雙嘧啶堿基三環(huán)核苷類化合物、其制備方法及應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一類新型雙嘧啶堿基三環(huán)核苷類化合物、其合成方法及藥物用途，屬 于藥物化學(xué)領(lǐng)域。 技術(shù)背景
[0002] 腫瘤是一種嚴(yán)重危害人類健康的常見疾病，尤其惡性腫瘤具有發(fā)病率高、死亡率 高的特點(diǎn)。腫瘤的治療方法有手術(shù)治療、放射治療和藥物治療（化學(xué)治療）。目前，化學(xué)治 療仍然是臨床上治療多種類型惡性腫瘤的主要手段。因此，尋找新的化學(xué)治療藥物是治療 惡性腫瘤的重要任務(wù)。
[0003] 核苷類化合物在抗腫瘤治療領(lǐng)域發(fā)揮著重大作用，目前臨床使用的許多抗腫瘤藥 物屬于核苷類化合物，例如阿糖胞苷、吉西他濱和卡培他濱等。核苷類化合物一般由糖基部 分和堿基部分構(gòu)成，分別對(duì)糖基部分和堿基部分進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾與改造，就可以合成多種核 苷類化合物，進(jìn)而研究這類化合物的生物活性，有利于我國自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)藥物的研發(fā)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 基于上述，本發(fā)明目的之一是提供一類新型的具抗腫瘤活性的雙嘧啶堿基三環(huán)核 苷化合物；目的之二是提供該類化合物的制備方法；目的之三是提供該類化合物在制備抗 腫瘤藥物方面的應(yīng)用。
[0005] 本發(fā)明所述的一類雙嘧啶堿基三環(huán)核苷化合物，具有如下結(jié)構(gòu)通式：
[0006]
[0007] 其中札為㈨時(shí)"^選自札卩^^獷"和⑶^^為見^時(shí)"^選自札卩。
[0008] 所述具結(jié)構(gòu)通式（K)的化合物中的札和R 2為下表所述：
[0009]

[0010] 首先制備雙嘧啶堿基三環(huán)核苷化合物2,制備雙嘧啶堿基三環(huán)核苷化合物2的方 法通過以下步驟實(shí)現(xiàn)：在有機(jī)溶劑中，將化合物1與三甲基硅基保護(hù)的嘧啶在催化劑的作 用下反應(yīng)，得到化合物2。所用嘧啶選自尿嘧啶、5-氟尿嘧啶、5-氯尿嘧啶、5-溴尿嘧啶、 5-碘尿嘧啶、胸腺嘧啶、胞嘧啶或5-氟胞嘧啶；催化劑選自無水氯化鋅、無水三氟化硼、無 水四氯化錫、三甲硅基三氟甲磺酸酯和無水四氯化鈦；有機(jī)溶劑選自無水乙腈、無水二氯甲 烷、無水1，2-二氯乙烷、無水四氫呋喃或無水乙醚。
[0012] 其次制備雙嘧啶堿基三環(huán)核苷化合物3,制備雙嘧啶堿基三環(huán)核苷化合物3的方 法通過以下步驟實(shí)現(xiàn)：在溶劑中，將化合物2在堿的作用下脫去乙?；玫交衔?。所用 堿選自碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氨氣；溶劑選自甲醇、乙醇、水。
[0013] 將本發(fā)明合成的雙嘧啶堿基三環(huán)核苷化合物3a_3h進(jìn)行抗腫瘤活性評(píng)價(jià)。采用 MTT法評(píng)價(jià)化合物3a-3h對(duì)EC9706、EC109、MGC-803、PC-3四株腫瘤細(xì)胞增殖的抑制作用， 然后測(cè)定化合物3b、3c和3h在移植性小鼠S180肉瘤模型中的體內(nèi)抗腫瘤活性。
[0014] 本發(fā)明創(chuàng)新點(diǎn)及優(yōu)點(diǎn)在于：合成的雙嘧啶堿基三環(huán)核苷化合物具有較好的抗腫瘤 活性，以其為活性成份，將其用于制備治療乳腺癌、食管癌、胃癌、甲狀腺癌、肺癌、肝癌、胰 腺癌、結(jié)腸癌、直腸癌、小腸癌、前列腺癌、膀胱癌、睪丸癌、腎癌、子宮癌、卵巢癌、子宮頸癌 或白血病藥物中，為新型抗腫瘤藥物的開發(fā)提供篩選藥物。且制備方法簡(jiǎn)單可行，收率高， 達(dá)85%以上。
【具體實(shí)施方式】
[0015] 下面用實(shí)施例來進(jìn)一步說明本發(fā)明，但本發(fā)明并不受其限制。
[0016] 實(shí)施例1
[0017] 制備雙尿嘧啶三環(huán)核苷化合物3a (通式K化合物，其中札為0H，R 2為H)
[0018]A?將尿嘧啶（1.00g，8.92mmol))加入30mL無水甲苯中，加入六甲基二硅胺烷 (2. 04mL，9.Slmrnol)和催化量的無水硫酸銨，加熱回流至體系完全澄清，體系降溫至50°C， 減壓濃縮至干，剩余物中加入化合物I(I. 90g, 4.Olmmol)和無水二氯甲燒30mL，冰浴，滴加 無水四氯化錫（I. 41mL，12. 04_〇1)，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)兩小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后將體系冰浴降溫，用 飽和碳酸氫鈉溶液調(diào)節(jié)體系PH至中性，攪拌1小時(shí)，過濾，濾餅用乙酸乙酯洗。合并濾液和 洗液，用飽和食鹽水洗兩次，所得有機(jī)相無水硫酸鈉干燥，過濾濃縮，然后用乙酸乙酯-石 油醚重結(jié)晶，得到白色固體2. 05g(收率：88. 74% )，即化合物2a。
[0019] B.將化合物2a (I. 00g，I. 73mmol)溶解于IOml氨氣的甲醇飽和溶液中，室 溫?cái)嚢鑳尚r(shí)，濃縮至干，然后用乙醇重結(jié)晶，得到白色固體3a化合物0.67g(收率： 85. 90 % )，即化合物 3a。1H NMR (400MHz, D2O) : S 7. 63 (d, J = 8. 0Hz, 1H)，7. 41 (d，J =7. 6Hz, 1H), 6. 31 (d, J = 2. 3Hz, 1H), 5. 92 (d, J = 7. 3Hz, 1H), 5. 82 (d, J = 8. 0Hz, 1H) , 5. 73 (d, J = 7. 6Hz, 1H) , 4. 69 (d, J = 4. 2Hz, 1H) , 4. 57 (dd, J = 7. 3, 2. 4Hz, 1H), 4. 51 (d, J = I. 5Hz, 1H), 4. 40 (dd, J = 3. 5, I. 5Hz, 1H), 4. 32 (d, J = 7. 3 Hz, 1H), 2. 12-2. 00(m, 1H), I. 90(dd, J = 6. 6, 3. 7Hz, 2H), L 61-1. 49 (m, 1H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) : S 169. 7, 168. I, 155. 0, 145. 6, 145. I, 106. 6, 105. 3, 103. 4, 93. 3, 90.1 , 78. 4， 77. 5, 76. 7, 74. I, 73. 3, 26. 4, 23. 6. HRMS:calcd for C18H20N4O10Na[M+Na] +475. 1077, found 475. 1074. 〇
[0020] 實(shí)施例2
[0021] 制備雙5-氟尿嘧啶三環(huán)核苷化合物3b (通式K化合物，其中&為0H，R 2為F)
[0022] 按照實(shí)施例1的描述方法，以5-氟尿嘧啶代替尿嘧啶，有機(jī)溶劑選無水乙 腈，催化劑選無水氯化鋅，得白色固體3b化合物。 1H NMR(400MHz，D2O) : S 7. 85 (d，J =6. 2Hz, 1H) , 7. 70 (d, J = 6. 2Hz, 1H) , 5. 93 (d, J = 7. 1Hz, 1H) , 5. 80 (d, J =2. 1Hz, 1H) , 4. 62 (dd, J = 7. 3, 3. 8Hz , IH) , 4. 54 (s, IH) , 4. 40 (dd, J = 3. 6, I. 6Hz, 1H), 4. 30 (dd, J = 7. 2, 2. 5Hz, 1H), 4. 06 (d, J = 7. 2Hz, 1H), 2. 15-1. 86 (m, 3H), I ? 72-1. 59 (m, 1H). 13C NMR(101MHz, CDCl3) : S 159. 5, 159. 3, 150. 4, 149. 8, 142. 2, 141. 9, 139 .8, 139. 6, 126. 7, 126. 4, 126. 3, 125. 9, 104. 2, 92. 0, 90. 4, 76. I, 75. 0, 73. 9, 72. 4, 71. 7, 24. 2, 20. 9. HRMS:calcd for C18H18F2N4O10Na [M+Na]+511. 0889, found 511.0889. 〇
[0023] 實(shí)施例3
[0024] 制備雙5-氯嘧啶三環(huán)核苷化合物3c (通式K化合物，其中&為0H，R 2為Cl)
[0025] 按照實(shí)施例1的描述方法，以5-氯尿嘧啶代替尿嘧啶，有機(jī)溶劑選無水1，2-二氯 乙烷，催化劑選無水三氟化硼，得白色固體3c化合物。1HNMR(400MHz，D2O):S7.94(s，lH) ,7. 77 (s, 1H), 5. 92 (d, J = 7. 3Hz, 1H), 5. 79 (d, J = 2. 5Hz, 1H), 4. 63 (dd, J = 7. 3, 3. 8Hz, IH ),4. 54 (s, 1H), 4. 41-4. 37 (m, 1H), 4. 30 (dd, J = 7. 2, 2. 5Hz, 1H), 4. 07 (d, J = 7. 3Hz, 1H), 2. 12-1. 87 (m, 3H), I. 70-1. 61 (m, 1H). 13C NMR(101MHz, D2O) : 8 161. 7, 150. 9, 150. 4, 139. 4, 13 9. I, 109. 3, 109. I, 104. 3, 92. 3, 90. 7, 76. 2, 75. I, 73. 8, 72. 3, 71. 8, 24. I, 20. 8. HRMS:calcd for ClsHlsCl2N4010Na[M+Na] +543. 0298, found 543. 09296. 〇
[0026] 實(shí)施例4
[0027] 制備雙5-溴嘧啶三環(huán)核苷化合物3d (通式K化合物，其中&為0H，R 2為Br)
[0028] 按照實(shí)施例1的描述方法，以5-溴尿嘧啶代替尿嘧啶，有機(jī)溶劑選無 水乙腈，催化劑選無水氯化鋅，得白色固體3d化合物。 1H NMR(400MHz，DMS0): 8 11. 90 (s, 2H), 8. 28 (s, 1H), 8. 18 (s, 1H), 5. 95 (d, J = 7. 5Hz, 1H), 5. 75 (d, J = 3. 6Hz, 1H), 5. 39 (d, J = 11. 3Hz, 1H), 5. 07 (s, 1H), 4. 95 (d, J = 10. 4Hz, 1H), 4. 54 (d, J = 11. 6Hz, 2H), 4. 17 (s, 1H), 4. 10 (d, J = I. 5Hz, 1H), 4. 04 (t, J = 8. 0Hz, 1H), L 96-1. 74 (m, 3H ),I. 58 (d, J = 9. 8Hz, 1H). 13C NMR(101MHz, D2O) : 8 159. 6, 159. 5, 150. 9, 150. 2, 142. 3, 141. 3, 129. 4, 128. 7, 125. 0, 103. 5, 97. 2, 97. 0, 76. 4, 74. 5, 73. 8, 71. 8, 71. 7, 56. 5, 24. 8, 21. 9. H RMS:calcd for C18H18Br2N4O10Na[M+Na] +632. 9267, found632. 9266.。
[0029] 實(shí)施例5
[0030] 制備雙5-碘嘧啶三環(huán)核苷化合物3e (通式K化合物，其中札為0H，R 2為I)
[0031] 按照實(shí)施例1的描述方法，以5-碘尿嘧啶代替尿嘧啶，有機(jī)溶劑選無水四氫呋喃， 催化劑選三甲硅基三氟甲磺酸酯，得白色固體3e化合物。 1H NMR(400MHz，DMS0) : S 11