專利名稱：一種托芬那酸的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備托芬那酸的方法，具體涉及采用無溶劑條件制備托芬那酸并獲取其高純產(chǎn)品的方法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
托芬那酸,英文名稱Tolfenamic acid,其化學(xué)名稱為:2_[ (3_氯_2_甲基苯基)
氨基]苯甲酸，其結(jié)構(gòu)式如下:
權(quán)利要求
1.一種制備托芬那酸的方法，包括如下步驟: 步驟I)，使鄰氯苯甲酸和過量的3-氯-2-甲基苯胺混合，加入無機堿性物質(zhì)、無水堿金屬碘化物、銅粉，攪拌升溫至內(nèi)溫100°C 150°C ； 步驟2)，蒸餾除去過量3-氯-2-甲基苯胺； 步驟3)，向溶液中加入水，攪拌過濾，降溫至5°C 10°C并保持該溫度，滴加無機酸調(diào)PH至酸性，攪拌，過濾，濾干； 步驟4)，將步驟3獲得的粗品加入到無水乙醇中，升溫至60 80°C，梯度降低溫度，慢速攪拌析晶，經(jīng)處理即得托芬那酸，其中，步驟4的梯度降溫過程包括3個降溫區(qū)間: 在第一個降溫區(qū)間中，以4-5°C /小時的速度均勻降至55°C，在第二個降溫區(qū)間中，溫度從55°C以2-3°C /小時的速度均勻降至30°C，在第三個降溫區(qū)間中，溫度從30°C以5-6V /小時的速度均勻降至0-4°C。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的制備方法，其特征在于， 步驟I)中，鄰氯苯甲酸與3-氯-2-甲基苯胺的摩爾比為1:2 15，優(yōu)選為1:3 10，更優(yōu)選為1:4 6。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的制備方法，其特征在于， 步驟I)中，所述無機堿性物質(zhì)是堿金屬的碳酸鹽，優(yōu)選為碳酸鉀或碳酸鈉，更優(yōu)選為碳酸鉀，所述的鄰氯苯甲酸與碳酸鉀摩爾比為1:1.1 3，優(yōu)選為1:1.2 2，更優(yōu)選為1:1.3 1.5。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3之一的`制備方法，其特征在于， 步驟I)中，所述無水堿金屬碘化物是碘化鉀或碘化鈉，優(yōu)選碘化鉀，鄰氯苯甲酸與無水堿金屬碘化物的摩爾比為1:0.02 0.2，優(yōu)選為1:0.05 0.1，更優(yōu)選為1:0.06 0.08。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4之一的制備方法，其特征在于， 步驟I)中，所述鄰氯苯甲酸與銅粉的摩爾比為1:0.05 0.3，優(yōu)選1:0.1 0.2，更優(yōu)選為 I:0.12 0.18。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5之一的制備方法,其特征在于， 步驟2)中，所述水蒸汽溫度為110 140°C。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6之一的制備方法，其特征在于， 步驟3)中，所述水的加入量相當于鄰氯苯甲酸質(zhì)量的2 5倍；所述的pH被調(diào)節(jié)為1.0 5.0，優(yōu)選在1.2 3.0，更優(yōu)選為1.5 2.0，所用的無機酸可以是鹽酸、硫酸或磷酸，優(yōu)選為鹽酸或硫酸，更優(yōu)選為鹽酸。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至7之一的制備方法，其特征在于， 步驟4)中，所述粗品與無水乙醇的重量比例為1:5 20,優(yōu)選為1:8 15,更優(yōu)選為1:10 12。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至8之一的制備方法，其特征在于， 步驟4)中第一個降溫區(qū)間中，降溫速度為約4.5°C/小時。進一步優(yōu)選地，在第二個降溫區(qū)間中，降溫速度為2.3-2.8°C /小時，優(yōu)選約2.50C /小時。進一步優(yōu)選地，在第三個降溫區(qū)間中，降溫速度為約5.5°C /小時，所述攪拌速度可以為15 80轉(zhuǎn)/分，優(yōu)選20 60轉(zhuǎn)/分，更優(yōu)選30 50轉(zhuǎn)/分。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至9之一的方法制得的高純度托芬那酸。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種包括以下步驟的制備托芬那酸的方法1)使鄰氯苯甲酸和過量的3-氯-2-甲基苯胺混合，加入無機堿性物質(zhì)、無水堿金屬碘化物、銅粉，攪拌升溫至內(nèi)溫100℃～150℃；2)蒸餾除去過量3-氯-2-甲基苯胺；3)向溶液中加入水，攪拌過濾，降溫至5℃～10℃并保持該溫度，滴加無機酸調(diào)pH至酸性，攪拌，過濾，濾干；4)將步驟3獲得的粗品加入到無水乙醇中，升溫至60～80℃，梯度降低溫度，慢速攪拌析晶，經(jīng)處理即得托芬那酸。本發(fā)明的制備方法操作步驟簡單，收率較高，而且加工成本較低，適合大批量生產(chǎn)，能夠獲得高純度的托芬那酸。
文檔編號C07C229/58GK103172530SQ20131012809
公開日2013年6月26日 申請日期2013年4月12日 優(yōu)先權(quán)日2013年4月12日
發(fā)明者劉紹杰, 孫玉發(fā), 王鐵梅, 史清華, 李明謙, 蔣小涌 申請人:沈陽三九藥業(yè)有限公司