專利名稱：一種多西他賽及其中間體的合成方法
技術領域：
本發(fā)明屬于藥物化學合成領域，尤其涉及一種多西他賽及其中間體的合成方法。
背景技術：
多西他賽(docetaxel, docetaxol,商品名Taxtotere)是目前世界上最有效的廣譜抗腫瘤藥之一，主要治療局部晚期或轉移性乳腺癌、非小細胞肺癌、胃癌等，并且可治療的癌癥范圍還在繼續(xù)擴大，據(jù)臨床數(shù)據(jù)顯示，多西紫杉醇的藥效比紫杉醇高I 3倍。它是Rhone-Poulenc Rorer公司開發(fā)的一個半合成紫杉醇衍生物,于1995年4月在墨西哥首次上市，1998年獲歐盟和美國FDA批準進人歐洲及美國市場，現(xiàn)已在英、美、法、意、德、日等主要國家上市。2007年多西他賽全球銷售額超過50億美元，成為世界頭號腫瘤藥。目前，國內(nèi)外研究此類藥物最主要的方式是尋找合適的前體進行半合成研究。其中，10-去乙?；鶟{果赤霉素(IO-DABIII)是應用最廣泛的前體。通過對IO-DABIII進行保護，再和特殊的手性側鏈進行對接，最后脫除保護基即可得到多西他賽。對于側鏈的保護，文獻中有多種方法，重要的結構如下所示:
權利要求
1.一種多西他賽的中間體(3)
2.根據(jù)權利要求1所述的一種多西他賽的中間體(3)的合成方法，其特征在于:將(2R, 3S) -N-叔丁氧羰基-3-苯基異絲氨酸(I)與鄰硝基苯乙酰氯(2 )反應制得羥基被保護的多西他賽的中間體(3)
3.一種多西他賽的中間體(5)
4.根據(jù)權利要求3所述的一種多西他賽的中間體(5)的合成方法，其特征在于:將(2R, 3S) -N-叔丁氧羰基-3-苯基異絲氨酸(I)與鄰硝基苯乙酰氯(2 )反應制得羥基被保護的多西他賽的中間體(3);然后，將多西他賽的中間體(3)與用Troc基保護10-脫乙酰基漿果赤霉素III的C(7)和C(IO)羥基而形成的10-脫乙?；鶟{果赤霉素III衍生物(4)進行酯化反應，得到酯化產(chǎn)物多西他賽的中間體(5)
5.一種多西他賽的合成方法，其特征在于包括以下步驟:步驟一:將(2R，3S)-N-叔丁氧羰基-3-苯基異絲氨酸(I)與鄰硝基苯乙酰氯(2)反應制得羥基被保護的多西他賽的中間體(3);步驟二，將步驟一得到的多西他賽的中間體(3)與用Troc基保護10-脫乙?；鶟{果赤霉素III的C(7)和C(IO)羥基而形成的10-脫乙?；鶟{果赤霉素III衍生物(4)進行酯化反應，得到酯化產(chǎn)物多西他賽的中間體(5);步驟三，將步驟二制得的多西他賽的中間體(5)中的鄰硝基苯乙酰基和Troc基同時進行脫除保護基，制得多西他賽
6.根據(jù)權利要求4和5任一所述的合成方法，其特征在于:合成多西他賽的中間體(5)的酯化反應的溶劑為二氯甲烷，甲苯，乙酸乙酯和四氫呋喃中的任一種。
7.根據(jù)權利要求4和5任一所述的合成方法，其特征在于:合成多西他賽的中間體(5)的酯化反應以DCC為脫水劑，DMAP為催化劑，其中DMAP的用量為2飛當量，DCC的用量為2 6當量，反應溫度為10°C 60°C。
8.根據(jù)權利要求7所述的合成方法，其特征在于:合成多西他賽的中間體(5)的酯化反應中DMAP的用量為2.5當量，DCC的用量為3.5當量，反應溫度為25°C。
9.根據(jù)權利要求5所述的一種多西他賽的合成方法，其特征在于:所述步驟三中脫除保護基反應的溶劑為甲醇，乙醇和丙醇中的任一種，還原劑為鋅粉和氯化銨，其中鋅粉的用量為5 10當量，氯化銨的用量為8 20當量，反應溫度為20°C 68°C。
10.根據(jù)權利要求9所述的一種多西他賽的合成方法，其特征在于:所述步驟三中脫除保護基反應的溶劑為甲醇，還原劑中鋅粉的用量為6當量，氯化銨的用量為10當量，反應溫度為4 0V。
全文摘要
本發(fā)明揭示了一種多西他賽及其中間體的合成方法，通過合成多西他賽的中間體(3)，然后通過酯化反應合成多西他賽的中間體(5)，最后以一步反應同時脫除側鏈和10-脫乙?；鶟{果赤霉素Ⅲ上的保護基鄰硝基苯乙酰基和Troc基，制得多西他賽。操作簡便，具有很好的工業(yè)應用前景。
文檔編號C07C271/22GK103086924SQ20131001731
公開日2013年5月8日 申請日期2013年1月17日 優(yōu)先權日2013年1月17日
發(fā)明者李斌峰, 孫濤, 苑可 申請人:暨明醫(yī)藥科技(蘇州)有限公司