專利名稱：新型噁唑烷酮衍生物的制作方法
新型噁唑烷酮衍生物
本申請是申請日為2004年12月17日、申請?zhí)枮?00480037612. 2、發(fā)明名稱為“新型噁唑烷酮衍生物”的中國發(fā)明專利申請的分案申請。技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明是關(guān)于新型噁唑烷酮衍生物及其制備方法以及含有該衍生物的用于抗生素的藥物組合物。
背景技術(shù)：
用作口服抗菌劑的噁唑烷酮化合物不是發(fā)酵產(chǎn)品，而是人工合成的產(chǎn)物，噁唑烷酮衍生物的各種結(jié)構(gòu)已公知。例如，US4948801、4461773、4340606、4476136、4250318和 4128654中公開了 3-苯基-2-噁唑烷酮的單取代或二取代衍生物。EP0312000、J.Med. Chem. 32，1673 (1989)、J. Med. Chem. 33，2569 (1990)、Tetrahedron, 45，123 (1989)等公開了下式2所示的3-[ —代苯基]-2-噁唑烷酮衍生物。
〈式2>
權(quán)利要求
1.對應(yīng)于式(I)的噁唑烷酮衍生物，或其藥學(xué)上可接受的鹽
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的噁唑烷酮衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1為氫，R1'為風(fēng)ο
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的噁唑烷酮衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中&是-0H。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的噁唑烷酮衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中&為-OR7且 R7是酰化氨基酸。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的噁唑烷酮衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中&為選自由烷基磷酸酯、單磷酸酯和磷酸酯的金屬鹽所組成的組中的一種。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的噁唑烷酮衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中民是甲基。
7.根據(jù)權(quán)利要求3所述的噁唑烷酮衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中民為氫或氰基取代的或未取代的1-4個碳原子的烷基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的噁唑烷酮衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述藥學(xué)上可接受的鹽為選自由鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、乙酸、乳酸、馬來酸、富馬酸、葡糖酸、 甲磺酸、醛糖酸、琥珀酸、4-甲苯磺酸、三氟乙酸、半乳糖醛酸、恩貝酸、谷氨酸和天冬氨酸所組成的組中的一種酸所形成的鹽。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的噁唑烷酮衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述的酸為鹽酸或三氟乙酸。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的噁唑烷酮衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述衍生物選自由下述化合物組成的組中(R) -3- (4- (2- (2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-5-羥甲基噁唑烷_2_酮，(R) -3- (4- (2- (2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-5-甘氨酰氧甲基噁唑烷-2-酮三氟乙酸鹽，(R)-3-(4-(2-甲基-[1，3，4]噁二唑-5-基)吡啶_5_基)-3-氟苯基)-5-羥甲基噁唑烷-2-酮，(R) -3- (4- (2- (2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-5-氟甲基噁唑烷_2_酮，(R)-3-(442-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-5-(L-纈氨酰氧)甲基噁唑烷-2-酮三氟乙酸鹽，(R)-3-(4-(2-甲基-[1，3，4]噁二唑-5-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-5-甘氨酰氧甲基噁唑烷-2-酮三氟乙酸鹽，(R)-3-(4-(2-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基)-3 -氟苯基)-5-甲氧甲基噁唑烷-2-酮，(R)-3-(4-(2-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基)-3，5_ 二氟苯基)-5-羥甲基噁唑烷-2-酮，(R) -3- (4- (2-甲基-[1，3，4]噁二唑-5-基)吡啶-5-基)-3，5- 二氟苯基)_5_ 羥甲基噁唑烷-2-酮，(R)-3-(442-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-5-(L-丙氨酰氧)甲基噁唑烷-2-酮三氟乙酸鹽，(R)-3-(442-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-5-(L-纈氨酰氧)甲基噁唑烷-2-酮鹽酸鹽，(R)-3-(442-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-5-(L-丙氨酰氧)甲基噁唑烷-2-酮鹽酸鹽，(R)-3-(4-(2-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-5-氨基乙酰氧甲基噁唑烷-2-酮鹽酸鹽，(R)-3-(4-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-5-(L-脯氨酰氧)甲基噁唑烷-2-酮三氟乙酸鹽，(R)-3-(442-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-5-(L-脯氨酰氧)甲基噁唑烷-2-酮鹽酸鹽，(R)-3-(4-(2-(2-甲基-[1，3，4]噁二唑-5-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-5-氨基乙酰氧甲基噁唑烷-2-酮鹽酸鹽，(R)-3-(442-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-5-( β-丙氨酰氧)甲基噁唑烷-2-酮三氟乙酸鹽，(R)-3-(442-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-5-( β-丙氨酰氧)甲基噁唑烷-2-酮鹽酸鹽，(R) -3- (4- (2-甲基-[1，3，4]-噁二唑-5-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-5- (L-丙氨酰氧)甲基噁唑烷-2-酮三氟乙酸鹽，(R) -3- (4- (2-甲基-[1，3，4]-噁二唑-5-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-5- (L-丙氨酰氧)甲基噁唑烷-2-酮鹽酸鹽，(R) -3- (4- (2-甲基-[1，3，4]-噁二唑-5-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-5- (L-纈氨酰氧)甲基噁唑烷-2-酮三氟乙酸鹽，(R)-3-(4-(2-(2-甲基-[1，3，4]噁二唑-5-基)吡啶 _5_ 基)-3-氟苯基)-5-(L-纈氨酰氧)甲基噁唑烷-2-酮鹽酸鹽，(R) -3- (4- (2-甲基-[1，3，4]-噁二唑-5-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-5- (L-脯氨酰氧)甲基噁唑烷-2-酮三氟乙酸鹽，(R)-3-(4-(2-(2-甲基-[1，3，4]噁二唑-5-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-5-(L-脯氨酰氧)甲基噁唑烷-2-酮鹽酸鹽，(R) -3- (4- (2-甲基-[1，3，4]-噁二唑-5-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-5- ( β -丙氨酰氧)甲基噁唑烷-2-酮三氟乙酸鹽，(R)-3-(4-(2-(2-甲基-[1，3，4]噁二唑-5-基)吡啶 _5_ 基)-3-氟苯基)-5-( β -丙氨酰氧)甲基噁唑烷-2-酮鹽酸鹽，(R) - [3- (4- (2- O-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基磷酸二鈉，(R)-[3-(4-(2-(2-甲基-[1，3，4]噁二唑-5-基)吡啶 _5_ 基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基磷酸二鈉，(R) -3- (4- (1-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-5-羥甲基噁唑烷_2_酮， (R)-3-(4-(2-(1-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-5-氨基乙酰氧甲基噁唑烷-2-酮三氟乙酸鹽，(R)-3-(4-(2-(1-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-5-氨基乙酰氧甲基噁唑烷-2-酮鹽酸鹽，(R)-3-(442-(l-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-5-(L-丙氨酰氧)甲基噁唑烷-2-酮三氟乙酸鹽，(R)-3-(442-(l-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-5-(L-丙氨酰氧)甲基噁唑烷-2-酮鹽酸鹽，(R)-3-(442-(l-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-5-(L-纈氨酰氧)甲基噁唑烷-2-酮三氟乙酸鹽，(R)-3-(442-(l-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-5-(L-纈氨酰氧)甲基噁唑烷-2-酮鹽酸鹽，(R)-3-(4-0-(1-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-5-( β-丙氨酰氧)甲基噁唑烷-2-酮三氟乙酸鹽，(R)-3-(4-0-(1-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-5-( β-丙氨酰氧)甲基噁唑烷-2-酮鹽酸鹽，(R) -[3- (4- (1-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基磷酸二鈉，單-[(R) - [3- (4- (2- 甲基四唑-5-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]磷酸酯，單-
甲基]磷酸酯。
11. 一種制備根據(jù)權(quán)利要求1所述的噁唑烷酮衍生物的方法，該方法包括 步驟1，用鹵素原子取代羥甲基噁唑烷酮衍生物(II)的苯基上的氫原子，由此形成衍生物(III)；步驟2，用甲錫烷基取代衍生物(III)的鹵素原子(Y)，以形成衍生物(IV)； 步驟3，使衍生物(IV)與由溴或碘取代的吡啶或苯基衍生物反應(yīng)，以形成具有吡啶環(huán)或苯環(huán)的噁唑烷酮衍生物(V’ )；以及步驟4，使衍生物(V’)與具有保護基的氨基酸反應(yīng)，然后與酸反應(yīng)，由此除去保護基和形成對應(yīng)于式(I)的化合物的鹽，或者使衍生物(V’)與磷酸酯反應(yīng)，然后與金屬鹽反應(yīng)，由
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中式(VI)中的鹵素原子為碘原子。
13.一種藥物組合物，含有對應(yīng)于式(I)的噁唑烷酮衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
全文摘要
本發(fā)明是關(guān)于新型噁唑烷酮衍生物及其制備方法，以及含有該衍生物的用于抗生素的藥物組合物。本發(fā)明的噁唑烷酮衍生物顯示對廣譜菌的抑制活性和低毒性。通過具有羥基的化合物與氨基酸或磷酸酯之間的反應(yīng)制備的前體藥物具有優(yōu)異的水溶性。而且，本發(fā)明的衍生物可以顯示對包括革蘭氏陽性菌如葡萄球菌、腸道球菌和鏈球菌，厭氧微生物如類菌體和梭菌體以及耐酸微生物如結(jié)核分支菌、鳥分支菌在內(nèi)的人和動物病原體的有力抗菌活性。因此，含有該噁唑烷酮的組合物用于抗生素中。
文檔編號C07D263/32GK102516238SQ20111030498
公開日2012年6月27日 申請日期2004年12月17日 優(yōu)先權(quán)日2003年12月18日
發(fā)明者任元彬, 崔成鶴, 曹宗煥, 李在杰, 李太鎬 申請人:東亞制藥株式會社