專利名稱：抗血栓形成的化合物的制作方法
這是1989年12月21日申請的專利序號為07/454，497的繼續(xù)部分申請。
本發(fā)明涉及1-(4-氟苯基)-2-〔4-〔(4-甲磺酰胺苯基)羰基〕-1-哌啶基〕-乙酮和1-(4-氟苯基)-2-〔4-〔(4-乙酰胺基苯基)羰基〕-1-哌啶基〕-乙酮，這些化合物用作抗血栓形成劑，用作5-羥色胺5HT2拮抗劑，用作D2拮抗劑和抗心律失常藥。
歐洲專利申請書0235752公布用下式表示的一類磺酰胺衍生物
其中R′是低級烷基或甲苯基，R3代表低級烷基，低級鏈烯基，氫，環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基;x是羰基，羥亞甲基或亞甲基;h和i兩者是1至3的整數(shù);Y可代表氫，低烷基，低鏈烯基，氰基，乙酸酯，或A-B，其中A是含有1到5個碳原子的，可以是取代的或是不飽和的，直鏈烯橋基，B是從28個芳基或雜環(huán)部分選出的一個。這些芳基或雜環(huán)部分的例子包括苯基，萘基，苯硫基，嘧啶基，吡咯烷基，喹啉基，呋喃基，吡咯啉基，噻唑啉基，吡啶基，二氫吲哚基等。歐洲申請專利公布這些化合物都是抗心律失常藥。
這個專利申請材料沒有發(fā)表化合物1-(4-氟苯基)-2-〔4-〔(4-甲磺酰胺苯基)羰基〕-1-哌啶基〕-乙酮和1-(4-氟苯基)-2-〔4-〔(4-乙酰胺基苯基)羰基〕-1-哌啶基〕-乙酮。
歐洲專利申請書0320983公布了式Ⅰ的某些磺胺基和乙酰胺基衍生物
其中Y代表氫，CO(CH2)nCH3(n是0-3的整數(shù))，或代表SO2(CH2)nCH3(n為0-3的整數(shù));X代表CO，CHOH，或C＝N-O-A，其中A代表氫或C1-4烷基;R是由鹵素，低烷基，低烷氧基或氫這些基團中選出的，或是一個二價取代基并以3，4-次甲二氧或3，4-次乙二氧基代表;m是1-5的整數(shù)。這個申請書公布了這些化合物是抗心律失常藥，5-羥色胺5HT2拮抗物，并且這些化合物治療血栓形成和與栓塞有關(guān)的疾病有效。
這個專利申請書的陳述及說明局限于在哌啶基環(huán)的1-位和苯環(huán)間具有未取代的鏈烯橋連基團的化合物。這個參考未公布有羰基在該位置的任何化合物。這個申請書既未公布1-(4-氟苯基)-2-〔4-〔(4-甲磺酰胺基苯基)羰基〕-1-哌啶基〕-乙酮也未公布1-(4-氟苯基)-2-〔4-〔(4-乙酰胺基苯基)羰基〕-1-哌啶基〕-乙酮。
每年幾乎一百萬美國人患急性心肌梗塞，其中大約20%的人死亡。最近的證據(jù)提示急性血栓形成在多數(shù)心肌梗塞中起重要作用。事實上，據(jù)估計在80-90%的腔壁栓塞中急性血栓形成是原發(fā)性病理生理機制。毫不奇怪，對于血栓，對血小板聚集在心肌梗塞中的重要作用的認(rèn)識必加強了人們發(fā)展安全有效的抗血栓形成藥物的努力。
血栓是血液因子的聚集物，主要是血小板和血纖維蛋白與血液中其它形成因素凝結(jié)在一起。血栓也可主要由血小板聚集體組成。典型的形成血栓。是為防止由于血管損傷過量出血，典型的血栓形成過程是按下述方式進行。
血管內(nèi)皮的功能是在連續(xù)循環(huán)于全身的帶血小板的血液和主要是膠原的前聚集內(nèi)皮下成分之間起屏障作用。除作為生理屏障外，細(xì)胞膜內(nèi)皮內(nèi)膜含有帶負(fù)電荷的，在血小板和血管內(nèi)膜之間產(chǎn)生靜電排斥作用的成分。對血管的損傷將破壞這內(nèi)皮的內(nèi)膜，并使血小板與潛在的膠原和纖維蛋白接觸。這就使血小板粘附于內(nèi)皮下膜表面。這種開始的粘著引起血小板釋放一些化學(xué)物質(zhì)，如腺嘌呤二磷酸酯，5-羥色胺，和血栓素A2。所有這些化合物對于最初的血小板聚集或栓子都有前聚集效應(yīng)，并刺激其他循環(huán)著的血小板粘附于此新形成的栓子上。這些增加的血小板的粘附又刺激這些前聚集化學(xué)物質(zhì)的進一步釋放，從而使血小板栓子進一步生長。這樣，促使栓子生長的、自身無限循環(huán)就開始了。
除了粘附于受傷的血管壁形成聚集物以外，活化的血小板還促進產(chǎn)生凝血酶，其作用是將血漿蛋白，纖維蛋白原轉(zhuǎn)變成纖維蛋白，從而穩(wěn)定血栓并促進其生長。在纖維蛋白原轉(zhuǎn)變成纖維蛋白以前，一系列酶促轉(zhuǎn)化發(fā)生在血小板表面，最終導(dǎo)致形成纖維蛋白。血小板表面帶負(fù)電荷的磷酯和鈣兩者對X因子的最大活化都是必要的。一旦X因子被活化，凝血酶原就轉(zhuǎn)變成凝血酶，這種酶將纖維蛋白原切開成纖維蛋白并活化ⅩⅢ因子。這種因子催化纖維蛋白交叉連接反應(yīng)，對血小板團塊起穩(wěn)定作用。此外，凝血酶是強有力的血小板活化劑，能使這個過程無限延續(xù)進行。
這樣，一旦血小板與內(nèi)皮下表面接觸，反應(yīng)立即開始，在這反應(yīng)當(dāng)中一些正反饋控制系統(tǒng)的作用下，產(chǎn)生血栓阻塞受影響血管。整個過程(即血小板聚集，纖維蛋白產(chǎn)生和聚合作用)稱為止血，這在防止由傷口過量出血是重要的。
雖然在一個出血的血管血栓的形成是合乎需要的，但對未受損的血管來說則是病理性的。血栓發(fā)生于完整的血管是由于在內(nèi)皮細(xì)胞表面有微小的改變或損傷，導(dǎo)致內(nèi)皮內(nèi)膜的破壞。甚至相當(dāng)微小的改變都可以讓血小板與膠原接觸并開始上述過程。這些微小的改變發(fā)生于各種因素。這些因素包括郁積(即在心腔或血管中血液減緩流動)誘發(fā)的缺氧損傷和減少通常阻攔血小板相互作用的切應(yīng)力。另一個原因是血管內(nèi)皮內(nèi)膜遭受動脈粥樣硬化過程的損傷。血管內(nèi)皮內(nèi)膜在動脈粥樣硬化損傷的部位受到破壞是已知的事實。
因此，相當(dāng)大量的研究工作集中在尋找預(yù)防由于(通常在)血管內(nèi)皮內(nèi)膜(發(fā)現(xiàn))的微小改變引起的血小板聚集的藥物。部分研究工作是探索給予5-羥色胺拮抗物能起甚么作用，5-羥色胺是一種血小板最初開始聚集時釋放的前聚集物質(zhì)。雖然5-羥色胺是一種相當(dāng)弱的前聚集因子，但已發(fā)現(xiàn)5-羥色胺對原發(fā)性前聚集凝結(jié)因子ADP有協(xié)同作用。因此5-羥色胺增強ADP的前聚集作用。
氟哌喹酮是5-羥色胺拮抗物。它作用于5HT2受體。Bush等報告在為篩選這種活性設(shè)計的犬模型上，這個化合物預(yù)防血栓的形成非常有效。藥物發(fā)展研究(Drug Development Research)7卷，319-340頁(1986)。
根據(jù)本發(fā)明，已發(fā)現(xiàn)5-羥色胺5HT2拮抗物1-(4-氟苯基)-2-〔4-〔(4-甲磺酰胺苯基)羰基〕-1-哌啶基〕-乙酮和1-(4-氟苯基)-2-〔4-〔(4-乙酰氨基苯基)羰基〕-1-哌啶基〕乙酮及其藥用酸加合鹽預(yù)防急性血栓形成，特別是預(yù)防冠狀動脈的急性血栓形成是有效的。這些化合物降低由于血管系統(tǒng)內(nèi)皮內(nèi)膜的微小改變導(dǎo)致的血小板聚集的速度，因而防止了急性病理性血栓形成。因為這些化合物是5-羥色胺5HT2拮抗劑，用于治療一些疾病癥狀有效。
1-(4-氟苯基)-2-〔4-〔(4-甲磺酰胺基苯基)-羰基〕-1-哌啶基〕-乙酮和1-(4-氟苯基)-2-〔4-〔(4-乙酰胺基苯基)羰基〕-1-哌啶基〕-乙酮可用下式Ⅰ表示
其中X代表CO或SO2。
所表示的藥用酸加合鹽意思是指用由式Ⅰ代表的堿性化合物或其任何中間體的任何無毒的有機或無機酸的加合鹽。形成適宜鹽的無機酸實例包括鹽酸，氫溴酸，硫酸和磷酸及酸性金屬鹽如單氫正磷酸鈉和硫酸氫鉀。形成適宜鹽的有機酸實例包括單，二和三羧酸。例如這種酸的實例是醋酸，羥基乙酸、乳酸，丙酮酸，丙二酸，琥珀酸，戊二酸，富馬酸，蘋果酸，酒石酸，檸檬酸，抗壞血酸，馬來酸，羥基馬來酸，苯甲酸，羥基苯甲酸，苯乙酸，肉桂酸，水楊酸，2-苯氧基苯甲酸，對-甲苯磺酸以及磺酸類如甲磺酸和2-羥基乙磺酸?？尚纬蓡位螂p酸鹽，這種鹽可以水合物或?qū)嶋H上以無水的形式存在。一般說來，這些化合物的酸加合鹽都溶于水和各種親水性有機溶劑，與其游離堿相比通常表明這些鹽有較高的熔點。
式Ⅰ的化合物可用為人熟知的技術(shù)制備。這些化合物制備方法之一是在式Ⅱ敘述的2-鹵代-4′-氟-苯乙酮，(式Ⅱ中的Y代表鹵原子如氯或溴)以及乙酰氨基或甲磺酰胺基衍生物之間，(如式Ⅲ所敘述的，其中X代表CO或SO2)進行N-烷基化
對這些熟練技術(shù)的人來說是顯而易見的，在式Ⅲ的化合物中當(dāng)要求乙酰胺基衍生物時，X代表CO，當(dāng)要求甲磺酰胺衍生物時X代表SO2。N-烷基化可用下法進行。接近等當(dāng)量的式Ⅱ和式Ⅲ的化合物在適當(dāng)溶劑中，在過量摩爾的堿如碳酸氫鈉存在下反應(yīng)，該反應(yīng)可在催化劑如四丁基銨碘化物存在下任意進行，典型反應(yīng)可在四氫呋喃/水的混合溶劑中，溫度范圍25-70℃，時間范圍大約0.5-24小時的條件下進行。
加入鹽水停止反應(yīng)，所要的式Ⅰ的化合物用有機溶劑如氯仿提取出來。所要的化合物在有機相。有機相用典型的方法干燥，然后過濾濃縮得式Ⅰ的粗化合物。式Ⅰ的化合物可通過熟知的方法重結(jié)晶加以純制。2-丁酮/環(huán)己烷或甲醇/2-丁酮是重結(jié)晶的適宜的溶劑系統(tǒng)的實例。
式Ⅱ中的苯乙酮及其制備方法均為已知。式Ⅲ的哌啶基衍生物在技術(shù)上也是已知的。歐洲專利申請書0320983公布了它們的制備方法。
如上所述，式Ⅰ的哌啶基衍生物是抗血栓形成的化合物。在這個專利申請中，術(shù)語“抗血栓形成”應(yīng)當(dāng)釋釋是關(guān)于預(yù)防或減少急性病理性血栓或栓子形成的能力。不應(yīng)解釋是關(guān)于對已形成的血栓具有溶解的能力。為進一步說明血栓和栓子間的差別是，栓子可能是整個的血栓或血栓的一部分，由循環(huán)的其他部位移動到堵塞的部位產(chǎn)生阻塞，栓子不是產(chǎn)生于堵塞的部位，而血栓是產(chǎn)生于堵塞部位。
證明這些化合物抗血栓形成效用的一個方法是用循環(huán)的冠狀血流減少的犬模型。這種方法在技術(shù)上是熟知的，已由John D.Folts，Edward B.Crowell Jr.和George G.Rowe敘述過，循環(huán)54卷，365-370頁(1976)。
在Fosts的模型上，狗的左前下行冠狀動脈用外科手術(shù)分離出來通過擠壓血管以保證血小板與內(nèi)皮內(nèi)膜下的膠原有機會接觸而有意損傷這個動脈的內(nèi)皮下內(nèi)膜。這就開始了如上所說的血栓形成過程。然后將電流探針放在這個脈上以便測定經(jīng)過該血管的血流。壓縮器放于這個動脈周圍產(chǎn)生臨界狹窄。狹窄被說成是臨界的，是因為將狹窄程度調(diào)到在動脈堵塞15秒后就取消充血反應(yīng)。在產(chǎn)生臨界狹窄后不久，流經(jīng)這段冠狀動脈的血液慢慢減少到接近于零，隨后突然恢復(fù)到對照水平。由于血小板血栓的形成堵塞動脈使突然減少血流。血流突然恢復(fù)是由于移走血栓和/或其轉(zhuǎn)化成栓子。
這個模型可用于試驗化合物抑制血小板聚集的能力從而防止血栓的形成。預(yù)先用具有這種抗血栓形成作用的化合物處理的狗在受試期間將不感受這些血流的降低(即環(huán)流降低)，CFR)或者感受這些發(fā)作極小或者感受這些發(fā)作只有較少量。
用這個模型試驗了1-(4-氟苯基)-2-〔4-〔(4-甲磺酰胺基苯基)羰基〕-1-哌啶基〕-乙酮(化合物＃1)和1-(4-氟苯基)-2-〔4-〔(4-乙酰氨基苯基)羰基〕-1-哌啶基〕-乙酮(化合物＃2)。為了比較，在這個模型上也試驗了1-(3-吡啶基)-2-〔4-〔(4-甲磺酰氨基苯基)羰基〕-1-哌啶基〕-乙酮(化合物＃3)。在上述歐洲專利申請書0235752的實例35中敘述了這個化合物的情況和制備方法，得到以下結(jié)果。
表Ⅰ化合物 防止環(huán)流減少的劑量化合物＃1 0.001mg/Kg(ⅳ)化合物＃2 0.001mg/Kg(ⅳ)化合物＃3 ＞0.1mg/Kg(ⅳ)1注1該劑量無效因為這些化合物作為抗血栓形成藥是有效的，所以可用于各種臨床狀態(tài)下病人處于發(fā)展為病理的急性血栓的危險。如上所說，病人應(yīng)當(dāng)預(yù)先服藥以防止產(chǎn)生急性血栓發(fā)作，而不是溶解已產(chǎn)生的血栓。
例如，已用組織纖維蛋白溶酶原活化劑來溶解血栓的病人，就處于急性冠狀動脈血栓形成的高度危險之中，可給這些病人用式Ⅰ的化合物來防止另外的急性冠狀動脈血栓發(fā)作以及任何由此引起的心肌梗塞。
因為這些化合物防止急性血栓形成發(fā)作，所以也可用于減少隨著血栓溶解恢復(fù)開放血流的時間。急性血栓形成發(fā)作經(jīng)常發(fā)生在病人遭受血栓溶解時，及延長恢復(fù)開放血流所需的時間時。接受冠狀動脈旁路或血管成形術(shù)的病人也典型的處于血栓形成的高度危險，因此也會從上述化合物治療得到好處。其他得益于這種治療的病人包括有隱形靜脈旁路移植的病人、冠狀動脈血管成形術(shù)后預(yù)防性治療急性阻塞的病人，次級預(yù)防突然復(fù)發(fā)，對血液透析病人動靜脈插管引起血栓形成的預(yù)防、以及預(yù)防房顫病人的中風(fēng)發(fā)生和冠狀動脈血栓形成。
這些化合物也可給病人以預(yù)防發(fā)生暫時性局部缺血發(fā)作(TIA)。這些發(fā)作起因于嚴(yán)重動脈粥樣硬化的動脈里形成血小板栓子(通常是頸動脈)這些發(fā)作是腦血栓形成的前兆，即中風(fēng)。
因此，這些化合物可用于預(yù)防發(fā)生病理性急性血栓或栓子的發(fā)作。為了得到這個結(jié)果，必須給病人服用這些化合物的在抗血栓形成有效劑量。這些化合物顯示抗血栓形成效果的劑量范圍可以不同，取決于服用的特定化合物，血栓形成發(fā)作的程度，病人狀況，患其他潛在疾病病人的情況以及可能給病人同時服用其他藥物。一般認(rèn)為，這些化合物顯示抗血栓形成效果的劑量范圍大約是從0.001mg/Kg(病人體重)/天到大約4mg/Kg(病人體重)/天。給藥方案也可廣泛變化，但典型的是1-4次/天。這些化合物可由不同的途徑給藥。口服或非腸道給藥都是有效的。
如有需要，這些化合物也可與其他抗聚集物合并服用，例如阿斯匹林(300-1200mg/天)，潘生丁(300-400mg/天)氯芐噻啶(50-500mg/天)，芐丙酮香豆素(25-300mg/天)，水蛭素(0.1-100mg/Kg/天)，或MDL28，050。這些化合物也可與血栓素合成酶抑制物合并給藥，這些抑制物如噁雜格瑞(ozugrel)，達咪格瑞(damegrel)SQ29，548或SQ30741。這些血栓素合成酶抑制物典型的給藥劑量范圍由0.5-50mg/Kg/天。式Ⅰ的化合物和血栓素合成酶抑制物也可混合成單一的劑量形式作為合并產(chǎn)物給藥。生產(chǎn)這種劑量形式的方法是熟知的。
在這個專利申請中使用的術(shù)語a)術(shù)語“抗血栓形成”應(yīng)當(dāng)釋釋為涉及或防止發(fā)生或降低病理性急性血栓或栓子發(fā)病率的能力。
b)詞組“病理急性血栓形成發(fā)作”涉及在完整血管內(nèi)形成血栓，或血流被栓子梗阻，這就可能引起心肌或大腦梗塞，中風(fēng)，暫時性局部缺血發(fā)作(TIA)，或其他與減少血流有關(guān)的癥狀和;
c)詞組“治療血栓形成疾病”應(yīng)當(dāng)解釋為關(guān)于防止發(fā)生或降低病理性急性血栓或栓子發(fā)生率的能力。
如上所說，這些化合物也是5-羥色胺5HT2的拮抗物。這些化合物在5HT2受體上拮抗5-羥色胺的能力可通過Peroutka等在分子藥理學(xué)16卷687-699(1979)中介紹的螺環(huán)哌啶酮結(jié)合試驗證明。在該試驗中，5HT2受體暴露于〔3H〕螺環(huán)啶酮(已知對受體有特殊親合力的物質(zhì))和受試化合物。〔3H〕螺環(huán)哌啶酮與受體結(jié)合的降低程度即表明受試化合物對5HT2受體的親合度用上述方法試驗了1-(4-氟苯基)-2-〔4-〔(4-甲磺酰胺基苯基)羰基〕-1-哌啶基〕-乙酮(化合物＃1)和1-(4-氟苯基)-2-〔4-〔(4-乙酰胺基苯基)羰基〕-1-哌啶基〕-乙酮(化合物＃2)。為了比較也試驗了1-(3-吡啶基)-2-〔4-〔(4-甲磺酰胺基苯基)羰基〕-1-哌啶基〕-乙酮(化合物＃3)。得以下結(jié)果表Ⅱ化合物 IC50化合物＃1 78nM化合物＃2 20nM化合物＃3 ＞5000nM在體內(nèi)化合物拮抗5HT2受體的能力按Friedman等在精神藥理學(xué)通訊3卷，89-92頁(1979)中敘述的5-DMT頭部抽搐試驗方法所證明。給小鼠5-甲氧基-N，N-二甲基色胺(DMT)使小鼠產(chǎn)生典型的特征性的頭部抽搐。在這個試驗中給小鼠5-DMT和受試化合物。沒有頭部抽搐的小鼠就認(rèn)為受試化合物在體內(nèi)試驗中有拮抗5HT2受體的能力。表Ⅲ報告了所得結(jié)果表Ⅲ化合物不產(chǎn)生頭部抽搐的ED50(mg/Kg，ip)化合物＃1 0.034化合物＃2 0.051化合物＃3 ＞200這些化合物在阻斷5-羥色胺與5HT2受阻斷的能力可變化，這取決于所給的特定化合物，特定的治療病種或狀況和嚴(yán)重程度，病人情況，病人所患其他潛在病的情況，以及同時給病人的其他藥物等情況。一般認(rèn)為，這些化合物顯示出拮抗5-羥色胺5HT2性質(zhì)的劑量范圍大約在0.001mg/Kg(病人體重)/天至大約4.0mg/Kg(病人體重)/天。為達到這些效果，這些化合物可口服或非腸道給藥。
最近報告5-羥色胺5HT2受體有兩個亞型。這兩個亞型被稱為5HT2A和5HT2B亞型?！睲cKenna等，神經(jīng)藥理學(xué)，29卷，3期，193-198頁(1990)和Pierce等，神經(jīng)化學(xué)雜志，52卷，2期，656頁(1989)〕。式Ⅰ的化合物對5HT2A受體比對5HT2B受體有較高的親合力。這種親合力可由McKenna和Pierce的方法證明。
因為這些化合物是5-羥色胺5HT2拮抗物，所以可治療多種疾病情況和狀態(tài)。式Ⅰ的化合物可用于治療焦慮，各種心絞痛，神經(jīng)性食欲缺乏，雷諾現(xiàn)象、間歇性跛行，冠狀或外周血管痙攣。給病人所需足夠治療劑量的式Ⅰ中的化合物，這些疾病和癥狀即可緩解(即抗焦慮量，抗心絞痛量，抗食欲缺乏量等等)。這些量是在該化合物顯示其5-羥色胺5HT2拮抗性質(zhì)的劑量范圍之內(nèi)。
式Ⅰ的化合物治療纖維肌痛也有效。如在這個專利申請中用的，與慢性病態(tài)許多癥狀相關(guān)的纖維肌痛，例如，廣泛擴散的肌骨痛，疼痛，疲勞，初期強直和以四階段睡眠不足為特征的睡眠紊亂。給抗纖維肌痛所需量的式Ⅰ中的化合物能緩解或減輕受試病人的癥狀?？估w維肌痛的劑量是在上述劑量范圍內(nèi)，該劑量下這些化合物顯示其5-羥色胺5HT2拮抗作用。
式Ⅰ的化合物也可用于治療錐體束外癥狀，這常要伴隨服用神經(jīng)安定藥如氟哌啶醇，冬眠靈等。這些錐體束外付作用(EPS)可以多種形式表現(xiàn)出來。某些病人感受類帕舍森神經(jīng)機能障癥狀，這樣的病人肌肉強直和震顫。另外的病人顯示靜坐不能，其特征為病人被迫需要不停的活動。少數(shù)病人感受到急性肌張力障礙反應(yīng)，如面部怪相和斜頸。
按抗EPS的劑量給需要的病人服用式Ⅰ中的化合物，能緩解或減輕病人的上述癥狀。產(chǎn)生抗EPS作用所需化合物的量，是在該化合物顯示其5-羥色胺拮抗作用的劑量范圍內(nèi)這個專利申請使用的術(shù)語a)術(shù)語“焦慮”，各種心絞痛，神經(jīng)性食欲缺乏，雷諾現(xiàn)象，和冠狀血管痙攣”是按27版多倫德(Dorlomd)圖解醫(yī)學(xué)詞典的定義解釋。
b)術(shù)語“病人”是與溫血動物相關(guān)的，如大鼠、小鼠、狗、貓，荷蘭豬和靈長類如人，和;
c)術(shù)語“治療”是緩解或減輕病人的疾病或狀況。
式Ⅰ的化合物提高心肌組織作用潛力的持續(xù)時間，使該組織的不應(yīng)期增加。因此，在Vaughan William分類系統(tǒng)這些化合物為Ⅲ類顯示抗心律失常的活性。
本發(fā)明中的化合物具有Ⅲ類抗心律失常性質(zhì)，對于治療心臟的多種心律失常狀況有效。用本發(fā)明的化合物治療能改正的心律失常的代表性實例包括室心律失常如房心動過速，心房撲動，房纖顫，和生命兇兆性室心律失常如室心動過速，或室纖顫。這些化合物也可防止上述心律失常的復(fù)發(fā)性發(fā)作。
終止心律失常發(fā)作或預(yù)防心律失常發(fā)作所需化合物的量(即抗心律失常的量)隨著給藥途徑，病人狀況，病情嚴(yán)重程度，存在的其他潛在病態(tài)，和所用特定化合物而改變。然而按一般準(zhǔn)則，如化合物為口服給藥，那么較好的給藥劑量大約在1.0-400mg/Kg(病人體重)/天范圍以內(nèi)。同樣，如果化合物以非腸道給藥，則劑量選在大約0.1至40mg/Kg(病人體重)/天范圍之內(nèi)較好。病人對藥物的反應(yīng)可經(jīng)EKG或任何熟用的其他常規(guī)技術(shù)檢控。
本專利申請使用的術(shù)語a)術(shù)語“心律失常”是關(guān)于心臟跳動正常節(jié)律的任何改變，和;
b)術(shù)語“抗心律失?！笔顷P(guān)于化合物能預(yù)防或減輕心律失常式Ⅰ的化合物能提供顯著的臨床效果超過目前應(yīng)用的Ⅲ類抗心律失藥。這些化合物顯示抗焦慮，抗血栓形成以及抗心律失常的活性。心肌缺血和焦慮在心律失常的病因?qū)W方面有主要作用。因此式Ⅰ的化合物將有助于預(yù)防由于心肌缺血或焦慮引起的心律失常的發(fā)生，以及控制任何心律失常，不管其發(fā)生的病因如何。
式Ⅰ的化合物也是多巴胺的拮抗物。這些化合物拮抗多巴胺在D2受體上的作用。這種拮抗作用可由Creese等的方法證明，歐洲藥理學(xué)雜志，46卷，377頁(1977)。因為這些化合物是多巴胺的拮抗物，所以將能有效治療精神病如精神分裂癥，燥狂等?？梢哉雇?，這些化合物對于能用已知的多巴胺拮抗物如氟哌啶醇或硫利達嗪治療的疾病將是有效的。因為這些化合物也是5-羥色胺5HT2拮抗物，所以可展望，這些化合物比臨床醫(yī)生現(xiàn)在應(yīng)用的已知的多巴胺拮抗物如硫利達嗪和氟哌啶醇等的錐體束外的副作用發(fā)生率低。
為了顯示這些抗精神病性質(zhì)需要給以足夠量的這些化合物，以拮抗多巴胺在多巴胺受體上的作用。顯示這種拮抗作用的劑量范圍變化較寬，這取決于所治療的特定疾病，病人疾病的嚴(yán)重程度，病人狀況，所給特定的化合物，給藥途徑，和病人身體存在的其他潛在病況等。化合物一般顯示其抗精神病效果的劑量范圍由大約0.01mg/Kg/天至大約25mg/Kg/天。最好是每天重復(fù)給藥，并按上面概括的條件而改變。一般而言，這些化合物是以每天4次給藥。
本專利申請中使用的術(shù)語a)術(shù)語“精神病”屬一種狀態(tài)，這種狀態(tài)的病人(例如人)受到由于器質(zhì)性/或情緒起因的主要精神障礙，其特征為人格錯亂，失去與現(xiàn)實聯(lián)系，常常妄想，幻覺或錯覺。精神病的典型實例為可用本發(fā)明中的化合物治療，這包括精神分裂癥和燥狂。
為經(jīng)口服給藥，這些化合物可簡述為固體或液體制劑如膠囊，丸劑，片劑，錠劑，熔化物，粉劑、懸浮劑，或乳劑。固體單位劑型可以是普通明膠型膠囊，例如常含有表面活性劑，潤滑劑和惰性填料如乳糖、蔗糖和玉米淀粉或可維持其釋放的制劑。在另一個具體方案中式Ⅰ的化合物可與常規(guī)的片劑基質(zhì)壓片，這些基質(zhì)如乳糖，蔗糖，和玉米淀粉與粘合劑合并，粘合劑如阿拉伯膠，玉米淀粉或明膠，崩解劑如土豆淀粉或藻酸，潤滑劑如硬脂酸或硬脂酸鎂。把活性成分溶于水或非水藥用溶劑制備成液體制劑，這種液體制劑也可包含熟知的懸浮劑，甜劑，調(diào)味劑和防腐劑。
為非腸道給藥，化合物可溶于生理用藥物載體，以溶液或懸浮液給藥。作為適宜藥物載體的例證是水、生理鹽水，葡萄糖溶液，果糖溶液，乙醇液或動物油、菜油或合成材料。藥物載體也可含防腐劑，緩沖液等這些都是熟知的。
式Ⅰ的化合物可與任何惰性載體混合并用在實驗室用的熟知方法測定病人尿、血清等的化合物的濃度。
為進一步闡明本發(fā)明特舉以下實例。然而，在任何意義上這些實例都不應(yīng)認(rèn)為限制本發(fā)明的范圍。
實例1這個實例的目的是證明制備式Ⅲ的哌啶衍生物的方法，其中X代表CO。
33.9g的N-苯基-乙酰氨(251mmol)與45gAlCl3(338mmol)混合。將該混合物放于5升園底瓶中，機械攪拌，用蒸汽浴加熱至得到黑色粘溶液。
按順序?qū)?6.0g4-氯-羰基哌啶鹽酸鹽(250mmol)和90g AlCl3(675mmol)加入上述溶液中，得暗紅色糊狀物。
該糊狀用蒸汽浴加熱15分鐘，然后加入100ml 1，1，2，2-四氯乙烷得半透明紅色溶液，再加熱10分鐘。
除去蒸汽浴，慢慢加入2公斤碎冰使反應(yīng)停止。用50%NaOH溶液使反應(yīng)溶液成堿性。這個冷的溶液用甲苯洗兩次，用氯仿提取兩次。合并氯仿提取液經(jīng)MgSO4干燥，蒸去氯仿得黃色固體。該固體用乙酸乙酯在76℃回流洗滌并過濾，得N-〔4-(4-哌啶基-羰基)苯基〕-乙酰氨為淺黃色固體。
用下法將部分上述產(chǎn)物轉(zhuǎn)變成鹽酸加成鹽。
在0℃及氬氣下，用注射器把乙酰氯(0.95ml，0.86g，13.4mmol)滴加到30ml攪拌的甲醇中。然后將該溶液滴加到3.0g N-〔4-(4-哌啶-羰基)苯基〕乙酰氨(12.2mmol，上面制備的)在50ml甲醇的溶液中。
然后這個溶液回流并用回流的100ml乙醇烯釋，然后深縮至75ml體積。
將該溶液冷至室溫，產(chǎn)生中間體N-〔4-(4-哌啶基-羰基)苯基〕乙酰氨的沉淀為單鹽酸鹽，mp.285℃。
實例Ⅱ這個實例的目的是證明1-(4-氟苯基)-2-〔4-〔(4-乙酰氨基苯基)-羰基〕-1-哌啶基〕-乙酮(即式Ⅰ的化合物X為CO)的制備將2.3g(13.4mmol)2-氯-4′-氟-苯乙酮加到3.0g(12.2mmol)N-〔4-(4-哌啶-羰基)苯基〕乙酰氨在10ml水和100ml四氫呋喃的溶液中，隨后加2.0g(24.4mmol)碳酸氫鈉。將此混合物加熱回流1.5小時，然后倒入500ml鹽水中用氯仿提取，有機層用硫酸鎂干燥、過濾、濃縮，得到的固體用2-丁酮/環(huán)己烷重結(jié)晶。得1-(4-氟苯基)-2-〔4-〔(4-乙酰氨基苯基)-羰基〕-1-哌啶基〕-乙酮為非標(biāo)準(zhǔn)白色固體，mp.168-170℃實例Ⅲ本實例的目的是為證明式Ⅲ的化合物的制備方法，其中X代表SO2。
在5立升園底瓶中將42.8g N-苯基甲磺酰胺(250mmol)與45g AlCl3(338mmol)混合，機械攪拌并用蒸汽浴加熱。得黑色粘狀液。
上面的溶液與46.0g 4-氯羰基哌啶鹽酸鹽(250mmol)和90.0g AlCl3(675mmol)得黑褐色泥漿狀物。
加1，1，2，2-四氯乙烷(100ml)并將混合物再加熱15分鐘。停止加熱，用4Kg碎冰使反應(yīng)終止。得灰色沉淀。
由過濾回收沉淀，得到的固體用水，繼而乙醚連續(xù)洗滌，然后空氣干燥。
將得到的固體溶于熱水，與活性炭混合并過濾。然后溶液冷到大約22℃，此時所要產(chǎn)物由溶液中沉出。
將固體過濾，干燥得N-〔4-(4-哌啶基-羰基)-苯基〕-甲磺酰胺單鹽酸鹽，熔點303-305℃。
實例Ⅳ本實例的目的是要證明1-(4-氟苯基)-2-〔4-〔(4-甲磺酰胺基苯基)-羰基〕-1-哌啶基〕-乙酮(即式Ⅰ的化合物，X為SO2)的制備將1.3g(7.5mmol)2-氯-4′-氟苯乙酮加到2.0g(6.3mmol)的N-〔4-(4-哌啶基-羰基)苯基〕-甲磺酰胺單鹽酸鹽在10ml水和100ml四氫呋喃的溶液中，隨后加1.3g(15.7mmol)碳酸氫鈉和催化量的四丁基銨碘化物。將該混合物回流大約一小時。將反應(yīng)混合物倒入500ml鹽水中用氯仿提取。有機層用硫酸鎂干燥，過濾，濃縮得稠油。該油用氯化氫甲醇溶液處理得固體，再由甲醇/2-丁酮重結(jié)晶得1-(4-氟苯基)-2-〔4-〔(4-甲磺酰氨基苯基)-羰基-1-哌啶基〕-乙酮為白色固體，mp.233-7℃。
權(quán)利要求
1.生產(chǎn)式中化合物的方法
其中X代表CO或SO2；其包括在式Ⅱ敘述的Y代表鹵原子的2-鹵代-4；-氟-苯乙酮和式Ⅲ敘述的X代表CO或SO2的乙酰胺基或甲磺酰胺基衍生物之間進行N-烷基化
2.應(yīng)用根據(jù)權(quán)利要求1的化合物作為藥物。
3.應(yīng)用根據(jù)權(quán)利要求1的化合物作為抗血栓形成的藥物。
4.應(yīng)用根據(jù)權(quán)利要求1的化合物作為抗精神病的藥物。
全文摘要
本發(fā)明是針對一個新類型的哌啶類藥物，該藥物用作抗血栓形成劑和用作5-羥色胺5HT
文檔編號C07D211/32GK1052664SQ9011013
公開日1991年7月3日 申請日期1990年12月20日 優(yōu)先權(quán)日1989年12月21日
發(fā)明者阿爾伯特·安東尼·卡, 理查德·塞路斯·達吉, 約翰·愛德納·考爾諾, 李 東, 弗蘭西斯·彼得·米勒, 薩得斯·羅伯特·尼都扎克, 馬克·威廉姆·杜德利 申請人:默里爾多藥物公司