得到橙色固體剩余物。將所得固體在二氯甲烷中研制，得到標(biāo)題化合物為淺黃色固體(1.1g，55％)。LC-MS267(MH+)；分析RP18-HPLCRT3.53分鐘。實施例12(5-吲哚-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-(間甲苯基)-胺向1-(4-甲苯基氨基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-乙酮(113mg，0.42mmol)的無水甲醇(4ml)和二氯甲烷(1ml)中加入碳酸鈉(45mg，0.42mmol)。室溫下攪拌0.75小時后加入N-碘琥珀酰亞胺(190mg，0.85mmol)，再繼續(xù)攪拌48小時。將混合物真空濃縮，并在二氯甲烷和水之間分配。有機(jī)相用水洗滌兩次，用硫酸鈉干燥并真空濃縮。將所得剩余物在硅膠(7g，40μm目)上用快速色譜法純化，用2％甲醇/二氯甲烷洗脫，得到標(biāo)題化合物為橄欖色針狀體(6mg，4％)。LC-MS351(MH+)；分析RP18-HPLCRT分鐘。實施例13(3-氯-苯基)-(7H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基)-胺鹽酸鹽向3-氯苯胺(0.39ml，3.6mmol)的無水二甲基環(huán)己胺(0.55ml，3.6mmol)中加入五氧化二磷(0.52g，3.6mmol)。在170℃的油浴中加熱0.5小時后加入8-氮雜次黃嘌呤(0.50g，3.6mmol)，并在170℃繼續(xù)攪拌23小時。將混合物冷至室溫，并加入2MNaOH直至混合物呈堿性。濾出固體并依次用水，二氯甲烷和甲醇洗滌。將所得固體真空干燥，得到標(biāo)題化合物為褐色粉末(0.26g，29％)。LC-MS247(MH+})；分析RP18-HPLCRT3.76分鐘。實施例14(3-氯-苯基)-(吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-胺鹽酸鹽向4-羥基-吡啶并[4，3-d]嘧啶(0.13g，0.90mmol)的磷酰氯(2ml)中加入無水吡啶(0.15ml，1.8mmol)。裝配一個冷凝器和氯化鈣干燥管，并將上述懸浮液回流3小時。最后，真空(氯化鈣干燥管)濃縮清澈的溶液，接著用甲苯?jīng)_洗(chase)。將所得4-氯-吡啶并[4，3-d]嘧啶溶解于無水吡啶(1.5)。加入3-氯苯胺(0.096ml，0.90mmol)，并將該混合物在85℃的油浴中加熱23小時。將反應(yīng)冷至室溫并真空濃縮。將油狀剩余物在二氯甲烷和水之間分配，過濾，水相用二氯甲烷萃取。合并的有機(jī)相用硫酸納干燥并真空濃縮。將所得剩余物在硅膠(5g，40μm目)上用快速色譜法純化，用5％甲醇/二氯甲烷洗脫，得到標(biāo)題化合物為米色固體(3mg，1.3％)。LC-MS257(MH+)；分析RP18-HPLCRT3.85分鐘。實施例15(1H-吲哚-5-基)-(吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-胺鹽酸鹽向冷卻在冰水浴中的4-羥基-吡啶并[4，3-d]嘧啶(0.103g，0.70mmol)的無水吡啶(2ml)懸浮液滴加三氟乙酸酐(0.20ml，1.4mmol)。攪拌0.5小時后滴加5-氨基吲哚(0.04g，1.5mmol)的無水二甲基甲酰胺(DMF)(1.5ml)溶液。將冷卻浴升至室溫并繼續(xù)攪拌24小時。將混合物真空濃縮并在二氯甲烷和水之間分配。水相用二氯甲烷萃取，合并的有機(jī)相用水萃取，硫酸鈉干燥并真空濃縮。將所得剩余物在硅膠(11g，40μm目)上用快速色譜法純化，用5％甲醇/二氯甲烷洗脫，得到標(biāo)題化合物為橙色固體(37mg，20％)。LC-MS262(MH+)；分析RP18-HPLCRT2.02分鐘。實施例16(3-乙炔基-苯基)-(7-甲基-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-胺鹽酸鹽采用類似實施例15所述方法，從4-羥基-7-甲基-吡啶并[4，3-d]嘧啶(1.0當(dāng)量)和間-氨基苯基乙炔(40.0當(dāng)量)的吡啶來制備該產(chǎn)物(產(chǎn)率為28％)。其鹽酸鹽則根據(jù)實施例1所述方法從純的游離堿制備。MP240-241℃；GC-MS261要(MH+)；分析RP18-HPLCRT3.73分鐘。實施例17(3-氯-苯基)-(7-甲基-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-胺鹽酸鹽采用類似實施例16所述方法，從4-羥基-7-甲基-吡啶并[4，3-d]嘧啶(1.0當(dāng)量)和間-氯苯胺(40.0當(dāng)量)的吡啶來制備該產(chǎn)物(產(chǎn)率為34％)。其鹽酸鹽則根據(jù)實施例1所述方法從純的游離堿制備。MP255-256℃；GC-MS270(MH+)；分析RP18-HPLCRT4.05分鐘。實施例18(3-乙炔基-苯基)-(吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-胺鹽酸鹽按照實施例16所述方法，從4-羥基-吡啶并[4，3-d]嘧啶和間s-氨基苯基乙炔制備標(biāo)題化合物(5％)。LC-MS247(MH+)；分析RP18-HPLCRT3.41分鐘。實施例19-24的化合物是根據(jù)實施例15所述方法從適當(dāng)?shù)钠鹗荚现苽涞?。實施?5(3-乙炔基-苯基)-(9H-嘌呤-6-基)-胺向6-氯嘌呤(1.0g，6.5mmol)的無水吡啶(10ml)加入間氨基苯乙炔(0.91g，7.8mmol)。將混合物在85℃油浴中加熱23小時，然后冷卻至室溫并真空濃縮。油狀剩余物在二氯甲烷和水之間分配，然后過濾，得到標(biāo)題化合物為淺橙色固體(50mg，3.3％)。LC-MS236(MH+)；分析RP18-HPLCRT3.25分鐘。實施例26(1H-吲哚-5-基)-(9H-嘌呤-6-基)-胺鹽酸鹽按照實施例9所述方法，從6-氯嘌呤和5-氨基吲哚制備標(biāo)題化合物(70％)。TS-MS251(MH+)；分析RP18-HPLCRT2.44分鐘。實施例27(3-氯-苯基)-(9H-嘌呤-6-基)-胺鹽酸鹽按照實施例1所述方法，從4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶和3-氯苯胺制備標(biāo)題化合物(3.4％)。LC-MS245(MH+)；分析RP18-HPLCRT3.74分鐘；鹽酸鹽MP227-228℃。實施例284-(6-氯-2，3-二氫-吲哚-1-基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶將4-氯吡啶并[3，4-d]嘧啶(0.10g，0.60mmol)，6-氯二氫吲哚(0.10g，0.66mmol)和吡啶(0.14g，1.81mol)在DMF(1ml)中合并，并在70℃加熱3小時。將反應(yīng)物冷卻至室溫，然后加到二氯甲烷(150ml)中。有機(jī)相用飽和碳酸鈉和水洗滌，然后用硫酸鈉干燥。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)以除去溶劑，剩余物用柱色譜純化(硅膠，二氯甲烷/己烷/甲醇9/2/1)，得到淡黃色產(chǎn)物(0.048g，28％)。MP194-196℃；LC-MS283(MH+)。實施例29-31的產(chǎn)物是根據(jù)實施例1的方法從4-氯吡啶并[3，4-d]嘧啶(1當(dāng)量)和指定的胺制備的。實施例29(吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-(間甲苯基)-胺該產(chǎn)物是從間茴香胺(1.1當(dāng)量)制備的(44％)。MP172℃；LC-MS237(MH+)。實施例30(1H-吲唑-5-基)-(吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺該產(chǎn)物是從5-氨基吲唑(1.1當(dāng)量)制備的(96％)。MP258℃；LC-MS263(MH+)。實施例31(1H-吲哚-5-基)-(吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺該產(chǎn)物是從5-氨基吲哚(1.1當(dāng)量)和4-氯吡啶并[3，4-d]嘧啶(1當(dāng)量)制備的(15％)。MP265℃；LC-MS262(MH+)。實施例32(苯基)-(吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺將4-氯吡啶并[2，3-d]嘧啶(0.15g，0.91mmol)小心地加到苯胺(0.15g，1.61mmol)的水(1.5ml)溶液中。將該溶液在蒸汽浴中加熱0.5小時，然后冷卻并用濃氫氧化銨堿化。過濾收集粗沉淀并從95％乙醇中重結(jié)晶，得到標(biāo)題產(chǎn)物為黃色晶體(0.054g，27％)。MP258℃；LC-MS223(MH+)。實施例33-36的產(chǎn)物是根據(jù)實施例5的方法從4-氯吡啶并[2，3-d]嘧啶(1當(dāng)量)和適當(dāng)?shù)陌分苽涞?。實施?3(3-氯-苯基)-(吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺該產(chǎn)物是從間氯苯胺(1.8當(dāng)量)制備的(61％)。MP228℃；LC-MS257(MH+)。實施例34(3-氯-苯基)-(吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺該產(chǎn)物是從間氯苯胺(1.8當(dāng)量)制備的(37％)。MP228℃；LC-MS257(MH+)。實施例35(3-溴-苯基)-(吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺該產(chǎn)物是從間氯苯胺(1.8當(dāng)量)制備的(26％)。MP206℃；LC-MS301(MH+)。實施例36(苯基)-(吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺該產(chǎn)物是從苯胺(1.8當(dāng)量)制備的(22％)。MP161℃；LC-MS223(MH+)。實施例374-(6-氯-2，3-二氫-吲哚-1-基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶將4-氯吡啶并[3，4-d]嘧啶(0.10g，0.60mmol)，6-氯二氫吲哚(0.10g，0.66mmol)和吡啶(0.14g，1.81mmol)在DMF(1ml)中合并，并在70℃加熱3小時。將反應(yīng)物冷卻至室溫，然后加到二氯甲烷(150ml)中。有機(jī)相用飽和碳酸鈉和水洗滌，然后用硫酸鈉干燥。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)以除去溶劑，剩余物用柱色譜純化(硅膠，二氯甲烷/己烷/甲醇9/2/1)，得到淡黃色產(chǎn)物(0.048g，28％)。MP194-196℃；LC-MS283(MH+)。實施例38(吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-(間甲苯基)-胺該產(chǎn)物是從間茴香胺(1.1當(dāng)量)制備的(44％)。MP172℃；LC-MS237(MH+)。實施例39-40的產(chǎn)物是根據(jù)實施例1的方法從4-氯吡啶并[3，4-d]嘧啶(1當(dāng)量)和適當(dāng)?shù)陌分苽涞摹嵤├?9(1H-吲唑-5-基)-(吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺該產(chǎn)物是從5-氨基吲唑(1.1當(dāng)量)和4-氯吡啶并[3，4-d]嘧啶(1當(dāng)量)制備的(96％)。MP258℃；LC-MS263(MH+)。實施例40(1H-吲哚-5-基)-(吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺該產(chǎn)物是從5-氨基吲哚(1.1當(dāng)量)和4-氯吡啶并[3，4-d]嘧啶(1當(dāng)量)制備的(15％)。MP265℃；LC-MS262(MH+)。實施例41(苯基)-(吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺將4-氯吡啶并[2，3-d]嘧啶(0.15g，0.91mmol)小心地加到苯胺(0.15g，1.61mmol)的水(1.5ml)溶液中。將該溶液在蒸汽浴中加熱0.5小時，然后冷卻并用濃氫氧化銨堿化。過濾收集粗沉淀并從95％乙醇中重結(jié)晶，得到標(biāo)題產(chǎn)物為黃色晶體(0.054g，27％)。MP258℃；LC-MS223(MH+)。實施例42(3-氯-苯基)-(吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺用類似于實施例5所述方法從間氯苯胺(1.8當(dāng)量)和4-氯吡啶并[2，3-d]嘧啶(1當(dāng)量)制備該產(chǎn)物(61％)。MP228℃；LC-MS257(MH+)。實施例43(3-氯-苯基)-(吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺用類似于實施例5所述方法從間氯苯胺(1.8當(dāng)量)和4-氯吡啶并[3，4-d]嘧啶(1當(dāng)量)制備該產(chǎn)物(37％)。MP228℃；LC-MS257(MH+)。實施例44(3-溴-苯基)-(吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺用類似于實施例5所述方法從間溴苯胺(1.8當(dāng)量)和4-氯吡啶并[3，4-d]嘧啶(1當(dāng)量)制備該產(chǎn)物(26％)。MP206℃；LC-MS301(MH+)。實施例45(苯基)-(吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺用類似于實施例5所述方法從苯胺(1.8當(dāng)量)和4-氯吡啶并[3，4-d]嘧啶(1當(dāng)量)制備該產(chǎn)物(22％)。MP161℃；LC-MS223(MH+)。實施例46(7-苯磺?；?7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-(3-乙炔基-苯基)-胺在-78℃氮氣下向4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(1.0g，0.0065mol)的無水THF(10ml)中通過注射器用15分鐘滴加正丁基鋰(2.5M于己烷；2.88ml，0.0072mol)。除去冷卻浴并將該溶液攪拌1小時。所要的吡咯并陰離子鹽在混濁的無色溶液中為非常細(xì)的白色固體沉淀。將該懸浮液重新冷卻至-78℃，并通過注射器加凈苯磺酰氯(1.26g，0.0072mol)。使所得黃色反應(yīng)混合物緩慢升溫至室溫過夜。將灰白色懸浮液倒入2％碳酸氫鈉水溶液(50ml)中并用乙醚(20ml)萃取兩次。合并的萃取液用水洗滌并干燥(碳酸鉀)和蒸發(fā)，得到淺琥珀色油，從乙醚中結(jié)晶并過濾收集產(chǎn)物為白色固體(1.4g，74％)。LC-MS294(MH+)，RP18-HPLCRT4.40分鐘。將上述化合物溶解于甲醇和間氨基苯乙炔(0.159g，0.0013mol)，然后將反應(yīng)混合物在85℃的油浴中加熱2天。反應(yīng)混合物冷卻至室溫后真空濃縮。剩余物用乙醚研制，得到標(biāo)題化合物為白色固體(0.234g，92％)。LC-MS375(MH+)，RP18-HPLCRT3.48分鐘。實施例474-(6-氯-2，3-二氫-吲哚-1-基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-酚向4-(6-氯-2，3-二氫-吲哚-1-基)-5-氨基-6-甲基乙?；?嘧啶(541mg，1.55mmol)的40ml乙醇中加入25mol％的10％鈀-炭(125mg)和0.11ml的1NHCl(1.55mmol)。將反應(yīng)混合物在50psi壓力下氫化3小時。通過硅藻土過濾反應(yīng)混合物，然后真空濃縮。棕色剩余物在甲醇中攪拌，過濾得到白色固體狀標(biāo)題產(chǎn)物(279mg，63％)。LC-MS287(MH+)，RP18-HPLCRT5.61分鐘；MP250℃(dec)。實施例48(3-乙炔基-苯基)-[7-(2-嗎啉-4-基-乙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺向184mg(1.4mmol)4-(2-羥乙基)嗎啉的10ml甲苯溶液中依次加入276mg(2.0mmol)無水碳酸鉀和32mg(1.3mmol)97％氫化鈉。30分鐘后加入343mg(1.0mmol)磺?；?-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，并將反應(yīng)混合物在100℃加熱2小時。然后將反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和水之間分配，水相用額外的兩份乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)相用水洗滌，硫酸鎂干燥并真空濃縮。剩余物在硅膠上進(jìn)行色譜分離，用10％甲醇/二氯甲烷作洗脫劑，得到一種琥珀色油(140mg，55％)。LC-MS267(MH+)。將上述產(chǎn)物溶解于甲醇和間氨基苯乙炔(0.123g，0.001mol)，然后將反應(yīng)混合物在120℃油浴內(nèi)的密封管中加熱12小時。反應(yīng)混合物冷卻至室溫后真空濃縮。剩余物用乙醚研制，得到標(biāo)題化合物為白色固體(0.135g，74％)。LC-MS348(MH+)，RP18-HPLCRT3.33分鐘。實施例49(3-乙炔基-苯基)-[7-(2-甲氧基-乙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺用類似于實施例47所述方法，從4-氯-7-(2-甲氧基-乙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(1.0當(dāng)量)和間氨基苯乙炔(1.2當(dāng)量)的甲醇中以產(chǎn)率81％制備標(biāo)題產(chǎn)物。MP240-241℃；LC-MS292(MH+)；RP18-HPLCRT4.16分鐘。實施例50(3-乙炔基-苯基)-{7-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-胺用類似于實施例47所述方法，從4-氯-7-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(1.0當(dāng)量)和間氨基苯乙炔(1.2當(dāng)量)的甲醇以產(chǎn)率81％制備標(biāo)題產(chǎn)物。MP240-241℃；LC-MS336(MH+)；RP18-HPLCRT4.29分鐘。實施例51(7-烯丙基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-(3-乙炔基-苯基)-胺鹽酸鹽向4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(1.3g，8.5mmol)的無水THF(30ml)中加入氫化鈉(1.0g，0.25mmol，60％分散于礦物油中)。室溫下攪拌1小時后加入烯丙基碘(0.93ml，10mmol)，并繼續(xù)攪拌48小時。反應(yīng)混合物被真空濃縮，并在熱乙酸乙酯中研制后過濾。真空濃縮濾液，得到橙色固體殘余物。將該固體在二氯甲烷中研制，過濾后得到4-氯-7H-烯丙基-吡咯并嘧啶為淺黃色粉末(0.58g，36％)。TS-MS194(MH+)。向4-氯-7H-烯丙基-吡咯并[2，3-d]嘧啶(0.5g，2.6mmol)的無水甲醇(5ml)中加入間氨基苯乙炔(0.36g，3.1mmol)。將該懸浮液在125℃的密封壓力管中加熱20小時，然后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并真空濃縮。在硅膠上(50g，40mm目)用快速色譜法純化所得的油，用3％甲醇/二氯甲烷作洗脫劑，得到標(biāo)題產(chǎn)物為黃色粉末(0.29g，41％)。MP150-150℃；TS-MS275(MH+)。實施例52(3-乙炔基-苯基)-(7-甲基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺鹽酸鹽按照實施例51所述方法，從4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶和甲基碘及間氨基苯乙炔制備標(biāo)題化合物(75％)。MP204-205℃；TS-MS249(MH+)。實施例53(5-溴-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-(3-乙炔基-苯基)-胺室溫下向4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(0.21g，1.4mmol)的無水THF(10ml)中加入N-溴琥珀酰亞胺(0.26g，1.5mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌18小時，過濾得到固體。用二氯甲烷洗滌并真空干燥，得到5-溴-4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶為褐色粉末(0.28g，88％)。GC-MS233(MH+)，RT4.42分鐘。向5-溴-4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(0.13g，0.57mmol)的無水甲醇(2ml)中加入間氨基苯乙炔(0.08g，0.68mmol)。將該懸浮液在125℃的密封壓力管中加熱18小時，然后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并真空濃縮。在硅膠上(10g，40mm目)用快速色譜法純化所得的油，用3％甲醇/二氯甲烷作洗脫劑，得到標(biāo)題產(chǎn)物為黃色粉末(71mg，39％)。TS-MS314(MH+)；MP208℃(dec)。實施例54(3-乙炔基-苯基)-(5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺向(3-乙炔基-苯基)-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺(17mg，0.076mmol)的無水二氯甲烷(1ml)中加入N-碘琥珀酰亞胺(19mg，0.083mmol)。反應(yīng)混合物在室溫攪拌2小時后用二氯甲烷洗滌濾液，真空干燥得到標(biāo)題化合物為灰褐色粉末(12mg，46％)。TS-MS351(MH+)。實施例554-(3-乙炔基-苯基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸向冷卻在干冰-丙酮浴中的5-溴-4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(0.87g，3.7mmol)的無水THF(29ml)中滴加正丁基鋰(3.4ml，8.4mmol，2.5M于己烷)。將反應(yīng)混合物攪拌1小時，然后通入CO2淬滅。在所得的橄欖色懸浮液中加水(1ml)并在室溫攪拌5分鐘。真空濃縮反應(yīng)混合物，用乙酸乙酯研制并真空干燥，得到4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸為鱷梨(油)粉末(0.80g，74％)。TS-MS198(MH+)。向4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸(0.38g，1.9mmol)的無水甲醇(4ml)中加入間氨基苯乙炔(0.47g，4.0mmol)。將該懸浮液在125℃的密封壓力管中加熱18小時，然后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用二氯甲烷洗滌濾液并真空干燥，得到標(biāo)題化合物為褐色粉末(0.30g，54％)。TS-MS278(MH+)190℃(dec)。實施例56(3-乙炔基-苯基)-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺鹽酸鹽向冷卻在于冰-丙酮浴中的5-溴-4-氯-7H-吡咯并嘧啶(0.28g，1.2mmol)的無水THF(9ml)中滴加正丁基鋰(1.1ml，2.7mmol，2.5M于己烷)。將反應(yīng)混合物攪拌1小時，然后加入甲基碘(0.12ml，1.9mmol)。將該溶液室溫攪拌1小時并加水(1ml)。真空濃縮反應(yīng)混合物，用乙酸乙酯和水稀釋。有機(jī)相用水洗滌兩次并用硫酸鈉干燥，真空濃縮后得到4-氯-5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(0.17g，85％)。GC-MS167(MH+)；RT3.15分鐘。向4-氯-5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(0.17g，1.0mmol)的無水甲醇(3ml)中加入間氨基苯乙炔(0.14g，1.2mmol)。將該懸浮液在125℃的密封壓力管中加熱18小時，然后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并真空干燥。所得剩余物在硅膠上(15g，40mm目)進(jìn)行快速色譜純化，用5％甲醇/二氯甲烷作洗脫劑，得到標(biāo)題化合物為黃色固體(0.11g，43％)。TS-MS249(MH+)。實施例57N-(5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-N-間甲苯基-乙酰胺向溶解于熱乙腈(30ml)的(3-乙炔基-苯基)-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺(0.75g，3.4mmol)中加入氫化鈉(0.16g，4.0mmol，60％分散于礦物油中)。室溫攪拌0.75小時后加入乙酰氯(0.48ml，6.7mmol)，再攪拌48小時。將該反應(yīng)混合物真空濃縮，并在熱乙酸乙酯中研制，過濾。真空濃縮濾液，得到橙色固體剩余物。在硅膠上(13g，40mm目)用快速色譜純化該固體，用1∶3的乙酸乙酯/己烷作洗脫劑，得到1-(4-間甲苯氨基-吡咯并[2，3-d]嘧啶7-基)-乙酮為黃色固體(0.21g)。TS-MS309(MH+)。向1-(4-間甲苯氨基-吡咯并[2，3-d]嘧啶7-基)-乙酮(0.21g，0.79mmol)的無水二氯甲烷(5ml)和無水甲醇(2ml)中加入碳酸鈉(0.17g，1.6mmol)。室溫下攪拌0.75小時后加入N-碘琥珀酰亞胺(0.35g，，1.6mmol)。室溫下再將反應(yīng)混合物攪拌48小時，然后真空濃縮。剩余物用二氯甲烷和水稀釋，水相用二氯甲烷萃取一次。有機(jī)相用水洗滌兩次，用硫酸鈉干燥并真空濃縮。所得剩余物在硅膠上(11g，40mm目)進(jìn)行快速色譜純化，用2％甲醇/二氯甲烷作洗脫劑，得到標(biāo)題化合物為黃色固體(30mg)。TS-MS393(MH+)；MP178-179℃。實施例584-(3-乙炔基-苯基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯鹽酸鹽向4-(3-乙炔基-苯基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸(0.108g，1.9mmol)的無水二氯甲烷(2ml)中加入草酰氯(0.17ml，1.9mmol)的無水二氯甲烷(4ml)溶液，隨后加一滴無水DMF。將該懸浮液在室溫攪拌1小時，然后真空濃縮。向所得固體加無水丙酮(2ml)和無水甲醇(1ml)，得到的溶液在室溫下攪拌15小時，然后真空濃縮。剩余物用乙酸乙酯和水稀釋，濾出固體并真空干燥，得到標(biāo)題化合物為褐色粉末(40mg，35％)。TS-MS293(MH+)；MP256℃(dec)。實施例59(3-乙炔基-苯基氨基)-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-腈向冷卻在干冰-丙酮浴中的5-溴-4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(0.31g，1.3mmol)的無水THF(4ml)中滴加正丁基鋰(1.3ml，3.3mmol，2.5M于己烷)。將反應(yīng)混合物攪拌1小時，然后加入懸浮于無水THF(7ml)的對甲苯磺酰氰(0.44g，2.4mmol)。將該溶液室溫攪拌18小時并加入氯化銨水溶液稀釋。分離各相，有機(jī)相用水和氯化鈉水溶液洗滌。有機(jī)相用硫酸鈉干燥并真空濃縮。所得剩余物在硅膠上(15g，40mm目)進(jìn)行快速色譜純化，用3％甲醇/二氯甲烷作洗脫劑，得到4-氯-5-氰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶為黃色固體(52mg)。向4-氯-5-氰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(52mg，0.29mmol)的無水甲醇(3ml)中加入間氨基苯乙炔(41mg，0.35mmol)。將該懸浮液在125℃的密封壓力管中加熱18小時，然后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫。濾液中加入少量甲醇，并真空干燥，得到標(biāo)題化合物為白色固體(27mg，36％)。TS-MS260(MH+)；分析RP18-HPLCRT3.70分鐘。實施例60(1H-吲唑-5-基)-(6-甲基-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺鹽酸鹽將6-甲基-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-酮(200mg，1.24mmol)，聚合物載著的三苯膦(2.06g約3.0mmolP/g樹脂，6.20mmol)和無水四氯化碳(1.2ml，12.40mmol)合并于1，2-二氯乙烷(6ml)。將反應(yīng)混合物在干燥氮氣和60℃下加熱18小時。加入5-氨基吲唑(221mg，1.66mmol)，并在60℃繼續(xù)加熱18小時。濾出載著三苯膦的聚合物，然后用氯仿洗滌幾次。真空濃縮濾液和洗滌液，在硅膠上進(jìn)行快速色譜分離，用10％甲醇/0.1％三乙胺/89.9％二氯甲烷作洗脫劑，得到207mg標(biāo)題產(chǎn)物為游離堿(LC-MS277+)。將該物質(zhì)溶解于最小體積的氯仿，攪拌的同時滴加1摩爾當(dāng)量于乙醚中的HCl。反應(yīng)混合物用乙醚(4體積)稀釋，濾出沉淀為標(biāo)題產(chǎn)物的HCl鹽，將其真空干燥(188mg；MP208℃；LC-MS277(MH+)；分析RP-HPLC2.71分鐘)。實施例61(苯并[b]噻吩-5-基-(6-甲基-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺鹽酸鹽該物質(zhì)從實施例60所述的6-甲基-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-酮(1.0當(dāng)量)和5-氨基-苯并[b]噻吩(1.5當(dāng)量)開始制備。濾出聚合物并用30％甲醇/70％氯仿洗滌多次。濾液中加入三乙胺(3.0當(dāng)量)，并于真空濃縮前洗滌。剩余物在硅膠上用快速色譜法分離，用10％甲醇/二氯甲烷作洗脫劑，得到135mg產(chǎn)物的游離堿(LC-MS293(MH+)。將該物質(zhì)溶解于最小體積的氯仿，攪拌的同時滴加1摩爾當(dāng)量于乙醚中的HCl。反應(yīng)混合物用乙醚(4體積)稀釋，濾出沉淀為標(biāo)題產(chǎn)物的HCl鹽，將其真空干燥(152mg；MP273-276℃；LC-MS293(MH+)；分析RP-HPLC4.10分鐘)。實施例62(3-乙炔基-4-氟-苯基)-(6-甲基-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺將6-甲基-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-酮(44mg，0.27mmol)，聚合物載著的三苯膦(0.452g約3.0mmolP/g樹脂，1.55mmol)和無水四氯化碳(0.261ml，2.71mmol)合并于1，2-二氯乙烷(1.25ml)。將反應(yīng)混合物在干燥氮氣和60℃下加熱2小時。加入3-乙炔基-4-氟-苯胺(55mg，0.407mmol)，并在60℃繼續(xù)加熱6小時。濾出聚合物并用50％甲醇/氯仿洗滌幾次。真空濃縮濾液和洗滌液，在硅膠上進(jìn)行快速色譜分離，用梯度從0到10％的甲醇/二氨甲烷洗脫，得到標(biāo)題產(chǎn)物(10mg；MP225℃；LC-MS279MH+；分析RP-HPLC3.94分鐘)。實施例632-甲基-4-(6-甲基-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基)-苯酚二鹽酸鹽該物質(zhì)從實施例61所述的6-甲基-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-酮(1.0當(dāng)量)和4-氨基-鄰甲苯酚(1.5當(dāng)量)開始制備。濾出載有三苯膦的聚合物并用50％甲醇/氯仿洗滌多次。真空濃縮前在濾液中加入三乙胺(3.0當(dāng)量)。剩余物在硅膠上用快速色譜法分離，用梯度從0至15％的甲醇/二氯甲烷洗脫，得到314mg產(chǎn)物為游離堿(LC-MS267(MH+))。通過將該產(chǎn)物溶解于CHCl3和用2當(dāng)量1MHCl的乙醚研制使其轉(zhuǎn)化成二鹽酸鹽。濾出沉淀為標(biāo)題產(chǎn)物，將其真空干燥(MP298-305℃；LC-MS267(MH+)；分析RP-HPLC2.88分鐘)。實施例644-(4-溴-7-甲基-2，3-二氫-吲哚-1-基)-6-甲基-吡啶并[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽該產(chǎn)物可根據(jù)實施例61所述方法從6-甲基-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-酮(1.0當(dāng)量)和4-溴-7-甲基-二氫吲哚(1.5當(dāng)量)制備。將濾液中得到的粗產(chǎn)物在硅膠上用快速色譜法純化，用乙酸乙酯/己烷/甲醇(9∶2∶1)洗脫，得到標(biāo)題產(chǎn)物的游離堿，然后用實施例60所述方法將其轉(zhuǎn)化成標(biāo)題化合物(33％；MP232-244℃；LC-MS355，357(MH+)；分析RP-HPLC5.20分鐘)。實施例654-(6-溴-7-甲基-2，3-二氫-吲哚-1-基)-6-甲基-吡啶并[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽該產(chǎn)物可根據(jù)實施例61所述方法從6-甲基-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-酮(1.0當(dāng)量)和6-溴-7-甲基-二氫吲哚(1.5當(dāng)量)制備。將濾液中得到的粗產(chǎn)物在硅膠上用快速色譜法純化，用乙酸乙酯/己烷/甲醇(9∶2∶1)洗脫，得到標(biāo)題產(chǎn)物的游離堿，然后用實施例60所述方法將其轉(zhuǎn)化成標(biāo)題化合物(34％；MP212-229℃；LC-MS355，357(MH+)；分析RP-HPLC4.90分鐘)。實施例664-(6-溴-5-氟-2，3-二氫-吲哚-1-基)-6-甲基-吡啶并[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽該產(chǎn)物可根據(jù)實施例61所述方法從6-甲基-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-酮(1.0當(dāng)量)和6-溴-5-氟-二氫吲哚(1.5當(dāng)量)制備。將濾液中得到的粗產(chǎn)物在硅膠上用快速色譜法純化，用2％甲醇/98％二氯甲烷洗脫，得到標(biāo)題產(chǎn)物的游離堿，然后用實施例60所述方法將其轉(zhuǎn)化成標(biāo)題化合物(36％；MP262-264℃；LC-MS359，361(MH+)；分析RP-HPLC4.83分鐘)。實施例67(3-氯-4-氟-苯基)-(6-甲基-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)胺鹽酸鹽該產(chǎn)物可根據(jù)實施例61所述方法從6-甲基-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-酮(1.0當(dāng)量)和3-氯-4-氟-苯胺(1.5當(dāng)量)制備。將濾液中得到的粗產(chǎn)物在硅膠上進(jìn)行色譜分離，用梯度從0至10％的甲醇/二氯甲烷洗脫，得到標(biāo)題產(chǎn)物的游離堿，然后用實施例60所述方法將其轉(zhuǎn)化成標(biāo)題化合物(47％；MP251-258℃；LC-MS289，291(MH+)；分析RP-HPLC4.18分鐘)。實施例68(6-甲基-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-(3-三氟甲基-苯基)-胺鹽酸鹽該產(chǎn)物可根據(jù)實施例61所述方法從6-甲基-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-酮(1.0當(dāng)量)和3-三氟甲基-苯胺(1.5當(dāng)量)制備。將濾液中得到的粗產(chǎn)物在硅膠上進(jìn)行色譜分離，用梯度從0至5％的甲醇/二氯甲烷洗脫，得到標(biāo)題產(chǎn)物的游離堿，然后用實施例60所述方法將其轉(zhuǎn)化成標(biāo)題化合物(33％；MP269-270℃；LC-MS305(MH+)；分析RP-HPLC4.30分鐘)。實施例69(4-氟-3-甲基-苯基)-(6-甲基-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺鹽酸鹽該產(chǎn)物可根據(jù)實施例61所述方法從6-甲基-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-酮(1.0當(dāng)量)和4-氟-3-甲基-苯胺(1.5當(dāng)量)制備。將濾液中得到的粗產(chǎn)物在硅膠上進(jìn)行色譜分離，用4％甲醇/96％二氯甲烷洗脫，得到標(biāo)題產(chǎn)物的游離堿，然后用實施例60所述方法將其轉(zhuǎn)化成標(biāo)題化合物(41％；MP246-250℃；LC-MS269(MH+)；分析RP-HPLC3.79分鐘)。實施例702-碘-4-(6-甲基-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基)-苯酚鹽酸鹽將6-甲基-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-酮(161mg，1.00mmol)加到聚合物載著的三苯膦(1.66g約3.0mmolP/g聚合物，5.0mmol)及四氯化碳(1.54g，10.0mmol)的1，2-二氯乙烷(6ml)中。將反應(yīng)混合物在60℃加熱2小時，然后過濾樹脂并用1，2-二氯乙烷洗滌。將濾液收集到一個盛有4-羥基-3-碘-苯胺(0.235g，1.00mmol)的燒瓶中，并蒸發(fā)濃縮至5ml。氮氣下回流12小時后冷卻至20℃，過濾收集標(biāo)題產(chǎn)物(347mg；83％；MP261-265℃；LC-MS379(MH+)；分析RP-HPLC3.20分鐘)。實施例71(4-溴-3-氟-苯基)-(6-甲基-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)胺鹽酸鹽從6-甲基-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-酮(1.0當(dāng)量)和3-溴-4-氟-苯胺(1.0當(dāng)量)并根據(jù)實施例70所用方法分離來制備標(biāo)題產(chǎn)物(53％；MP251-254℃；LC-MS333，335(MH+)；分析RP-HPLC4.07分鐘)。實施例724-(6，7-甲基-2，3-二氫-吲哚-1-基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽向4-氯-吡啶并[3，4-d]嘧啶(200mg，1.21mmol)的異丙醇(3ml)中加入6，7-二甲基二氫吲哚(211mg，1.44mmol)和吡啶(190mg，2.41mmol)，將反應(yīng)混合物在干燥氮氣中加熱回流6小時。真空除去溶劑，剩余物溶解于CHCl3后用飽和碳酸鈉水溶液洗滌。有機(jī)相用硫酸鈉干燥并真空濃縮，接著在硅膠上進(jìn)行快速色譜分離，用45％丙酮/己烷洗脫，得到60mg標(biāo)題產(chǎn)物的游離堿(LC-MS278(MH+)。將該產(chǎn)物溶解于最小體積的10％于二氯甲烷中的甲醇，并用注射器滴加1摩爾當(dāng)量于乙醚的HCl。用4倍體積乙醚稀釋該反應(yīng)混合物，濾出沉淀并真空干燥，得到標(biāo)題產(chǎn)物(58mg；MP248℃；GC-MS277(MH+)；分析RP-HPLC4.06分鐘)。實施例73(3-乙炔基-苯基)-(吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺鹽酸鹽向4-氯-吡啶并[3，4-d]嘧啶(250mg，1.50mmol)的N-甲基吡咯烷-2-酮(0.5ml)中加入3-乙炔基苯胺(212mg，1.81mmol)和吡啶(237mg，3.0mmol)，將反應(yīng)混合物在干燥氮氣和80℃下加熱3小時。將反應(yīng)混合物溶解于CHCl3并用飽和碳酸鈉水溶液和鹽水洗滌。有機(jī)相用硫酸鈉干燥并真空濃縮，接著在硅膠上進(jìn)行快速色譜分離，用梯度從40％到70％丙酮/己烷洗脫，得到120mg產(chǎn)物。將該產(chǎn)物溶解于最小量的CHCl3，用1當(dāng)量于乙醚的HCl滴定。用乙醚稀釋，濾出產(chǎn)生的沉淀并真空干燥，得到黃色標(biāo)題產(chǎn)物(133mg；MP233-235℃；LC-MS247(MH+)；分析RP-HPLC3.45分鐘)。實施例74(苯并[b]噻吩-5-基)-(吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺鹽酸鹽向4-氯-吡啶并[3，4-d]嘧啶(250mg，1.50mmol)的N-甲基吡咯烷-2-酮(0.5ml)中加入苯并[b]噻吩-5-基-胺(270mg，1.81mmol)和吡啶(237mg，3.0mmol)，將反應(yīng)混合物在干燥氮氣和80℃下加熱3小時。將反應(yīng)混合物溶解于CHCl3并用飽和碳酸鈉水溶液和鹽水洗滌。有機(jī)相用硫酸鈉干燥并真空濃縮，接著在硅膠上進(jìn)行快速色譜分離，用40％丙酮/己烷洗脫，得到180mg產(chǎn)物。將該產(chǎn)物溶解于最小量的CHCl3，用1當(dāng)量于乙醚中的HCl滴定。用乙醚稀釋，濾出產(chǎn)生的沉淀并真空干燥，得到黃色標(biāo)題產(chǎn)物(188mg；MP280-282℃；LC-MS279(MH+)；分析RP-HPLC3.63分鐘)。實施例75(3-乙炔基-苯基)-(6-甲基-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺鹽酸鹽該產(chǎn)物可根據(jù)實施例74所述方法從4-氯-6-甲基-吡啶并[3，4-d]嘧啶(1.0當(dāng)量)和3-乙炔基苯胺(1.1當(dāng)量)制備。剩余物在硅膠上用色譜法萃取后(20％-80％丙酮/己烷洗脫)，得到166mg標(biāo)題產(chǎn)物為游離堿，然后將其轉(zhuǎn)化成標(biāo)題化合物(MP250-252℃；LC-MS261(MH+)；分析RP-HPLC3.69分鐘)。實施例764-(6-氯-2，3-二氫-吲哚-1-基)-6-甲基-吡啶并[3，4-d]嘧啶該產(chǎn)物可根據(jù)實施例74所述方法從4-氯-6-甲基-吡啶并[3，4-d]嘧啶(1.0當(dāng)量)和6-氯二氫吲哚(1.1當(dāng)量)制備。用制備性反相(C18)色譜法純化，用梯度從15％至70％乙腈/pH4.550mM乙酸銨洗脫，接著將適當(dāng)?shù)酿s分凍干，得到標(biāo)題產(chǎn)物(30％；MP232-234℃；LC-MS297(MH+)；分析RP-HPLC4.33分鐘)。實施例77(1H-吲哚-5-基)-(6-甲基-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺甲磺酸酯該產(chǎn)物可根據(jù)實施例74所述方法從4-氯-6-甲基-吡啶并[3，4-d]嘧啶(1.0當(dāng)量)和5-氨基吲哚(1.1當(dāng)量)制備。用制備反相(C18)色譜法純化，用梯度從15％至70％乙腈/pH4.550mM乙酸銨洗脫，接著將適當(dāng)?shù)酿s分凍干，得到標(biāo)題產(chǎn)物的游離堿(30％；MP262-263℃；LC-MS276(MH+)；分析RP-HPLC2.98分鐘)。將產(chǎn)物該產(chǎn)物溶解于最小量的CHCl3，接著加入1當(dāng)量甲磺酸。用乙醚稀釋，過濾沉淀并真空干燥，得到標(biāo)題產(chǎn)物(MP317-318℃)。實施例78(3-乙炔基-苯基)-(5-甲磺?；?7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺向冷卻在干冰-丙酮浴中的5-溴-4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(0.18g，0.77mmol)的無水THF(2ml)中滴加正丁基鋰(0.77ml，1.9mmol，2.5M于己烷)。將反應(yīng)混合物攪拌1小時，然后加入懸浮于無水THF(1ml)的二甲基二硫化物(0.077ml，0.77mmol)。將該溶液在-78℃攪拌2.5小時，然后用氯化銨水溶液稀釋。分離各相，水相用乙酸乙酯萃取兩次。合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥并真空濃縮，得到4-氯-5-甲磺?；?7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶為橙色固體(150mg)。向4-氯-5-甲磺?；?7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(150mg，0.75mmol)的無水甲醇(2ml)中加入間氨基苯乙炔(110mg，0.90mmol)。將該溶液在125℃的密封壓力管中加熱5.5小時，然后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫。濾液中加入少量甲醇，并真空干燥，得到標(biāo)題化合物為褐色粉末(57mg，27％)。TS-MS281(MH+)；分析RP18-HPLCRT4.74分鐘。制備例1從4-氨基煙酸制備吡啶并[4，3-d]嘧啶酮在氮氣中將6-甲基-4-氨基煙酸(420mg，2.74mmol)和無水甲酰胺在165℃加熱6小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，真空除去甲酰胺。留下的剩余物用反相HPLC(線性梯度5-100％pH4.5的乙腈，50mM乙酸銨以流量23.0ml/min.處理1小時)純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物(50％；GCMSRT＝1.48分鐘；M+＝195)。制備例26-甲基-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-酮5-氨基-2-甲基-4-吡啶羧酸是根據(jù)Palt，K.；Celadnik，M.；Dvorackova，D.；Kubala，E.，Cesk.Farm.，32(8)，275-278(1983)制備的。根據(jù)Robins，R.；Hitchings，G.；J.Am.Chem.Soc.77，2256(1955)所述方法，將上述羧酸在165℃和甲酰胺中加熱使之轉(zhuǎn)化為標(biāo)題產(chǎn)物。權(quán)利要求1.式I化合物及其立體異構(gòu)體、藥物上可接受的鹽和前藥，其中Y和與其相連的碳原子一起形成5或6元芳香環(huán)，該環(huán)被(R3)p和/或R4基團(tuán)任意取代并含有1-3個氮原子和任意含有一個選自S和O的雜原子；Z是NR1R2，其中R1是H，R2是被(R5)m或Q取代的苯基，或者R1R2N是下式基團(tuán)其中虛線表示可以是雙鍵；每個R3與Y中的一個碳原子相連，而且分別選自下列基團(tuán)a.苯基、三氟甲基、鹵、硝基、羥基、氨基、氰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧羰基、(C1-C4)烷酰氧基、(C1-C4)烷酰氨基、羧基、苯氧基、苯甲酸基、氨基甲?；?N-或二-N-N-二-(C1-C4)烷基氨基甲?；?N-或二-N-N-(C1-C4)烷基氨基、單-N-或二-N-N-(羥基(C2-C4)烷基)氨基、單-N-或二-N-N-((C1-C4)烷氧基(C2-C4)烷基)氨基、苯胺基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、嗎啉代、哌嗪-1-基、4-(C1-C4)烷基哌嗪-1-基，吡啶基、吡咯并、咪唑并、噻唑并、苯并咪唑并、吡啶酮基、(C1-C4)烷硫基、苯硫基或被這些基團(tuán)取代的(C1-C4)烷基；b.羥基(C2-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C2-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、羥基(C2-C4)烷硫基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C2-C4)烷硫基(C1-C4)烷基、羥基氨基、苯甲酰氨基、單-N-或二-N-N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基甲氨基、氨基甲酰基甲氨基、(C1-C4)烷氧基羰基氨基、(C1-C4)烷酰氨基、羧甲基氨基、(C1-C4)烷氧基羰甲基氨基、(C1-C4)烷氧基氨基、(C2-C4)烷酰氧基氨基、苯基(C1-C4)烷基氨基，(C1-C4)烷基磺酰氨基、苯磺酰胺基、3-苯脲基、2-氧吡咯烷-1-基、2，5-二氧吡咯烷-1-基、脲基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基羰基氨基、(C1-C4)烷基亞磺?；?、(C2-C4)烷基磺?；?、(C1-C4)烷氧基(C2-C4)烷硫基、一-、二-或三氟甲氧基、(C1-C4)亞烷基二氧基、芐氧基、胍基、氨基羰基、單-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基羰基、苯基(C1-C4)烷氧基、羧基甲氧基、(C1-C4)烷氧基羰基甲氧基、氨基甲?；籽趸?N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基甲?；籽趸?、單-N-或二-N，N-(羥基(C2-C4)烷基)甲酰胺基、單-N-或二-N，N-((C1-C4)烷氧基(C2-C4)烷基)甲酰胺基或二((C1-C4)烷磺酰基)酰胺基；或c.(C2-C4)烷氧基、(C2-C4)烷硫基、(C2-C4)烷酰氧基、(C2-C4)烷基氨基、(C1-C4)烷基(C1-C4)亞烷基二氧基、(C2-C4)烷酰氨基、(C2-C4)鏈烯基或(C2-C4)炔基；上述每個基團(tuán)被下列基團(tuán)取代氨基、鹵、羥基、(C2-C4)烷酰氧基、(C1-C4)烷氧基、單-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、單-N-或二-N，N-(羥基(C2-C4)烷基)氨基、單-N-或二-N，N-((C1-C4)烷氧基(C2-C4)烷基)氨基、(C1-C4)烷酰氨基、苯氧基、苯胺基、咪唑-1-基、苯硫基、哌啶子基、吡啶基、羧基(C1-C4)烷硫基(C2-C4)烷氧基、嗎啉代、哌嗪-1-基、4-(C1-C4)烷基哌嗪-1-基、羧基、(C1-C4烷氧基羰基、氨基甲?；?N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、甲酰胺基、單-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基甲酰氨基或單-N-或二-N，N-(羥基(C2-C4)烷基)甲酰氨基；和在R3取代基中的任一苯基可以被下列基團(tuán)單-或二-取代鹵、硝基、三氟甲基、羥基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基、氨基、單-N-烷基氨基或N，N-二烷基氨基；R4與Y中的一個N原子相連，并且分別選自下列基團(tuán)氫、(C1-4)烷基、(C1-C4)烷氧羰基、(C1-C4)烷?；?、(C1-C4)烷基磺酰基、芳基磺?；?、烯丙基；或(C2-C4)烷基、(C2-C4)烷?；?、(C2-C4)烷氧羰基、(C2-C4)烷基磺酰基，每個基團(tuán)被下列基團(tuán)取代氨基、鹵、羥基、(C2-C4)烷酰氧基、(C1-C4)烷氧基、單-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、單-N-或二-N，N-(羥基(C2-C4)烷基)氨基、單-N-或二-N，N-((C1-C4)烷氧基(C2-C4)烷基)氨基、(C1-C4)烷?；被?、苯氧基、苯胺基、咪唑-1-基、苯硫基、哌啶子基、嗎啉代、哌嗪-1-基、4-(C1-C4)烷基哌嗪-1-基、苯基、吡啶基、吡咯并、咪唑并、噻唑并、苯并咪唑并、吡啶酮基、羧基、(C1-C4)烷氧基羰基、氨基甲?；?、單-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基甲?；?、甲酰胺基、單-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基甲酰胺基或單-N-或二-N，N-(羥基(C2-C4)烷基)甲酰胺基；及在R4取代基中的任一苯基被下列基團(tuán)可以單-或二-取代鹵、硝基、三氟甲基、羥基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基、氨基、單-N-烷基氨基或N，N-二烷基氨基；但須特別指出，R4不是呋喃糖基，吡喃糖基或環(huán)戊基；每個R5分別選自一-，二-或三氟甲基、鹵、硝基、羥基、氨基、疊氮基、異硫氰基、(C1-C4)烷基、苯基、噻吩基、(C1-C4)烷氧基、芐氧基、苯氧基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C4)亞烷基二氧基、氰基、苯甲?；被?、三氟甲基羰基氨基、(C1-C4)烷?；被?、(C1-C4)烷?；?、N-單-或N，N-二-(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)烷基磺酰基氨基、三氟甲基磺?；被?、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基亞磺?；?C1-C4)烷基磺酰基、吡咯-1-基、哌啶-1-基或吡咯烷-1-基；所說苯基、芐氧基、苯氧基和苯甲酰基氨基可任意被下列基團(tuán)單-取代鹵、硝基、三氟甲基、羥基或(C1-C4)烷基取代，而所說(C1-C4)亞烷基二氧基是連在苯環(huán)部分上相鄰碳原子的兩端，或兩個R5它們相連的碳原子組成選自咪唑基、吡咯并各吡唑中的一個基團(tuán)；每個R6分別選自羥基、氨基、N-單-或N，N-二-(C1-C4)烷基氨基、磺基、或(C1-C4)烷氧基，條件是這些基團(tuán)不是連在與環(huán)N-直接相鄰的環(huán)碳原子上，或?qū)τ诿糠N出現(xiàn)的情況R6分別代表羧基、羥基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4烷基、氨基(C1-C4)烷基、單-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷基、嗎啉代(C1-C4)烷基、4-(C1-C4)烷基-哌嗪-1-基(C1-C4)烷基、羧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基羰基、磺基(C1-C4)烷基、吡啶基(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷基；m是整數(shù)1-3；n是0，1或2；p是0或整數(shù)1-3；條件是當(dāng)Y式I中箭頭表示的方向是-CR3N-CR3＝CR3-，p＝0，m＝1且Z是取代的苯基時，R5不是4-乙氧基、4-甲氧基、4-三氟甲氧基、4-叔丁基或4-異丙基；Q是9-或10-元雙環(huán)雜芳基的環(huán)部分，或其氫化衍生物，該部分含有一或兩個氮雜原子，并進(jìn)一步可任意含有選自氮、氧和硫的雜原子，并且可任意帶有一或兩個選自下列基團(tuán)的取代基鹵、羥基、氧代、氨基、硝基、氨基甲酰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基氨基、二-[(C1-C4烷基]氨基、(C2-C4)烷?；被?、(C2-C4)鏈烯基和(C2-C4)炔基，條件是當(dāng)Y在式I中箭頭表示的方向是-NR4-CR3＝CR3、R3＝CH3和R4＝H時，R5不是4-CH3、3，5-(CH3)2、2，6-(CH3)2、2-C2H5、4-C2H5、4-正-C4H9、2-Cl、4-Cl、3，4-Cl2、2-F或3-CF3。2.權(quán)利要求1的化合物，其中Y在式I中箭頭表示的方向選自下列基團(tuán)-N＝CR3-NR4-、-CR3＝CR3-NR4-、-NR4-CR3＝CR3-、-N＝N-NR4-、-NR4-N＝N-、-CR3＝N-NR4-、NR4-N＝CR3、-CR3＝N-CR3＝CR3-和-CR3＝CR3-N＝CR3-。3.權(quán)利要求2的化合物，其中Y在式I中箭頭表示的方向選自下列基團(tuán)-CR3＝CR3-NR4-、-NR4-CR3＝CR3-和-CH＝CR3-N＝CH-。4.權(quán)利要求3的化合物，其中每個R3分別選自下列基團(tuán)羥基、(C1-C4)烷氧基、羥基(C2-C4)烷氧基、氨基(C2-C4)烷基、氨基(C2-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C2-C4)烷氧基、羥基(C1-C4)烷基(C1-C4)亞烷基二氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基(C1-C4)亞烷基二氧基、單-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基(C2-C4)烷氧基、3-或4-(C1-C4)烷氧基-(2-羥基)-(C3-C4)烷氧基、羧基(C1-C4)烷氧基、嗎啉代(C2-C4)烷氧基、咪唑-1-基(C2-C4)烷氧基、4-(C1-C4)烷基哌嗪-1-基(C2-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷酰氧基、硝基、羥基氨基、氨基、苯基、吡啶基、吡咯并、咪唑并、噻唑并、苯并咪唑并、吡啶酮基、單-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)烷酰氨基、羥基(C2-C4)烷基氨基、(C1-C4)烷氧基(C2-C4)烷基氨基、(C1-C4)烷基亞磺酰胺基、嗎啉代、(C1-C4)烷基-哌嗪-1-基、二(C1-C4)烷基亞磺酰胺基、二-N，N-(C1-C4)烷基氨基(C2-C4)烷基氨基、(C1-C4)烷基氨基(C2-C4)烷基氨基、哌啶-1-基、咪唑-1-基、吡咯烷-1-基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基羰基氨基、羧基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C4)烷氧基羰基(C1-C4)烷氧基、酰胺基、單-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基羰基、單-N-或二-N，N-(羥基(C2-C4)烷基)氨基羰基、(C1-C4)烷基、羥基(C1-C4)烷基、單-N-或二-N，N-((C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基)氨基(C1-C4)烷基、單-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷酰氨基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C2-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷氧基(C2-C4)烷硫基或羥基(C2-C4)烷硫基；R4選自氫、芐基、苯基、(C2-C4)烷基，羥基(C2-C4)烷基、或羥基(C2-C4)烷基、氨基((C2-C6)烷基、(C2-C4)烷氧基羰基；上述每個基團(tuán)被下列基團(tuán)取代氨基、鹵、羥基、(C2-C4)烷酰氧基、(C1-C4)烷氧基、單-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、單-N-或二-N，N-(羥基(C2-C4)烷基)氨基、單-N-或二-N，N-(C1-C4)烷氧基(C2-C4)烷基)氨基、磺?；蓟?C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)烷酰氨基、咪唑-1-基、哌啶子基、嗎啉代、哌嗪-1-基-、4-(C1-C4)烷基哌嗪-1-基-、吡啶基、吡咯并、咪唑并、噻唑并、吡啶酮基、羧基、(C1-C4)烷氧基羰基、氨基甲?；?、單-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基甲?；⒓柞０坊?、單-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基甲酰胺基或單-N-或二-N，N-(羥基(C2-C4)烷基)甲酰氨基。5.權(quán)利要求4的化合物，其中Y在式I中箭頭表示的方向選自下列基團(tuán)-NR4-CR3＝CR3-，-CH＝CR3-N＝CH-和-CR3＝CR3-NR4。6.權(quán)利要求5的化合物，其中Y在式I中箭頭表示的方向選自下列基團(tuán)-CR3＝CR3-NR4-及R4是氫。7.權(quán)利要求2的化合物，其中R1R2N是其中R5，R6，m和n定義如上。8.權(quán)利要求7的化合物，其中每個R5分別選自下列基團(tuán)4-羥基、4-氨基、5-氟、5-羥基、5-氨基、6-鹵、6-甲基、6-乙烯基、6-乙炔基、6-硝基和7-甲基、每個R6分別選自羥基、氨基、N-單-或N，N-二-(C1-C4)烷基氨基、磺基、或(C1-C4)烷氧基，條件是這些基團(tuán)不是連在與環(huán)N-直接相鄰的環(huán)碳原子上，或?qū)τ诿糠N存在的情況R6分別為羧基、羥基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、氨基(C1-C4)烷基、單-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷基、嗎啉代(C1-C4)烷基、4-(C1-C4)烷基-哌嗪-1-基(C1-C4)烷基、羧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基羰基、磺基(C1-C4)烷基、吡啶基(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷基。9.權(quán)利要求2的化合物，其中R1是H和R2是(R5m取代的苯基，其中R5和m定義如上。10.權(quán)利要求9的化合物，其中每個R5分別選自下列基團(tuán)4-氟-3-氯、3-三氟甲基、4-氟-3-三氟甲基、3-硝基-4-氯、3-硝基-4-氟、4-氟-3-溴、3-碘-5-氨基、3-甲基-4-氟、4-氨基、3-氟、3-羥基、3-氨基、3-鹵代、3-甲基、3-乙烯基、3-乙炔基、3-硝基和4-甲基。11.權(quán)利要求2的化合物，其中R1是H和R2是Q。12.權(quán)利要求11的化合物，其中Q選自吡咯并、4-、5-、6-吲哚基、1H-苯并咪唑-4-基、1H-苯并咪唑-5-基、1H-吲唑-4-基、1H-吲唑-5-基、1H-吲唑-6-基、1H-吲唑-7-基、1H-苯并三唑-4-基、1H-苯并三唑-5-基、1H-苯并三唑-6-基、5-或6-苯并噁唑基、5-或6-苯并噻唑基、苯并[c][2，1，3]噻二唑-4-基、2-，3-，4-，5-，6-，7-或8-喹啉基、1-，3-，4-，5-，6-，7-或8-異喹啉基、4-，5-，6-，7-或8-噌啉基、5-，6-，7-或8-喹唑啉基或2-，5-或6-喹喔啉基、它們可任意帶有一或兩個選自下列基團(tuán)的取代基氟、溴、氯、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基和甲氧基。13.權(quán)利要求12的化合物，其中Q選自吡咯并5-吲哚基、1H-吲唑-5-基、1H-苯并三唑-5-基、6-苯并噻唑基、苯并[c][2，1，3]噻二唑-4-基、5-喹啉基、6-喹啉基、8-喹啉基、5-異喹啉基、或5-喹喔啉基，它們可任意帶有一或兩個選自下列基團(tuán)的取代基氟、溴、氯、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基和甲氧基。14.權(quán)利要求1的化合物，選自以下這組化合物(3-乙炔基-苯基)-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺鹽酸鹽；(3-氯-苯基)-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺鹽酸鹽；4-(6-氯-2，3-二氫-吲哚-1-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶鹽酸鹽；(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-間甲苯基-胺鹽酸鹽；(1H-吲哚-5-基)-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺鹽酸鹽；(6-甲基二氫吲哚-1-基)-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺；(苯并[b]噻吩-5-基)-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺；(6-氯-5-氟二氫吲哚-1-基)-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺；(1H-吲唑-5-基)-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺；1-(4-間甲苯氨基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-乙酮鹽酸鹽；(5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-間甲苯基-胺；(3-氯-苯基)-(1H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-7-基)-胺鹽酸鹽；(3-氯-苯基)-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基-胺鹽酸鹽；(1H-吲哚-5-基)-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基-胺鹽酸鹽；(3-乙炔基-苯基)-(7-甲基-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-胺鹽酸鹽；(3-氯-苯基)-(7-甲基-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-胺鹽酸鹽；(3-乙炔基-苯基)-(吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-胺鹽酸鹽；(6-溴-5-氟二氫吲哚-1-基)-(吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-胺；(6-氯-5-氟二氫吲哚-1-基)-(吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-胺；(1H-吲唑-5-基)-(吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-胺；(3-甲基-4-羥基苯基)(6-甲基吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-胺；(6-碘二氫吲哚-1-基)-(吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-胺；(苯并[b]噻吩-5-基)-(吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-胺；(3-乙炔基-苯基)-(9H-嘌呤-6-基)-胺；(1H-吲哚-5-基)-(9H-嘌呤-6-基)-胺鹽酸鹽；(3-氯-苯基)-(9H-嘌呤-6-基)-胺鹽酸鹽；4-(6-氯-2，3-二氫-吲哚-1-基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶；(吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-(間甲苯基)-胺；(1H-吲唑-5-基)-(吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺；(1H-吲哚-5-基)-(吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺；(苯基)-(吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺；(3-氯-苯基)-(吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺；(3-氯-苯基)-(吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺；(3-溴-苯基)-(吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺；(苯基)-(吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺；4-(6-氯-2，3-二氫-吲哚-1-基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶；(吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-(間甲苯基)-胺；(1H-吲唑-5-基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基-胺；(1H-吲哚-5-基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基-胺；苯基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基-胺；(3-氯-苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基-胺；(3-氯-苯基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基-胺；(3-溴-苯基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基-胺；苯基-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基-胺；(7-苯磺?；?7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-(3-乙炔基-苯基)-胺；4-(6-氯-2，3-二氫-吲哚-1-基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-酚；(3-乙炔基-苯基)-[7-(2-嗎啉-4-基-乙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺；(3-乙炔基-苯基)-[7-(2-甲氧基-乙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺；(3-乙炔基-苯基)-[7-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺；(7-烯丙基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-(3-乙炔基-苯基)-胺鹽酸鹽；(3-乙炔基-苯基)-(7-甲基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺鹽酸鹽；(5-溴-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-(3-乙炔基-苯基)-胺；(3-乙炔基-苯基)-(5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺；4-(3-乙炔基-苯基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸；(3-乙炔基-苯基)-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺鹽酸鹽；N-(5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-N-間甲苯基-乙酰胺；4-(3-乙炔基-苯基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯鹽酸鹽；(1H-吲唑-5-基)-(6-甲基-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺鹽酸鹽；苯并[b]噻吩-5-基-(6-甲基-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺鹽酸鹽；(3-乙炔基-4-氟-苯基)-(6-甲基-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺；2-甲基-4-(6-甲基-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基)-苯酚二鹽酸鹽；4-(4-溴-7-甲基-2，3-二氫-吲哚-1-基)-6-甲基-吡啶并[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽；4-(6-溴-7-甲基-2，3-二氫-吲哚-1-基)-6-甲基-吡啶并[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽；4-(6-溴-5-氟-2，3-二氫-吲哚-1-基)-6-甲基-吡啶并[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽；(3-氯-4-氟-苯基)-(6-甲基-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)胺鹽酸鹽；(6-甲基-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-(3-三氟甲基-苯基)-胺鹽酸鹽；(4-氟-3-甲基-苯基)-(6-甲基-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺鹽酸鹽；2-碘-4-(6-甲基-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基氨基)-苯酚鹽酸鹽；(4-溴-3-氟-苯基)-(6-甲基-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)胺鹽酸鹽；4-(6，7-二甲基-2，3-二氫-吲哚-1-基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽；(3-乙炔基-苯基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基-胺鹽酸鹽；苯并[b]噻吩-5-基-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基-胺鹽酸鹽；(3-乙炔基-苯基)-(6-甲基-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺鹽酸鹽；4-(6-氯-2，3-二氫-吲哚-1-基)-6-甲基-吡啶并[3，4-d]嘧啶；(3-乙炔基-苯基)-(5-甲磺?；?7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺；(3-乙炔基-苯基氨基)-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-腈；和(1H-吲哚-5-基)-(6-甲基-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺甲磺酸酯。15.根據(jù)權(quán)利要求14的化合物，選自以下這組化合物(1H-吲哚-5-基)-(6-甲基-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺；(3-乙炔基-苯基)-(6-甲基-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺；(3-乙炔基-苯基)-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺；(3-氯-苯基)-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺；(3-乙炔基-苯基)-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺；4-(3-乙炔基-苯基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯；4-(3-乙炔基-苯基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-腈；(1H-吲哚-5-基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基-胺；(3-氯-4-氟-苯基)-(6-甲基-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺；苯并[b]噻吩-5-基-(6-甲基-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺；(3-乙炔基-苯基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基-胺；(4-氟-3-甲基-苯基)-(6-甲基-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺鹽酸鹽；4-(6-氯-2，3-二氫-吲哚-1-基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶；吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基-間甲苯基-胺；(6-甲基-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-(3-三氟甲基-苯基)-胺鹽酸鹽；(1H-吲唑-5-基)-(6-甲基-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺；(3-乙炔基-苯基)-(5-甲磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺；(1H-吲哚-5-基)-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺；(5-溴-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-(3-乙炔基-苯基)-胺；(3-乙炔基-苯基氨基)-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-腈。16.式II化合物，其中虛線環(huán)表示該環(huán)為芳香環(huán)，W以箭頭指示的方向選自-CH＝C(CH3)-N＝CH-，-CH＝N-C(CH3)＝CH-和＝C(CH3)-NH-CH＝。17.權(quán)利要求16的化合物，其中W是-CH＝C(CH3-N＝CH-。18.權(quán)利要求16的化合物，其中W是-CH＝N-C(CH3)＝CH-。19.權(quán)利要求16的化合物，其中W是＝C(CH3)-NH-CH＝。20.一種治療增生過多疾病的方法，該方法包括給需要治療該增生過多疾病的哺乳動物使用治療量的權(quán)利要求1化合物。21.權(quán)利要求20所述方法，其中所說增生過多疾病是癌癥。22.權(quán)利要求21所述方法，其中所說疾病是腦、肺、鱗狀細(xì)胞、膀胱、胃、胰腺，肝，腎，結(jié)腸直腸，乳腺、頭部，前列腺，頸部、食管、婦科或甲狀腺的癌癥。23.權(quán)利要求20所述方法，其中所說增生過多疾病是非癌癥。24.權(quán)利要求23所述方法，其中非癌癥增生過多疾病是牛皮癬或良性前列腺增生。25.一種用于治療哺乳動物增生過多疾病的藥物組合物，它含有對增生過多疾病治療效量的權(quán)利要求1化合物和藥物上可接受的載體。全文摘要式I化合物及其立體異構(gòu)體、藥物上可接受的鹽和前藥，其中Z和Y如說明書中定義。式I化合物用于治療哺乳動物的增生過多疾病如癌癥和其它疾病。文檔編號C07D473/32GK1141298SQ9610810公開日1997年1月29日申請日期1996年6月5日優(yōu)先權(quán)日1995年6月7日發(fā)明者李·D·阿諾德,邁克爾·P·莫耶,蘇珊·B·索博洛夫-杰恩斯申請人:美國輝瑞有限公司